靶向的毒性管理

症状
腹痛 嗳气 腹胀 腹鸣 腹泻 胀气 胃炎 恶心呕吐 脂肪泻
患者%
10-50 54
13-86 63
13-89 55 20
27-27 11-38
胃肠道反应
临床情况
腹泻
厄洛替尼：54% 帕唑帕尼：52% 索拉非尼：38% 舒尼替尼：33% 伊马替尼：13% 穿孔或瘘管
贝伐单抗：2%-4% 帕唑帕尼：0.9%
痤疮样皮疹和瘙痒57% 脱发25%，皮肤干裂20%
皮肤毒性
皮疹与药物剂量及疗效关系
皮疹发生、严重程度与剂量呈正相关 皮疹发生、严重程度与临床获益有相关性
西妥昔、帕尼单抗、厄洛替尼较肯定 吉非替尼、拉帕替尼意见不一致 索拉非尼皮损可能为MRCC独立的预后
皮肤毒性
皮疹与疗效关系可能解释
EGFR基因第一内含子的CA序列具有多态 性，CA重复序列结构的缩短往往与EGFR 基因高表达呈相关性，而皮疹的发生率在 短CA患者较长CA患者高（61%vs17%）
1
without accompanying pain
Skin changes or (e.g., peeling, blisters, bleeding
2 edema) without accompanying pain not
interfering with activities of daily living
贝伐单抗：致高血压有剂量依赖性 低剂量组：2.7%-32% 高剂量组：17.6%-36%
舒尼替尼：MRCC：24% GIST： 10%
索拉非尼：高血压发生率：17% 帕唑帕尼：高血压发生率：40%
心血管毒性
心血管毒性机制
曲妥珠单抗 HER-2作用促进心肌细胞发育，维持正常心脏
功能；诱导的心肌毒性可能与抑制HER-2靶向 作用有关，但拉帕替尼引起的LVEF并不明显
抗血管生成药物注意事项
患者治疗风险评估
年龄、血压、肝肾功能、出凝血机制 有无血栓性疾病和高血压病史 有无慢性炎症性疾病、消化性溃疡史 有无使用皮质类固醇、非甾体抗炎药 有无术后伤口裂开及手术前后 28 天内
引起线粒体损伤和细胞凋亡：舒尼替尼
呼吸道毒性
临床表现 支气管痉挛、呼吸困难、间质性肺病(ILD)
临床情况 支气管痉挛和呼吸衰竭：利妥昔
呼吸困难：西妥昔 25%
ILD ：吉非替尼 5.7%、厄洛替尼 2.5%
依维莫司11%、替西罗莫司
呼吸道毒性
ILD:是EGFR-TKI 少见但极为严重的并发症，多发生于吉非 替尼治疗的4周内，发生率为5.7%，致死率为30%；厄洛替 尼发生率2.5%，致死率30%。mTOR抑制剂发生率 11%，34级肺炎3%，通常无症状，致死率低。表现为新发作或加重 呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍及弥散功能减低及无 明显诱因的肺部新发渗出影，一旦肺纤维化形成，致不可逆 性的肺功能减退，有肺部合并症的患者更容易出现
GIST 7%-13% 舒尼替尼：MRCC 11%外周水肿
其他毒性
索拉,舒尼：虚弱、乏力、口炎、血脂肪淀粉酶 舒尼替尼：面色发黄、甲状腺功能改变（减/亢） 依维莫司：严重口腔炎、口腔溃疡 恩度、贝伐：伤口或创面延迟愈合 硼替米唑：周围感觉神经改变 利妥昔：免疫抑制病毒感染-急性重症乙肝增多 西妥昔：结膜炎 5%
贝伐单抗 恩度 索拉非尼 舒尼替尼 帕唑帕尼
替西罗莫司
依维莫司
血管源性靶点
VEGF VEGFR PDGFR
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抗增殖靶点
EGFR RAF mTOR ● ● ● ● ● ●
●
● ●
药物不良反应对患者的影响
影响生活质量 影响临床疗效 降低治疗信心 影响治疗依从
药物常见不良反应
过敏反应 皮肤毒性 胃肠道不良反应 肝肾毒性 血液学毒性
心脏毒性
临床表现
心动过速、心肌缺血、心肌梗死、LVEF下降、心 力衰竭、Q-T间期延长、高血压、心源性猝死 临床情况 曲妥珠单用：心脏毒性 4%-7% 曲妥珠联用：心力衰竭增加，ADM 27%
心功分级3-4级 16% 索拉非尼： 2.9% 恩 度：6%-13%胸闷、心悸、心肌缺血、早搏
心血管毒性
高血压
心血管毒性 呼吸道毒性 出凝血功能异常 泌尿系毒性 代谢性水潴留
不良反应分级除特别说明外NCI-CTCAE 4.0
过敏反应
常发生于单克隆抗体 这些抗体或为人鼠嵌合型，或为人源化 抗体进入人体后可能会发生超敏反应
常见表现 轻中：发热、恶心、呕吐、面色潮红、皮 疹；头痛、呼吸困难 重度：支气管痉挛、喘鸣；说话困难；血 压下降、休克
靶向的毒性管理
靶向药物的毒性管理
2015.07.09
分子靶向治疗药物概念
是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子生物学上的差 异，包括基因、酶、信号转导、细胞周期、细胞 融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药物定 位到靶细胞的生物分子上，抑制肿瘤细胞的生长 增殖，或使其死亡的一类药物 简言之：通过阻断肿瘤生长和转移的关键分子 (靶点)从而干挠肿瘤细胞生长过程一类药物
感染，甲沟炎
皮肤毒性
临床情况
吉非替尼：皮疹47% 3级：4.2% 厄洛替尼：皮疹75% 3级：4.8% 范德他尼：皮疹29-50% 光照部位更明显 索拉非尼：皮肤毒性42% 用药两周内，
400mg以上，皮疹和手足皮肤 反应，3级手足皮肤反应6%
皮肤毒性
临床情况
拉帕替尼：皮肤毒性>30% 帕尼单抗：皮肤毒性>90%，红斑65%
胃肠道反应
临床表现
纳差、恶心呕吐、腹痛、便秘、腹泻、 胃肠穿孔 乳糖不耐受、胆酸代谢异常、小肠菌群过度生长(SIBO) 胃肠穿孔机制：是贝伐单抗使用过程中出现的严重不良反 应，与VEGF被抑制后，肿瘤与周边粘膜血供减少导致坏 死有关；另外正常肠粘膜表达VEGF，对于急慢性粘膜损 伤时结缔组织修复是必需的，VEGF抑制后易发生穿孔
出凝血异常
临床情况
出血 贝伐单抗出血发生率较高，以短暂鼻衄最常见 35%；NSCLC鳞癌肺出血：2%，凶险、致命性 血栓栓塞
贝伐单抗致ATE 及VTE 风险都会明显增加
ATE：脑梗死、TIA、心肌梗死 VTE：深V血栓、肺栓塞、血栓性V炎 与化疗联合：VTE：11.9%；3级以上6.3% 注意：有血栓史及65岁以上风险明显增加
曲妥珠可诱发细胞内结合反应，激活线粒体凋 亡抑制线粒体功能>线粒体受损>心肌功能下降
>LVEF下降和CHF
心血管毒性
血压升高机制
抗血管生成剂 抑制NO通路：VEGF=>NO和PGI2舒张血管，
当被抑制后=>NO和PGI2产生下降=>血管阻力 增加=>血压升高
抑制小A新生血管产生：VEGFI =>小A数目减 少=>毛细胞血管与小A密度比例不适当=>BP
出凝血异常
出凝血功能异常机制
抗血管生成剂 主要靶点为VEGF和VEGFR，前者维持血管内
皮完整性，受抑制后=>内皮细胞凋亡或结构缺 陷=>促凝物暴露=>激活PLT=>凝血级联反应=> 血栓形成
VEGF被抑制=>抗凝促凝平衡破坏，血管内皮 更新修复功能丧失、PLT功能抑制=>机体出血
心血管毒性
红斑毛细血管扩张症（第5-8周）
痤疮样皮疹病理改变
角质层变薄 炎症细胞渗出 角蛋白过多阻塞毛囊
皮肤毒性
手足综合征专用分级标准
NCI hand-foot syndrome grades
Grade
Definition
Skin changes or dermatitis (e.g., erythema)
呼吸道毒性
ILD机制: EGFR 抑制剂在抑制肿瘤组织 EGFR 的同时，也抑制气管上皮细胞的生 长及损伤修复，损伤促进和活化巨噬细胞 T淋巴细胞、中性粒细胞分泌炎症介质， 使免疫炎症反应失控，导致间质性肺炎
代谢性水潴留
临床表现 眶周水肿、下肢浮肿、胸腹腔积液
临床情况 伊马替尼：CML 47%-59%
胃肠道反应
腹泻机制：是靶向治疗常见的剂量限制性毒性 氯分泌过多、钠吸收减少为导致分泌性腹泻的原 因， ① EGFR在正常胃粘膜表达可抑制氯分泌， EGFRI增加氯分泌致腹泻；②药物直接损伤胃粘 膜导致腹泻；③认为是小肠道菌群过度生长所致
SIBO症候群
小肠菌群过度生 长(SIBO)：占肿 瘤治疗相关消化 道症状39%，诊 断包括吹气试验 和十二指肠抽液
皮肤毒性
临床表现
皮疹；痤疮样皮疹；瘙痒；皮肤干燥；指甲或 甲周改变；皮肤红斑；手足综合征；毛细血管 扩张；毛发改变(斑秃、脱发、睫毛过粗、毛发 过多等)；色素沉着；皮肤或毛发颜色发生改变
单克隆抗体皮肤毒性高于小分子TKI
wenku.baidu.com
皮肤毒性
EGFR 抑制剂皮肤毒性
1-3W
毛囊炎，主要影响颜面和躯干
2-4W
指坏疽
1级
普通局限性脓疱性丘疹，无皮肤瘙痒和
触痛，对日常生活无影响，无二重感染
2级
泛发性全身脓疱性丘疹，伴皮肤瘙痒和
触痛，日常生活轻度影响，无二重感染
泛发性全身脓疱性丘疹，伴皮肤瘙痒和
3级
触痛，对日常生活有明显影响，有二重
感染或有潜在的二重感染可能
痤疮样皮疹临床表现
感觉障碍伴皮肤红斑和水肿(第0-1周) 丘疹脓疱性皮疹(第1-3周) 结痂（第3-5周）
化疗药物所致手足综合征
65岁女性，乳腺癌 Capecitabine
N Engl J Med 2015 Apr 16;372.16:e22
化疗药物所致手足综合征
靶向药物所致手足综合征
63岁女性，MRCC Sorafenib 2015.03
靶向药物所致手足综合征
57岁女性，MRCC Sorafenib
4-8W
甲沟炎
4-8W 卷曲变软、前额变秃、睫毛生长
皮肤毒性
皮肤毒性发生机制
EGFRI皮肤毒性机制不明,认为与EGFR受抑制有 关。 EGFR对维持表皮正常发育和生理功能至关重 要，主要在基底层、上基底层及毛囊外层有增殖 活力的角质细胞中表达。EGF等可激活EGFR，进 而调节正常角化细胞的增殖、分化、迁移和存活
在我国上市的分子靶向药物
抗 CD20 、CD52单抗：利妥昔、阿伦单抗 多靶点抑制剂：索拉非尼 、舒尼替尼 Bcr-Abl TKI：伊马替尼、达沙替尼 mTOR 激酶抑制剂：依维莫司、替西罗莫司 其他：泛素-蛋白酶体抑制剂-硼替佐米
药物
吉非替尼 厄洛替尼 阿帕替尼 阿法替尼
曲妥珠单抗 西妥昔单抗
皮肤毒性发生机制
EGFRI可导致p27、KRT1、STAT3上调使基底 细胞生长停滞或过早成熟分化并中性粒细胞释 放，中性粒细胞释放某些酶导致角质细胞凋亡 凋亡细胞积聚在真皮层下，导致皮肤进一步损 伤，最终形成了触痛、丘疹脓疱和甲沟炎。凋 亡细胞细菌繁殖从而加重炎症反应
皮肤毒性
痤疮样皮疹分级专用标准
肿瘤分子靶向药物的特点
分子靶向性 高度特异性 非细胞毒性 机制相对明确
在我国上市的分子靶向药物
EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼 抗 EGFR 单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 VEGF 单抗：贝伐单抗 抗 HER-2 单抗：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗 ALK 酪氨酸激酶抑制剂：克唑替尼
Avicenna J Med. 2015 Apr-Jun; 5(2): 46-48
靶向药物所致手足综合征
55岁男性，MRCC Pazopanib
Oxf Med Case Reports. 2015(2): 206-207
皮肤毒性
指甲/甲周改变分级
1级：指甲脱色、褶皱、点蚀 2级：指甲部分或完全脱落，甲床疼痛 3级：上述症状影响日常生活，有继发
过敏反应分级
1级 一过性红晕或皮疹，药物反应热＜38℃ 2级 皮疹，红晕，呼吸困难，风团，药物反应热≥38℃
支气管痉挛，伴或不伴风团，过敏性水肿或血管
3级
神经性水肿，低血压，应静脉应用抗过敏药物
4级 速发型过敏反应，多脏器受累，可发生过敏性休克
过敏反应
曲妥珠单抗第一次用药时有40%出 现寒战和(或)发热征候群，西妥昔 单抗有5%发生超敏反应，其中半 数为严重反应；尼妥珠单抗寒战、 发热为16.8%，血压下降为7.8%
Ulcerative dermatitis or skin changes
3 with accompanying pain Interfering
with activities of daily living
手足综合征
传统化疗药物如氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他 滨引起的手足综合征的临床特征是疼痛、对称 性红斑以及掌心、脚底红肿脱皮 靶向药物所致的手足综合征呈现过度角质化的 特征而且此不良反应是剂量依赖性的, 提示可 能与此类药物的直接毒性有关