化学趋化因子在慢性阻塞性肺疾病中的作用
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Ｄ（）ｌ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２０１０．０１９．００５ 基金项目：湖北省自然科学基金（２００８ｃｄｂｌ５３） 作者单位：４３００２２武汉。华中科技大学同济医学院附属协和 医院呼吸病研究室 通信作者：张劲农，Ｅｍａｉｌ：ｚｊｎｗｈｈｂ＠１６３．ｃｏｒｎ
万方数据
ＣＯＰＤ的主要病理改变为小气道的慢性炎症及 其重塑，呼吸性细支气管和肺泡间隔结构炎性破坏， 最终导致肺气肿的形成。这些异常表现的形成可能 源于以下几种机制。①１９６４年，有学者报道肺气肿 的形成与ａｔ一抗胰蛋白酶的缺乏存在相关性；随后指 出ａｌ一抗胰蛋白酶可抑制中性粒细胞弹性蛋白酶对 组织的破坏作用【３］。于是，将导致ＣＯＰＤ肺损伤的 最主要因素归为中性粒细胞弹性蛋白酶和巨噬细胞 基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）的过度释放和抗蛋白酶机 制不足或缺乏，尽管这一假定存在争议［４］。②由香 烟导致的氧化应激和诱导上皮细胞死亡的凋亡行为 也被提及［５］。③最近有研究指出肺气肿患者中存在
最近，两种ＣＤ４＋Ｔ细胞亚型一Ｔｈｌ７与Ｔｒｅｇ的 研究引起了人们广泛关注。ＩＬ＿１７的主要来源为 Ｔｈｌ７细胞，其可促使气道上皮细胞和成纤维细胞释 放ＩＬ一６。同时，两种ＩＬ分别为促进黏膜下腺和气道 上皮杯状细胞分泌黏液的关键因子。此外，ＩＬ－１７ 还能诱导上皮产生ＰＭＮ的趋化配其派生的ＭＭＰ 在肺气肿形成过程中可能起更重要作用［８］，肺组织 病理检查也显示巨噬细胞数量与该区域肺气肿的程 度呈正比，与肺泡壁的破坏程度密切相关［９］。甚至 出现ＭＭＰ一１２叫一小鼠能完全逃逸由香烟诱导的肺 气肿［１叫。肺泡巨噬细胞来源于外周血单核细胞。 ＣＣＬ２［最Ｐ单核细胞趋化蛋白１（ＭＣＰ一１）］是一种已 知的单核细胞／巨噬细胞趋化因子，大量表达于 ＣＯＰＤ患者支气管肺泡灌洗液和肺组织［Ｉ妇；同时， 其相应受体ＣＣＲ２也高表达于肺泡巨噬细胞表面。 这些发现暗示外周血单核细胞通过ＣＣＬ２－ＣＣＲ２形 式募集进入肺实质和气道并参入局部炎症反应［１ ２’。 ２中性粒细胞
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ
慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣＯＰＤ）是引起人类患病和死亡 的主要因素之一。按世界卫生组织估算，ＣＯＰＤ已 成为中国社会疾病负担的第一位［１］。最近的报道也 指出我国七省市４０岁以上人群的ＣＯＰＤ患病率为 ８．２％［２］。所以，更深入的了解ＣＯＰＤ并据此研发 新的药物是十分必要的。
【关键词】趋化因子；炎症；慢性阻塞性肺疾病
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ ＨＵ Ｘｉａｏ－｝ｅｉ．ｚＨＡＮＧ Ｊｉｎ—ｎｏｎｇ． Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｏｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎｇｊｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｏｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００２２，ａｔｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧ Ｊｉｎ－ｎｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｚｊｎｗｈｈｂ＠１６３．ｏｏｍ
万方数据
ＣＸＣＲ２阻断剂则能减少ＰＭＮ对肺组织的浸润［Ｈ］。 此外，ＭＭｐｌ２也被认为可促进中性粒细胞向肺组 织趋化。可以看出，以上两种细胞及其派生的蛋白 酶都可因过度降解弹性基质而造成组织损伤。 ３ ＡＰＣＥ树突状细胞（ＤＣ）］
最近，三种表型和功能各不相同的肺部ＤＣ亚 型被定义为：１型髓样ＤＣ（ＣＤｌｃ＋）、２型髓样ＤＣ （ＣＤｌ４１＋）和浆细胞样ＤＣ（ＣＤ３０３＋，ＣＤｌ２３＋）［１引。 关于烟雾长期暴露是怎样影响ＤＣ的数量和免疫功 能的问题仍存在争议。可能与定义ＤＣ特异性标记 物上的不同、样本解剖位点的不同、吸烟程度的不同 和个体遗传编码的不同有关。然而，ＣｏＰＤ患者小 气道中聚集大量未成熟ＤＣ以及Ｔ、Ｂ细胞的活化 （见下文）提示特异性免疫应答被启动。活化或损伤 的上皮细胞可通过释放ＣＣＬ２０（也称为ＭＩＰ一３ａ）和 ＣＣＬ２来作用于ＤＣ表面受体ＣＣＲ６和ＣＣＲ２，从而 将外周血中未成熟ＤＣ招募入肺组织［１６］。一旦被 激活，活化的ＤＣ通过ＣＣＲ７一ＣＣＬｌ９（也称为ＭＩＰ—ｐ） 方式向局部二级淋巴结迁移［１７１，并诱导Ｔ细胞向 Ｔｈｌ、Ｔｈ２或调节性Ｔ辅助细胞（Ｔｒｅｇ）分化增殖。 ＤＣ具有启动和协调固有及适应性免疫反应的能 力，但其在ＣＯＰＤ中的具体作用有待进一步研究。 ４ Ｔ细胞
同样，在ＣＯＰＤ患者支气管肺泡灌洗液中也聚 集大量中性粒细胞，且与病情程度存在相关性［１引。 在小鼠模型中，基质的破坏需要中性粒细胞（可分泌 弹性蛋白酶及ＭＭＰ一９等）参入。研究表明：在香烟 的诱导下，缺乏中性粒细胞弹性蛋白酶的小鼠肺组 织损伤程度下降近６０％Ⅲ。与非吸烟者相比，表达 于中性粒细胞表面ＣＸＣＲ２的配体一ＣＸＣＬｌ和 ＣＸＣＬ８（即ＩＬ－８）在唾液和支气管肺泡灌洗液中都 有升高［１引。ＣＸＣＬ８是一种有效的多形核细胞 （ＰＭＮ）趋化物，其在支气管肺泡灌洗液中的浓度与 ＰＭＮ聚集密度呈正相关，相对分子质量小的
与支气管哮喘不同，聚集在ＣＯＰＤ患者气道和 肺组织中的Ｔ细胞主要为Ｔｈｌ／Ｔｃｌ［１ ８。。活化的Ｔ 细胞通过表达组织特异性趋化因子受体ＣＸＣＲ３、 ＣＣＲ５和ＣＸＣＲ６而不是ＣＣＲ３与ＣＣＲ４向肺组织 趋化。这其中主要由ＣＸＣＲ３与７干扰素诱导释放 的ＣＸＣＬ９（也称为ＭＩＧ）、ＣＸＣＸＩ。１０（也称为ＩＰ－１０） 和ＣＸＣＬｌ２（也称为Ｉ—ＴＡＣ）三种配体介导完成ｍ］。 与非吸烟者和吸烟非ＣＯＰＤ相比，此三种配体大量 表达于ＣＯＰＤ患者小气道上皮细胞。进入肺实质 的Ｔｈ细胞在促进周围免疫细胞应答的同时也造成 了组织进一步损伤Ｌｚｏ］。
抗弹性蛋白自身抗体而认为肺气肿是一种自身免疫 性疾病［６］。④另外可能的机制包括病毒感染和基因 遗传易感性。
ＣＯＰＤ的本质即为遍布肺实质和气道的慢性炎 症反应，正如其定义所述说的。无论临床研究还是 动物实验都已表明在“烟雾”或有毒颗粒导致的异常 炎症反应中，大量炎性细胞，比如巨噬细胞、中性粒 细胞、Ｔ、Ｂ细胞和抗原递呈细胞（ＡＰＣ）浸润到肺部 后造成组织损伤和形态结构改变口］。其中，诱导炎 性细胞趋化和组织定位的化学趋化因子类在其中起 重要作用。根据分子的细胞外区近细胞膜部位之半 胱氨酸的排列，趋化性细胞因子分成４个亚组，即 ＣＸＣ一、ＣＣ－、Ｃ＿和ＣＸ。Ｃ一型。下面主要将ＣＸＣ一和 ＣＣ－型趋化因子与各种炎性细胞的相互调节及其临 床应用价值作简单综述。 １巨噬细胞
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·１１７１·
加肺泡巨噬细胞的敏感性，甚至促进ＴＮＦ—ａ的生 成。在许多慢性炎症性和自身免疫性疾病中，比如 动脉粥样硬化和风湿性关节炎，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３ 调节性Ｔ细胞被视为关键的免疫调节剂［２２］，其可以 通过干扰抗原的递呈和分泌ＩＬ一１０等来抑制其他 ＣＤ４＋Ｔ效应细胞的能力［２３］。调节性Ｔ细胞的缺乏 可消弱免疫系统对自身抗体的耐受能力，从而导致 炎症性疾患。与未吸烟者比，具有正常肺功能的吸 烟者气道中Ｔｒｅｇ数量明显增加；然而，在ＣＯＰＤ或 肺气肿患者中Ｔｒｅｇ与Ｆｏｘｐ３ ｍＲＮＡ则明显减 少［２引。这表明正常肺功能吸烟者中Ｔｒｅｇ起调节和 最小化炎症反应的作用，而在ＣＯＰＤ中大量异常的 炎症反应占主导地位。至于以上两种细胞是怎样进 入肺组织以及其具体的调节机制有待更多的实验 报道。 ５ Ｂ细胞与自身免疫性抗体
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＣＯＰＤ）ｉｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｉｒｆｌｏｗ ｔｈａｔ ｉｓ ｎｏｔ ｆｕｌｌｙ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ａｎｄ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ａｂｎｏｒｍａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｉｒｗａｙ ａｎｄ ｌｕｎｇｓ ｔＯ ｎｏｘｉｏｕｓ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｇａｓｅｓ．Ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ａｌｓｏ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｎｏｗ．Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｈａｔ ｌｅａｄ ｔｏ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ａｉｒｗａｙｓ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ ａｒｅ ｎｏｔ ｙｅｔ ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ ｕｎｒａｖｅｌｅｄ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｎＯＷ ｇｒｏｗｉｎｇ ｅｖｉｄｅｎｅｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｅ ｉｓ ｌａｒｇｅｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｗｈｉｃｈ ａｃｔｉｎｇ ａｓ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｗｅ ｗｉｌｌ ｆｏｃｕｓ ｍａｉｎｌｙ ｏｎ ｔｈｅ ＣＸ＆ａｎｄ ＣＣ－ｆａｍｉｌｙ．Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｍｉｇｈｔ ｂｅ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｋｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｉｎ ＣＯＰＤ．
．综述．
化学趋化因子在慢性阻塞性肺疾病中的作用
胡小飞 张劲农
【摘要】慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣｏＰＤ）是一组以气流受限，且 不完全可逆为特征的肺部疾病，认为与肺部对有害气体或有毒颗粒的异常炎症反应有关。目前仍缺乏 有效的治疗手段。其诱发慢性炎症的具体细胞分子学机制仍不清楚。然而，越来越多的证据表明香烟 诱导的炎症细胞的募集取决于趋化因子及其配体的调节。这里主要探讨ＣＸ＆和ＣＣ一家族与各种炎性细 胞的相互调节，通过阻断趋化因子而减少ＣＯＰＤ患者的炎性细胞浸润及实质破坏可能为一种有效的抗 炎策略。
’但在临床实际工作中，肺气肿患者在停止吸烟 数年后其炎症性质和功能参数都没有明显改变［７］。 最近，学者们不仅在肺气肿患者外周血中发现抗弹 性蛋白自身抗体￡６］，而且通过注射人脐静脉内皮细 胞可诱导兔子产生明显肺气肿表现心引。这都表明 自身免疫性反应在ＣＯＰＤ发病机制中有重要作用。 然而，具有家族性是这些表现出自身免疫反应病例 的特点。研究表明，与ＣＯＰＤ患者存在一级亲属关 系的吸烟者发生气流受限比例增高；孪生儿中吸烟 者与从不吸烟者的最大呼气量相似［２引。不是所有 吸烟者对抗原都有反应，即便有反应其程度也不一 致，这强烈暗示着潜在的基因易感性。所以整个自
据全球ＣＯＰＤ防治指南（ＧｏＬＤＥ）分期，３—４期 ＣＯＰＤ患者小气道旁淋巴样滤泡组织明显多于０－２ 期的患者［２引。无论是ＣＯＰＤ患者还是小鼠肺气肿 模型，其气道和肺实质淋巴样滤泡组织中已证明有 大量Ｂ细胞聚集［７‘２引。活化的Ｂ细胞高表达 ＣＸＣＲ３，通过与上述Ｔ细胞类似的方式进行组织趋 化心７１。对淋巴样滤泡中单个克隆Ｂ细胞进行重排 免疫球蛋白基因的序列分析揭示了同源Ｂ细胞存 在免疫球蛋白可变区域突变，即存在抗原介导的选 择过程。然而，淋巴样滤泡中缺乏细菌和病毒的产 物，也就是说这些单克隆Ｂ细胞的出现针对的是肺 部抗原一烟雾残渣或组织损伤成分等［２ ６｜。
万方数据
ＣＯＰＤ的主要病理改变为小气道的慢性炎症及 其重塑，呼吸性细支气管和肺泡间隔结构炎性破坏， 最终导致肺气肿的形成。这些异常表现的形成可能 源于以下几种机制。①１９６４年，有学者报道肺气肿 的形成与ａｔ一抗胰蛋白酶的缺乏存在相关性；随后指 出ａｌ一抗胰蛋白酶可抑制中性粒细胞弹性蛋白酶对 组织的破坏作用【３］。于是，将导致ＣＯＰＤ肺损伤的 最主要因素归为中性粒细胞弹性蛋白酶和巨噬细胞 基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）的过度释放和抗蛋白酶机 制不足或缺乏，尽管这一假定存在争议［４］。②由香 烟导致的氧化应激和诱导上皮细胞死亡的凋亡行为 也被提及［５］。③最近有研究指出肺气肿患者中存在
最近，两种ＣＤ４＋Ｔ细胞亚型一Ｔｈｌ７与Ｔｒｅｇ的 研究引起了人们广泛关注。ＩＬ＿１７的主要来源为 Ｔｈｌ７细胞，其可促使气道上皮细胞和成纤维细胞释 放ＩＬ一６。同时，两种ＩＬ分别为促进黏膜下腺和气道 上皮杯状细胞分泌黏液的关键因子。此外，ＩＬ－１７ 还能诱导上皮产生ＰＭＮ的趋化配其派生的ＭＭＰ 在肺气肿形成过程中可能起更重要作用［８］，肺组织 病理检查也显示巨噬细胞数量与该区域肺气肿的程 度呈正比，与肺泡壁的破坏程度密切相关［９］。甚至 出现ＭＭＰ一１２叫一小鼠能完全逃逸由香烟诱导的肺 气肿［１叫。肺泡巨噬细胞来源于外周血单核细胞。 ＣＣＬ２［最Ｐ单核细胞趋化蛋白１（ＭＣＰ一１）］是一种已 知的单核细胞／巨噬细胞趋化因子，大量表达于 ＣＯＰＤ患者支气管肺泡灌洗液和肺组织［Ｉ妇；同时， 其相应受体ＣＣＲ２也高表达于肺泡巨噬细胞表面。 这些发现暗示外周血单核细胞通过ＣＣＬ２－ＣＣＲ２形 式募集进入肺实质和气道并参入局部炎症反应［１ ２’。 ２中性粒细胞
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ
慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣＯＰＤ）是引起人类患病和死亡 的主要因素之一。按世界卫生组织估算，ＣＯＰＤ已 成为中国社会疾病负担的第一位［１］。最近的报道也 指出我国七省市４０岁以上人群的ＣＯＰＤ患病率为 ８．２％［２］。所以，更深入的了解ＣＯＰＤ并据此研发 新的药物是十分必要的。
【关键词】趋化因子；炎症；慢性阻塞性肺疾病
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ ＨＵ Ｘｉａｏ－｝ｅｉ．ｚＨＡＮＧ Ｊｉｎ—ｎｏｎｇ． Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｏｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎｇｊｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｏｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００２２，ａｔｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧ Ｊｉｎ－ｎｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｚｊｎｗｈｈｂ＠１６３．ｏｏｍ
万方数据
ＣＸＣＲ２阻断剂则能减少ＰＭＮ对肺组织的浸润［Ｈ］。 此外，ＭＭｐｌ２也被认为可促进中性粒细胞向肺组 织趋化。可以看出，以上两种细胞及其派生的蛋白 酶都可因过度降解弹性基质而造成组织损伤。 ３ ＡＰＣＥ树突状细胞（ＤＣ）］
最近，三种表型和功能各不相同的肺部ＤＣ亚 型被定义为：１型髓样ＤＣ（ＣＤｌｃ＋）、２型髓样ＤＣ （ＣＤｌ４１＋）和浆细胞样ＤＣ（ＣＤ３０３＋，ＣＤｌ２３＋）［１引。 关于烟雾长期暴露是怎样影响ＤＣ的数量和免疫功 能的问题仍存在争议。可能与定义ＤＣ特异性标记 物上的不同、样本解剖位点的不同、吸烟程度的不同 和个体遗传编码的不同有关。然而，ＣｏＰＤ患者小 气道中聚集大量未成熟ＤＣ以及Ｔ、Ｂ细胞的活化 （见下文）提示特异性免疫应答被启动。活化或损伤 的上皮细胞可通过释放ＣＣＬ２０（也称为ＭＩＰ一３ａ）和 ＣＣＬ２来作用于ＤＣ表面受体ＣＣＲ６和ＣＣＲ２，从而 将外周血中未成熟ＤＣ招募入肺组织［１６］。一旦被 激活，活化的ＤＣ通过ＣＣＲ７一ＣＣＬｌ９（也称为ＭＩＰ—ｐ） 方式向局部二级淋巴结迁移［１７１，并诱导Ｔ细胞向 Ｔｈｌ、Ｔｈ２或调节性Ｔ辅助细胞（Ｔｒｅｇ）分化增殖。 ＤＣ具有启动和协调固有及适应性免疫反应的能 力，但其在ＣＯＰＤ中的具体作用有待进一步研究。 ４ Ｔ细胞
同样，在ＣＯＰＤ患者支气管肺泡灌洗液中也聚 集大量中性粒细胞，且与病情程度存在相关性［１引。 在小鼠模型中，基质的破坏需要中性粒细胞（可分泌 弹性蛋白酶及ＭＭＰ一９等）参入。研究表明：在香烟 的诱导下，缺乏中性粒细胞弹性蛋白酶的小鼠肺组 织损伤程度下降近６０％Ⅲ。与非吸烟者相比，表达 于中性粒细胞表面ＣＸＣＲ２的配体一ＣＸＣＬｌ和 ＣＸＣＬ８（即ＩＬ－８）在唾液和支气管肺泡灌洗液中都 有升高［１引。ＣＸＣＬ８是一种有效的多形核细胞 （ＰＭＮ）趋化物，其在支气管肺泡灌洗液中的浓度与 ＰＭＮ聚集密度呈正相关，相对分子质量小的
与支气管哮喘不同，聚集在ＣＯＰＤ患者气道和 肺组织中的Ｔ细胞主要为Ｔｈｌ／Ｔｃｌ［１ ８。。活化的Ｔ 细胞通过表达组织特异性趋化因子受体ＣＸＣＲ３、 ＣＣＲ５和ＣＸＣＲ６而不是ＣＣＲ３与ＣＣＲ４向肺组织 趋化。这其中主要由ＣＸＣＲ３与７干扰素诱导释放 的ＣＸＣＬ９（也称为ＭＩＧ）、ＣＸＣＸＩ。１０（也称为ＩＰ－１０） 和ＣＸＣＬｌ２（也称为Ｉ—ＴＡＣ）三种配体介导完成ｍ］。 与非吸烟者和吸烟非ＣＯＰＤ相比，此三种配体大量 表达于ＣＯＰＤ患者小气道上皮细胞。进入肺实质 的Ｔｈ细胞在促进周围免疫细胞应答的同时也造成 了组织进一步损伤Ｌｚｏ］。
抗弹性蛋白自身抗体而认为肺气肿是一种自身免疫 性疾病［６］。④另外可能的机制包括病毒感染和基因 遗传易感性。
ＣＯＰＤ的本质即为遍布肺实质和气道的慢性炎 症反应，正如其定义所述说的。无论临床研究还是 动物实验都已表明在“烟雾”或有毒颗粒导致的异常 炎症反应中，大量炎性细胞，比如巨噬细胞、中性粒 细胞、Ｔ、Ｂ细胞和抗原递呈细胞（ＡＰＣ）浸润到肺部 后造成组织损伤和形态结构改变口］。其中，诱导炎 性细胞趋化和组织定位的化学趋化因子类在其中起 重要作用。根据分子的细胞外区近细胞膜部位之半 胱氨酸的排列，趋化性细胞因子分成４个亚组，即 ＣＸＣ一、ＣＣ－、Ｃ＿和ＣＸ。Ｃ一型。下面主要将ＣＸＣ一和 ＣＣ－型趋化因子与各种炎性细胞的相互调节及其临 床应用价值作简单综述。 １巨噬细胞
垦瑟竖堡銎查！！！！芏！！旦整ｉ！堂筮！！塑堡！』垦竺Ｅ生！Ｑ！！！坠竺垫！！：！尘：！！：竖！：！！
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加肺泡巨噬细胞的敏感性，甚至促进ＴＮＦ—ａ的生 成。在许多慢性炎症性和自身免疫性疾病中，比如 动脉粥样硬化和风湿性关节炎，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３ 调节性Ｔ细胞被视为关键的免疫调节剂［２２］，其可以 通过干扰抗原的递呈和分泌ＩＬ一１０等来抑制其他 ＣＤ４＋Ｔ效应细胞的能力［２３］。调节性Ｔ细胞的缺乏 可消弱免疫系统对自身抗体的耐受能力，从而导致 炎症性疾患。与未吸烟者比，具有正常肺功能的吸 烟者气道中Ｔｒｅｇ数量明显增加；然而，在ＣＯＰＤ或 肺气肿患者中Ｔｒｅｇ与Ｆｏｘｐ３ ｍＲＮＡ则明显减 少［２引。这表明正常肺功能吸烟者中Ｔｒｅｇ起调节和 最小化炎症反应的作用，而在ＣＯＰＤ中大量异常的 炎症反应占主导地位。至于以上两种细胞是怎样进 入肺组织以及其具体的调节机制有待更多的实验 报道。 ５ Ｂ细胞与自身免疫性抗体
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＣＯＰＤ）ｉｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｉｒｆｌｏｗ ｔｈａｔ ｉｓ ｎｏｔ ｆｕｌｌｙ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ａｎｄ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ａｂｎｏｒｍａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｉｒｗａｙ ａｎｄ ｌｕｎｇｓ ｔＯ ｎｏｘｉｏｕｓ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｇａｓｅｓ．Ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ａｌｓｏ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｎｏｗ．Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｈａｔ ｌｅａｄ ｔｏ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ａｉｒｗａｙｓ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ ａｒｅ ｎｏｔ ｙｅｔ ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ ｕｎｒａｖｅｌｅｄ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｎＯＷ ｇｒｏｗｉｎｇ ｅｖｉｄｅｎｅｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｅ ｉｓ ｌａｒｇｅｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｗｈｉｃｈ ａｃｔｉｎｇ ａｓ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｗｅ ｗｉｌｌ ｆｏｃｕｓ ｍａｉｎｌｙ ｏｎ ｔｈｅ ＣＸ＆ａｎｄ ＣＣ－ｆａｍｉｌｙ．Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｍｉｇｈｔ ｂｅ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｋｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｉｎ ＣＯＰＤ．
．综述．
化学趋化因子在慢性阻塞性肺疾病中的作用
胡小飞 张劲农
【摘要】慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣｏＰＤ）是一组以气流受限，且 不完全可逆为特征的肺部疾病，认为与肺部对有害气体或有毒颗粒的异常炎症反应有关。目前仍缺乏 有效的治疗手段。其诱发慢性炎症的具体细胞分子学机制仍不清楚。然而，越来越多的证据表明香烟 诱导的炎症细胞的募集取决于趋化因子及其配体的调节。这里主要探讨ＣＸ＆和ＣＣ一家族与各种炎性细 胞的相互调节，通过阻断趋化因子而减少ＣＯＰＤ患者的炎性细胞浸润及实质破坏可能为一种有效的抗 炎策略。
’但在临床实际工作中，肺气肿患者在停止吸烟 数年后其炎症性质和功能参数都没有明显改变［７］。 最近，学者们不仅在肺气肿患者外周血中发现抗弹 性蛋白自身抗体￡６］，而且通过注射人脐静脉内皮细 胞可诱导兔子产生明显肺气肿表现心引。这都表明 自身免疫性反应在ＣＯＰＤ发病机制中有重要作用。 然而，具有家族性是这些表现出自身免疫反应病例 的特点。研究表明，与ＣＯＰＤ患者存在一级亲属关 系的吸烟者发生气流受限比例增高；孪生儿中吸烟 者与从不吸烟者的最大呼气量相似［２引。不是所有 吸烟者对抗原都有反应，即便有反应其程度也不一 致，这强烈暗示着潜在的基因易感性。所以整个自
据全球ＣＯＰＤ防治指南（ＧｏＬＤＥ）分期，３—４期 ＣＯＰＤ患者小气道旁淋巴样滤泡组织明显多于０－２ 期的患者［２引。无论是ＣＯＰＤ患者还是小鼠肺气肿 模型，其气道和肺实质淋巴样滤泡组织中已证明有 大量Ｂ细胞聚集［７‘２引。活化的Ｂ细胞高表达 ＣＸＣＲ３，通过与上述Ｔ细胞类似的方式进行组织趋 化心７１。对淋巴样滤泡中单个克隆Ｂ细胞进行重排 免疫球蛋白基因的序列分析揭示了同源Ｂ细胞存 在免疫球蛋白可变区域突变，即存在抗原介导的选 择过程。然而，淋巴样滤泡中缺乏细菌和病毒的产 物，也就是说这些单克隆Ｂ细胞的出现针对的是肺 部抗原一烟雾残渣或组织损伤成分等［２ ６｜。