阿司匹林+氯吡格雷治疗急性脑梗死／TIA的临床研究

阿司匹林+氯吡格雷治疗急性脑梗死／TIA的临床研究
目的探讨阿司匹林+氯吡格首剂双负荷量（各300mg）治疗急性脑梗死/TIA 的有效性和安全性。

方法选择起病24小时内入院的急性脑梗死/TIA（均为颈内动脉系统）患者97例，随机分为阿司匹林+氯吡格雷组(治疗组；首剂阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg，之后阿司匹林100mg/d-1+氯吡格雷75mg/d-1治疗29天；47例)；阿司匹林组(对照组；首剂阿司匹林300mg，之后100mg/d-1治疗29天；50例)。

采用NINSS 评分标准，评价急性脑梗死入组时病情，并按照有效和无效评价临床疗效；TIA有效标准为治疗后半月内无复发。

观察治疗后第7天、30天的临床效果、副作用及并发症，并探讨血清CRP的变化规律及其与临床的关系。

结果治疗后第7天治疗组有效率89.36%，对照组有效率72%，两组比较有显著差异性（P＜0.05﹚；治疗30天有效率治疗组优于对照组（P＜0.05﹚。

治疗组中TIA全部有效，对照组两例无效。

两组患者均未出现严重出血、胃肠道反应、骨髓抑制及皮疹等副反应。

治疗组较对照组治疗前后血清CRP水平下降显著，差异有统计学意义（P＜0.05) 。

结论阿司匹林+氯吡格雷首剂双负荷量（300mg）治疗急性脑梗死/TIA较阿司匹林单一负荷量可有效阻止卒中进展，改善预后，不良反应未见增加。

并且两者联合应用可显著降低血清CRP水平，抑制急性脑梗死过程中的炎症反应，减轻脑缺血性损伤。

标签：急性脑梗死；TIA；阿司匹林；氯吡格雷；抗血小板治疗
脑血管病是一种发病率、复发率及致死、致残率极高的疾病，国内外已有较多临床试验证实了阿司匹林联合氯吡格雷治疗缺血性心脏病和缺血性脑梗死/TIA的疗效，但截至目前对其应用时机、疗程和剂量，以及安全性，甚至联合应用的合理性等均未达成共识。

因而，进一步研究两者在缺血性脑血管病中的合理应用具有重要的临床意义。

1资料和方法
病例选择：全部病人均为2008年9月至2010年3月入住我院神经内科起病≤24小时脑梗死/TIA的患者，共97例；年龄18－80岁；均为颈内动脉系统病变，经头颅CT或MRI排除脑出血和其他病变；TIA发作2次以上。

所有入选病例均符合2004年全国脑血管病防治指南中相关诊断标准[1]，随机分为二组：治疗组与对照组。

入选病例排除标准：①心源性脑栓塞患者；②入院前一周内服用抗凝药物、影响血小板功能药物者；③活动性溃疡或近期内脏出血者；④血小板减少者、合并凝血功能障碍或出凝血疾病；⑤近期大手术、创伤；⑥严重心、肝、肾、胃肠疾病及恶性肿瘤患者；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧不能耐受或对阿司匹林和或氯吡格雷过敏者；⑨可行溶栓治疗者。

药物：氯吡格雷为赛诺菲-安万特医药公司商用产品，商品名波立维，规格为75mg/片；阿司匹林为德国拜尔公司生产的拜阿司匹灵，规格为100mg/片。

分组：采取随机数值表方法将符合标准的97例患者随机分为阿司匹林+氯吡格雷治疗组（治疗组；首剂阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg双负荷量一次，之后给予阿司匹林100mg/d-1+氯吡格雷75mg/d-1治疗29天，47例），阿司匹林治疗组（对照组；首剂阿司匹林300mg单一负荷量，继之给予阿司匹林100mg/d-1治疗29天，50例）。

入院抗血小板治疗第二天复查HCT，治疗一周或出院前行头颅MRI检查。

其他治疗包括脑保护剂、高血压、糖尿病、高脂血症及并发症的治疗等，两组无差别。

所有病人均完成，无一脱落。

97例患者根据入院时NIHSS神经功能缺损评分将病情程度分为轻型(0～15分)、中型(16～26分)和重型(27～34分)。

两组患者性别、年龄、合并高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、既往卒中史、病情轻重及是否吸烟等均无显著性差异。

详见表1。

2 . 觀察指标
2.1 疗效指标
急性脑梗死患者治疗前、治疗7天、治疗30天分别给予NIHSS卒中量表评分。

治疗7天内无进展或复发者为有效，进展性卒中定义为NIHSS评分较入院是水平增加≥2分。

脑梗死治疗30天有效率计算方法：[（治疗前NIHSS-治疗后NIHSS）/治疗前NIHSS]×100％，缺损分降低90%以上为基本痊愈,46%～89%为显著进步,18%～45%为进步,18%以下或增加不足18%为无变化,缺损分增加18%以上为恶化。

对比两组的总有效率(基本痊愈、显著进步、进步为有效)[2]。

TIA患者的疗效指标：有效：治疗14天无发作；无效:半个月后仍有发作或转为脑梗塞者。

2.2 生化指标
所有入选患者均于入院时及治疗14天后检测血清CRP水平的变化
2.3 副作用观察
观察有无颅内出血：消化道及皮肤粘膜出血；有无严重胃肠道反应、过敏反应等。

2.4 终止治疗的指标
发生颅内及消化道出血、严重皮肤粘膜出血、大量皮疹、喉头水肿等严重副作用或并发症时为终止用药指标。

3. 统计学方法
采用SPSS10.0统计学软件统计, 计量资料用均数±标准差（xˉ±S）表示,组间比较采用方差分析检验,计数资料用卡方检验，P﹤0.05为差异有显著性。

4. 结果
4.1 两组间疗效的比较
4.1.1 住院7天治疗组有效率89.36%(有效42例)，对照组有效率72%(有效36例)，两组比较有显著差异性（P＜0.05﹚详见表2。

4.1.3 住院30天治疗组有效率8
5.11%(有效40例)，对照有效率66%(有效33例)，两组比较有显著差异性（P=0.015，P＜0.05﹚,详见表4 。

4.1.4 住院14天治疗组较对照组血清c-反应蛋白下降明显，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05),详见表5。

4.2 两组治疗30天副作用的比较
治疗期间两组均未发生严重颅内、内脏及皮肤粘膜出血；胃肠道反应及皮疹，两组无显著差异。

详见表6。

5. 讨论
在缺血性脑卒中急性期的治疗中，重组型纤溶酶原激活物（rt-PA）溶栓治疗是公认的最有效的方法[3]，需要严格掌握适应症与用药时间，对于起病6 h以上或起病6h以内没有溶栓的缺血性脑血管病患者，抗血小板治疗则是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一，卒中急性期未溶栓者尽早给予抗血小板药物[4]。

缺血性脑血管病有其自身的特点，急性脑梗死/TIA后7天内复发可达10%[5] ，而梗死后进展性卒中高达30%或更高【6】。

复发卒中较首次卒中更易导致严重的致残或致死，预后更差。

尽管CAST和IST研究证实阿司匹林在急性脑梗死病人中的疗效，但其整体疗效并不理想。

瑞典的一项双盲研究显示阿司匹林治疗进展性卒中无效。

增加阿司匹林的剂量不能提高抗栓的疗效，副作用增加。

氯吡格雷为ADP受体拮抗剂的代表药，它可以抑制ADP受体与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的复合物，从而抑制血小板的聚集。

单用氯吡格雷在预防缺血性血管性事件方面优于阿司匹林，尤其对高危患者（围介入期、介入术后、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病或糖尿病等），其效果可能更加明显。

但是单用氯吡格雷抗血小板治疗效果也不能完全令我们满意。

阿司匹林和氯吡格雷两种药物通过不同的途径抑制血小板的活化和聚集，理论上讲二者联合可以达到增强抗栓的作用。

研究发现阿司匹林并不增强氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板聚集作用，但二者合用在抑制胶原和凝血酶诱导的血小板聚集活化方面较各自单用作用均明显增强，抗动脉血栓形成的作用较单用阿司匹林为强。

二药合用还可降低凝血酶原受体激动肽(TRAP)诱导的P-Selectin表达至41%，较单用显著。

阿司匹林联合氯吡格雷已作为急性冠状动脉综合征及经皮冠脉介入治疗患者的标准治疗，但在脑卒中的治疗疗效及安全性尚无肯定结论。

FASTER试验【7】表明：早期双联抗血小板治疗，90天卒中发生率7.1%,低于阿司匹林单药治疗10.8%。

CLAIR研究【8】入选的是颅内动脉狭窄且有MES 的急性卒中/ TIA患者，证实了早期（7日内）双联抗血小板治疗可显著减少MES，提示双联抗血小板治療对减少卒中复发的临床获益机制。

我们的研究结果初步显示了首剂双负荷剂量阿司匹林+氯吡格雷组治疗非心源性脑梗死/TIA急性期优于标准阿司匹林组，无论7天内卒中的复发或进展，还是治疗30天的有效性，两组间各指标比较均达到统计学差异标准。

治疗组TIA 患者全部有效，对照组两例无效。

副作用方面两者情况基本相同，两组用药组无一例出现严重出血；胃肠道反应阿司匹林+氯吡格雷组有9例，阿司匹林组有6例，经对症处理后均好转；两组均有一例皮疹发生，未影响继续用药。

而且两组均未发现明显安全性问题。

我们同时监测了治疗前、治疗14d后血清CRP水平的变化，发现阿司匹林+氯吡格雷组血清CRP水平下降较阿司匹林组显著，治疗前后达到统计学差异标准，进一步证实阿司匹林+氯吡格雷治疗可以显著降低炎症因子水平，抑制急性脑梗死过程中的炎症反应,减轻脑缺血性损伤。

本研究尚有许多不足，比如样本太小，仅为随机对照研究，研究时间较短等，但从相对较小样本的角度证实了阿司匹林联合氯吡格雷首剂负荷量治疗急性脑梗死/TIA的有效性及安全性，从理论上丰富了急性脑梗死/TIA的抗血小板治疗的理念，具有重要的参考价值。

参考文献
[1] 全国第四届脑血管病学术会议. 各类脑血管病诊断要点[ J ].中华神经科杂志, 1996, 29 (6) : 381 - 383.
[2] 全国第四届脑血管病学术会议脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[J ]. 中华神经科杂志,1996 ,29 (6) :381.
[3] 刘鸣, 张世洪. 从急性脑梗死的治疗选择看循证医学的临床实践[ J ]. 中国医刊, 2004, 39 (1) : 16 -1 9.
[4] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组，中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J]. 中华神经科杂志, 2010 , 43:1-8
[5] Coull AJ, Lovett JK, Rothwell PM, et al Population based study of early risk of stroke after transient ischaemic attack or minorstroke : implications for public
education and organization of serv-ices[J]. BMJ, 2004, 328(7435): 326-329.
[6] Castillo J. Deteriorating stroke: diagnostic criteria, predictors, mechanisms and treatment [J]. Cerebrovasc Dis, 1999, 9(S3): 1-8.
[7] Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, et al Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial [J]. Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-969.
[8] Wong ks，Chen C，Fu J，et al Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial[J]. Lancet Neurol.2010 May;9(5):489-497.。