153例阿托西班合理用药分析

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ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
２０１９年１月２０日第２８
卷第２期Ｖｏｌ．２８牞Ｎｏ．２牞Ｊａｎｕａｒｙ２０牞２０１９
第一作者：刘小艳，女，硕士研究生，主管药师，研究方向为妇产科临床药学，（电子信箱）ｗｕｈｅｉｙａｎｚｉ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ。

△通信作者：冯欣，女，硕士研究生，主任药师，研究方向为医院药事管理与临床药学，（电子信箱）ｆｅｎｇｘｉｎ１１１５＠１２６．ｃｏｍ。

·合理用药·
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－４９３１．２０１９．０２．０２６
早产是新生儿主要死因，使用宫缩抑制剂可延长妊
娠时间，降低病死率犤１
犦。

阿托西班为新型缩宫素受体拮
抗剂，其与钙通道阻滞剂、前列腺素抑制剂、β２肾上腺
素能受体兴奋剂均为我国２０１４版《
早产临床诊断与治疗指南》犤２
犦推荐的治疗药物。

有研究显示，其对母体中、
重度不良反应的发生率为β２肾上腺素能受体兴奋剂的
５％，钙通道阻滞剂的１０％犤
３
犦，但受价格昂贵、医保不能报销、使用方法复杂等制约，目前在我国主要用于治疗
对其他宫缩抑制剂不能耐受的先兆早产。

阿托西班于２００７年获批在我国上市，目前国内对其进行的研究多集中在疗效、不良反应等方面，而用药监护方面的研究较少。

本研究旨在调查阿托西班临床实际用药情况，评价其用药合理性，促进临床合理使用。

１资料与方法
回顾性调查我院医院信息系统（ＨＩＳ）２０１１年３月至２０１７年６月使用阿托西班的住院病历１５３份，提取患者的一般资料和用药资料，一般资料包括病历号、年龄、孕龄、合并症、入院相关检查、分娩记录等，用药资料包括阿托西班给药剂量、药物配制方法、给药步骤、给药
速率、用药疗程、合并用药、药品不良反应等。

所有资料录入Ｅｘｃｅｌ
表，依据阿托西班药品说明书、马丁代尔大药典、早产指南等相关资料，对阿托西班的用药指征、给药方法（包括配置方法、给药剂量、给药步骤、用药疗程）、有效性及不良反应情况进行统计和分析。

２结果２．１患者一般资料
患者年龄１９～４６岁；孕周２３～３４周；初产妇１１０例，经产妇４３例；均为正常活胎，单胎８７例，双胎６６例，其中胚胎移植牗ＩＶＦ－ＥＴ牘术后４２例；先兆流产２９例，先兆早产１２４例；妊娠期糖尿病３７例，妊娠期高血压５例，胎膜早破２３例。

１１６例患者先使用硫酸镁或利托君，因不能有效控制宫缩或不能耐受不良反应而改用阿托西班。

２．２用药指征
参考阿托西班药品说明书、我国早产指南犤２
犦、美国
妇产科医师协会（ＡＣＯＧ
）指南犤４犦制订阿托西班用药指征：孕龄２４＋０～３４＋６
周，宫颈长度不短于２ｃｍ或胎儿
纤维连接蛋白牗Ｆｆｎ，＋
），有规律宫缩，无禁忌证。

患者对应阿托西班用药指征不适宜例数分别为４例（２．６１％）
、·药事·
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
１５３例阿托西班合理用药分析
刘小艳，王
然，冯
欣△
（首都医科大学附属北京妇产医院药事部，北京
１０００２６
）摘要：目的为临床合理使用阿托西班提供参考。

方法回顾性调查２０１１年３月至２０１７年６月使用阿托西班住院患者的病历１５３份，以药品说明书、早产指南等为依据，评价该药在用药指征、给药方法等方面的合理性。

结果阿托西班使用基本合理，不合理应用主要体现在用药指征不明确、给药方法不适宜及疗程过长。

结论临床使用阿托西班时，应综合评估患者病情，有明确用药指征时方可使用；同时，临床药师应宣教其给药方法，以促进合理使用。

关键词：阿托西班；早产；用药分析；合理用药
中图分类号：Ｒ９６９．３；Ｒ９８４
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－４９３１牗２０１９牘０２－００８２－０３
ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＲａｔｉｏｎａｌＵｓｅｏｆＡｔｏｓｉｂａｎｉｎ１５３Ｃａｓｅｓ
ＬＩＵＸｉａｏｙａｎ，ＷＡＮＧＲａｎ，ＦＥＮＧＸｉｎ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＢｅｉｊｉｎｇＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ１０００２６
）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｒａｔｉｏｎａｌｕｓｅｏｆＡｔｏｓｉｂａｎｉｎｃｌｉｎｉｃ．ＭｅｔｈｏｄｓＡｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｕｒｖｅｙｗａｓｃｏｎｄｕｃｔｅｄｏｎ１５３ｍｅｄｉｃａｌｒｅｃｏｒｄｓｏｆｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＡｔｏｓｉｂａｎｆｒｏｍＭａｒｃｈ２０１１ｔｏＪｕｎｅ２０１７．ＴｈｅｒａｔｉｏｎａｌｉｔｙｏｆｔｈｅｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｏｆＡｔｏｓｉｂａｎｗａｓｅｖａｌｕａｔｅｄｏｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｄｒｕｇｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓａｎｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｐｒｅｔｅｒｍｄｅｌｉｖｅｒｙ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｕｓｅｏｆＡｔｏｓｉｂａｎｗａｓｂａｓｉｃａｌｌｙｒａｔｉｏｎａｌ，ｔｈｅｉｒｒａｔｉｏｎａｌｕｓｅｏｆＡｔｏｓｉｂａｎｗａｓｍａｉｎｌｙｍａｎｉｆｅｓｔｅｄｉｎｕｎｃｌｅａｒｄｒｕｇｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ，ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅａｄ ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓａｎｄａｌｏｎｇｃｏｕｒｓｅｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＡｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓ′ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｈｏｕｌｄｂｅｃｏｎ ｄｕｃｔｅｄｗｈｅｎＡｔｏｓｉｂａｎｉｓｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃ．Ｔｈｅｄｒｕｇｃａｎｏｎｌｙｂｅｕｓｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｌｅａｒｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ，ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓｈｏｕｌｄｍａｋｅｎｅｃｅｓｓａｒｙｅｄｕｃａｔｉｏｎａｂｏｕｔｔｈｅｄｒｕｇａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｔｏｐｒｏｍｏｔｅｉｔｓｒａｔｉｏｎａｌｕｓｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ａｔｏｓｉｂａｎ；ｐｒｅｔｅｒｍｄｅｌｉｖｅｒｙ；ｄｒｕｇａｎａｌｙｓｉｓ；ｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｕｓｅ
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２０１９年１月２０日第２８卷第２期Ｖｏｌ．２８牞Ｎｏ．２牞Ｊａｎｕａｒｙ２０牞２０１９
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表１阿托西班给药方法评价标准
给药步骤
１．负荷剂量２．高剂量３．低剂量
给药途径
静脉注射静脉滴注静脉滴注
配置浓度牗ｍｇ／ｍＬ
牘－０．７５０．７５
给药速率牗ｍＬ／ｈ牘－２４８
给药剂量６．７５ｍｇ１８ｍｇ／ｈ
６ｍｇ／ｈ给药时间≥１ｍｉｎ３ｈ
≤４５ｈ
２３例（１５．０３％）、２例（１．３１％）和０例（０
）。

２．３给药方法
阿托西班药品说明书标注的给药方法牗源自阿托西班研究组进行的一项随机对照、双盲、多中心研究结
果犤５犦，其疗效最优且不增加不良反应发生率牘见表１。

本
调查中给药方法不适宜包括给药步骤（１１例，７．１９％）
、给药剂量（１６例，１０．４６％）、给药时间（１５例，９．８０％）不适宜，无给药途径不适宜病例。

２．４疗效及不良反应
阿托西班的疗效以推迟分娩不低于４８ｈ和推迟分娩不低于７ｄ为判断标准，药品不良反应以我国药品不良反应的５条标准判断。

结果，推迟分娩不低于４８ｈ
患者１０８例（７０．５９％），推迟分娩不低于７ｄ患者８０例（５２．２９％），母体不良反应３例（１．９６％）。

３讨论
３．１在先兆早产中的应用价值
目前临床常用于治疗先兆早产的药物有硫酸镁、盐酸利托君和硝苯地平。

硫酸镁为传统宫缩抑制剂，有抑制子宫平滑肌收缩的药理作用，但延长早产患者孕龄有局限性，目前用于早产患者的治疗目的主要是保护胎儿
脑神经，减少新生儿脑瘫的风险。

美国指南犤
４
犦指出，有规律宫缩的先兆早产患者在使用硫酸镁保护胎儿脑神经
的同时，建议考虑联用其他宫缩抑制剂。

我国指南犤２
犦也未再视其为宫缩抑制剂推荐。

２０１４
年的一项系统评价犤６
犦显示，阿托西班治疗早产的疗效与β２肾上腺素能受体兴奋剂无明显差异，但阿托西班母体不良反应小，停用风
险显著降低。

ＶＬＩＥＴ等犤７
犦进行的多中心研究显示，阿托西班与硝苯地平用药４８ｈ治疗先兆早产时对患者围产期结局与母体不良反应无明显差异。

ＷＥＸ等犤
８
犦的研究显示，阿托西班较β２肾上腺素能受体兴奋剂有更好的成本－效益比。

我国尚无阿托西班与其他宫缩抑制剂的
药物经济学比较研究。

邱英鹏等犤９
犦的研究结果显示，阿
托西班在我国自发性早产患者治疗中的成本－效益比为０．６７，小于１，即成本低于效益，但该研究将治疗人群定义为合并高血压或糖尿病的自发性早产患者，与临床实际应用情况不符，故其研究结果尚有局限性。

基于以上研究现状，目前阿托西班在各国早产指南中的推荐情
况不尽相同。

欧洲指南犤１０犦将其作为自发性早产患者的
首选推荐药物。

英国ＮＩＣＥ指南首推的宫缩抑制剂为硝苯地平，对其有禁忌的患者推荐使用阿托西班，不推荐使用β２肾上腺素能受体兴奋剂作为抗早产药物。

因阿托西班在美国未上市，所以其指南犤４
犦推荐的一线治疗药物为前列腺素抑制剂、钙通道阻滞剂和β２肾上腺素能
受体兴奋剂。

我国指南犤２
犦只列出了钙通道阻滞剂、β２肾
上腺素能受体兴奋剂、前列腺素抑制剂、缩宫素受体拮抗剂，并未明确各种宫缩抑制剂在早产治疗中的地位。

３．２用药指征
９０％仅有先兆早产症状的患者不会在７ｄ
内分娩，其中７５％会足月分娩犤２犦，指南犤２
，４犦推荐将宫颈长度作为预测早产的指标，先兆早产患者在宫颈长度小于２ｃｍ
时宜启用宫缩抑制剂治疗。

本研究中部分患者在宫颈长度大于２ｃｍ时用药，
时间偏早。

过早使用宫缩抑制剂，不仅不能对新生儿带来益处，还会给患者带来较大的经济负担。

使用宫缩抑制剂治疗自发性早产的目的，是为具有生存能力的胎儿赢得促胎肺成熟和转运早产儿到有救
治条件医疗机构的时间，所以指南犤
５
犦和说明书均推荐宫缩抑制剂使用的孕周为２４～３４周。

本研究中少数患者的用药孕周与指南和说明书不符，经查，其用药时孕周均为２３周，虽均为患者或其家属要求使用，但考虑该行为属超说明书用药，而且从目前的文献资料中尚不清楚低于孕２４周用药的风险，故不推荐低孕周用药。

阿托西班药品说明书规定，患者应在３０ｍｉｎ内宫缩不少于４次，每次宫缩时长不短于３０ｓ，即出现规律宫缩时开始用药。

但欧洲６国多中心研究发现，早期使用阿托西班组（宫缩部分满足药品说明书适应证）推迟分娩大于４８ｈ的比例为８８．９％，
明显高于标准组（宫缩完全满足说明书规定条件）的７６．１％（Ｐ＜０．０５）犤１１犦。

本研究中评价宫缩时更多参考了该文献而非说明书，只要患者病例资料中明确有宫缩即认为合理，２
例患者因病例资料显示无宫缩而评价为无指征用药，这样更符合目前我国早产药物治疗现状，也更符合临床医师的观点。

３．３给药方法
阿托西班给药方法较复杂，用药不适宜以给药剂量不合理占比最大；给药速率不合理主要是因药物配制时溶剂量大，导致配制质量浓度低。

本研究中６例患者使用的溶剂量为２５０ｍＬ或５００ｍＬ，所配制阿托西班的质量浓度范围为０．０７５～０．２２５ｍｇ／ｍＬ，远低于药品说明书要求的０．７５ｇ／Ｌ，而给药速率仍维持２４ｍＬ／ｈ或８ｍＬ／ｈ，这就导致实际药物剂量远低于１８ｍｇ／ｈ或
６ｍｇ／ｈ。

虽然从药物治疗单中可知，护士有意识地加快了３例患者的药液滴速，但根据用药起止时间推算，给
·药事·
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药剂量仍低于标准给药剂量。

该问题不仅在病历调查中有体现，在既往发表的临床观察性研究犤１２犦中也存在。

阿托西班说明书规定的给药方法源于临床研究犤５犦，是保证疗效的基础上最安全的给药剂量，低于此剂量，疗效显著下降，高于此剂量，不良反应发生率明显提高。

２０１５年，我院临床药师在调查阿托西班使用情况时发现这一问题，此后便有针对性地制作阿托西班配制方法的说明材料，并贴到各个产科病区治疗室，此后未再发现类似问题。

可见，定期对某些重点药品的使用情况进行监测，发现问题并采取有效措施解决，可以促进药物在临床的合理使用，同时也能提高药师对临床药物治疗的参与度，符合新医改对药师服务转型的要求。

给药方法不适宜另一问题在于用药疗程，主要表现在低剂量给药持续时间过长，最长的２例患者超过了６ｄ。

越来越多的临床研究显示，宫缩抑制剂的维持治疗并不能有效延长孕龄，改变新生儿结局，各国指南均推荐宫缩抑制剂的用药疗程为４８ｈ。

受我国医疗现状及既往临床治疗经验原因影响，这一推荐建议并未在这次的调查中得到明显体现。

如何采取有效措施让临床接受这一推荐意见并执行，为后续工作提供了方向，也为产科控制医疗费用提供了思路。

３．４疗效和安全性
本调查中，先兆早产患者推迟分娩４８ｈ和７ｄ的比例低于ＳＡＬＩＭ等犤１３犦的研究结果，这可能是其中１１６例患者先使用了硫酸镁或利托君，治疗无效或不能耐受才改为阿托西班治疗，错过了阿托西班的最佳使用时机，进而影响了疗效。

谭剑平等犤１４犦的研究中，４８ｈ和７ｄ未分娩的患者比例高于本调查结果，这可能与纳入患者未合并胎膜早破有关（我院阿托西班使用患者中有２３例入院合并胎膜早破）。

据报道，未足月胎膜早破患者有５０％会在破膜１周内分娩犤１５犦，高于普通先兆早产患者１周内发生的分娩比例，阿托西班在胎膜早破患者中的治疗价值有待更多研究。

安全性方面，有１例患者发生了高血糖不良反应，２例患者发生了注射部位局部反应，不良反应发生率与谢静文等犤１６犦的研究相符，且明显低于β２肾上腺素能受体激动剂不良反应的发生比例犤１７犦。

３．５建议
阿托西班价格昂贵，给药方法复杂，临床使用时应有明确的用药指征，结合患者孕龄、宫颈长度、宫缩情况及合并症综合评估。

同时，临床药师应对医师、护士就药物配制浓度、给药方法及药物使用疗程进行相关知识培训，以促进该药在临床的合理使用。

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·药事·
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８４。