后抗生素时代抗菌药物优化选择及管理策略

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China:ESBL incidence rate
ESBL Incidence Rate %
70
E.coli K.pneumoniae
60
59
57.8 60 60.2 60.2
54.6
51.5
50
45.7
47.7
45.7
40
34.9
40.4 36.6
38
30
28.6 25.7
20
杀菌作用取决于药峰浓度的高低，峰浓度越高，杀菌所需时 间越短，而低浓度较易诱发细菌产生耐药性。
剂量集中使用，将间隔时间延长。 该组药物有氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素
《肺部感染及其抗生素治疗特点》--中国老年学杂志 2003年1月第23卷
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降阶梯治疗
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降阶梯治疗：早期适当治疗
早期适当治疗：早期经验性应用广谱抗生素，以 覆盖所有致病菌，进行“重锤猛击”。
了解当地的微生物学资料，确保覆盖正确的致病 菌
根据培养结果和临床疗效，可以采用“目标治疗”
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Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.
起始抗生素的选择?
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β-内酰胺/酶抑制剂复合药 2个月
抗生素的循环使用
轮替计划—环丙沙星联合/不联合克林霉素 哌拉西林-他唑巴坦 碳青霉烯类 马斯平联合/不联合克林霉素
每三个月轮换一次 每季度轮替抗生素的方案可↓总体死亡率，↓抗生素耐药菌
所致感染的发生率,↓VAP的死亡率
Ravindra methta, et al clinical pulmonary medicine, 2002; 9: 242-243
• 10% in CLABSI and CAUTI
Hidron et al. SHEA Annual Meeting, April 2013
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我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代！
11
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全球共同抗击抗生素耐药危机
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Nature 509, 555–557 (29 May 2014）doi:10.1038/509555a
转换治疗
合理应用抗菌药物
3R 3D
-- Right Patient
-- Right Time
-- Right Antibiotic -- Drug -- Dose
-- Duration
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整合概念：优化抗菌治疗
2R+2D+2M
2RDM
Right Patient
有指征的病人
Right Antibiotic
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38号文件规定特殊使用类别的抗菌药物
分类
三线抗菌药物（特殊使用）
第四代头孢 头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等 菌素
碳青霉稀类 亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培 南/倍他米隆、比阿培南等
多肽类
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁
抗真菌类 卡泊芬净、米卡芬净、伊曲康唑、伏立 康唑、两性霉素B含脂制剂
细菌
总株数 检出菌株数 检出率范围 平均检出率
大肠埃希菌 7992 肺克和产酸 4933 奇异变形杆菌 693
4515 2041 111
33.3-78.5 21.7-70.8 0.0-33.3
56.5 41.4 16.0
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Recent Data in Antimicrobial Resistance in HAI
aureus;
• Klebsiella;
• Acinetobacter;
• Pseudomonas;
• Enterobacter
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MRSA在全球广泛流行
美国: 50%
意大利:41% 希腊: 44.4% 法国: 33.1% 英国: 43% 爱尔兰: 41.2% 西班牙: 19% 马尔他: 43.8%
减少抗生素附加损害。
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策略性选择抗菌药物的条件
广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌 对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBL菌、VRE等 不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等
差异）
已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 临床干预有效的依据 符合药物经济学原则
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抗菌药物干预
是指针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为 目的，策略性选择应用抗菌药物的临床用药方案。
抗菌药物干预策略，主要包括采取减少三代头孢菌素的使 用等措施，有效地预防并减少ESBLs的发生和耐万古霉素肠 球菌（VRE）的发生。
策略性选择应用抗菌药物的临床用药方案目的就是把所治疗的感染 控制下来而又不诱导细菌耐药的出现 。
可选择药物：不同目的药物选用不同 可选择的药物：哌拉西林/他唑巴坦，亚胺培南，头孢吡肟??
60
耐药比率（%）
50 40 30 20 10 0
Europe
Latin America Regions
United States
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
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2010年CHINET监测网各医院MRSA菌株检出率
根据上述资料调整治疗方案
再次对患者病情进行评价
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从经验性广谱抗生素治疗中受益者
具有严重感染的危重病患者
呼吸机相关性肺炎 (VAP) 医院获得性肺炎
血行性感染
重度社区获得性肺炎 脑膜炎
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短程治疗
始于结核、性传播疾病等的治疗
AECOPD的患者3-5d与8-14d的疗效相当 VAP患者3d与10-21d疗效相当
30 % P. aeruginosa resistant to fluoroquinolones
Carbapenem-resistant A. baumannii
• 37% in VAP
• 29% in CLABSI • 26% in CAUTI
Carbapenem-resistant K. pneumoniae
被错误引导的狂热者的肖像
在 1969 年，美国外科医生
William H Stewart基于对
抗伤寒，霍乱和天花的成功
的狂热，断言……
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第二页，共48页。
抗生素时代感染仍是 人类健康的主要“杀手”
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IIIIIIII
Bad Bugs: ESKAPE
• Enterococcus faecium; • Staphylococcus
上海儿科医院 上海儿童医院 重庆医大一附院 甘肃省人民医院 新疆医大一附院 安徽医大一附院 昆明医大一附院
42/365 115/470 76/125 85/142 207/349 169/277 103/178 2300/4452
11.5 24.5 60.8 59.9 59.3 61.0 57.9 51.7
第十三页，共48页。
2005年-2010年，即使是相 对昂贵的抗生素销售，印度
增加了5倍，埃及增加了3倍
。这些增长是由于各类非处 方抗菌药物的销售不受管制
所造成
合理用药的重要性 怎样才能做到
合 理？
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第十五页，共48页。
优化抗菌治疗策略
3R+3D
降阶梯治疗 短程治疗策略 联合治疗
正确处方— 最佳剂量、途径、疗程
剂量（组织、血浓度） 途径（感染严重程度、药物生物利用度）
给药方法（浓度、时间依赖性药物）
疗程（部位、菌株）防止复发、减少耐药第二十Fra bibliotek页，共48页。
早期适当治疗的步骤
留取培养。根据临床症状、病房细菌耐药性资料以及治疗指南选 择广谱抗生素，制定经验性治疗方案。 留 取和分析微生物学资料
我国？
香港: 74% 新加坡: 60% 日本: 72%
澳大利亚: 28%
Lancet ID 2012
GPRS呼吸道标本金葡菌中MRSA的发生率63.2%-87.2%(2005-2012)
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部分地区MRSA流行现状
(SENTRY Program, 2004-2013，>60,000菌株)
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抗菌药物分级管理制度实施
第一线药物（非限制使用） 病房临床医师处方
第二线药物（限制使用） 主治及以上职称处方
第三线药物（特殊使用）
高级职称医师处方
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掌握联合应用指征
联合应用指征： 一线医师：单一抗生素类药物 二线医师：二联抗生素类药物，
科主任 ： 三联以上抗生素类药物
根据指南、本地区耐药状况、既往的经验及临床患者 的需要选择抗菌药物。
不刻意地去按照某一种策略或观点去选择抗菌药物。
不刻意地去选择某一类的抗菌药物，用药方法尽可能单药治 疗，用药选择尽可能的多样化。
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抗生素的循环使用
三代或四代头孢菌素 2个月
碳青霉烯类 2个月
＋/－ 氨基糖苷类 2个月
使用二联及二联以上抗生素或三线抗生药物必须将用药理 学依据详细记入病程。
第三十五页，共48页。
急、住、进修生：用非限制类抗生素。
专科专家门诊：一、二线抗菌药物。 普通门急诊：单一抗生素药物。
专家门诊：用两联，不用三联以上。
门诊处方不得使用三线抗菌药物。
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抗菌药物应用的多样化
（Heterogeneity）
除PAE，8d和15d的抗生素治疗对于VAP患 者的疗效相当
第二十六页，共48页。
抗生素治疗时限
ATS/IDSA指南
常规的抗生素治疗时间为7天
铜绿假单胞菌治疗时间为14-21天
VAP患者在接受正确的抗生素治疗的6天内会出现明显的临床效果
亚洲HAP学组的共识
初始经验治疗时间为7-14天
如果证实存在MDR病原体，治疗时间可延长至14天
10
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 year
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Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208
CMSS/SEANIR/CARES.
2013年CHINET产ESBLs菌株检出率
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《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》 严格执行抗菌药物分级管理制度
第三十一页，共48页。
抗菌药物分级管理制度
第一线药物（非限制使用） 安全、有效、对细菌耐药性影响较小、价格便宜。 第二线药物（限制使用）
疗效、安全性、价格有局限性，细菌易耐药 第三线药物（特殊使用） 不良反应明显，临床需要倍加保护，避免细菌产生耐药； 新上市的；疗效或安全性临床资少，价格较贵。
治疗期间，需要经常评估患者的反应，根据患者情况酌情减量
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联合治疗
指征-病原菌未明确的严重感染（粒缺） -怀疑或已证实的混合感染及严重感染 -限制或防止耐药（结核）
缺点-增加过敏和毒性反应、二重感染 -药物拮抗（抑菌剂和杀菌剂）、费用
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优化抗菌药物临床管理
的时间，而与药物峰浓度关系不大。
用药原则是缩短用药间隔，减少每次用量，使血药浓度在24h 有60%时间超过MIC。
该组药物有β内酰胺类、单环类。
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《肺部感染及其抗生素治疗特点》--中国老年学杂志 2003年1月第23卷
合理应用抗生素
--浓度依赖性抗生素
浓度依赖性抗生素的给药原则
医院
金黄色葡萄球菌
MR株数/总株数
（%）
医院
金黄色葡萄球菌 MR株数/总株数 （%）
华山医院 瑞金医院 协和医院 同济医院 浙医一附院 广州一附院 北京医院 总计
265/409 274/443 243/560 361/578 103/209 66/101 191/246
64.8 61.9 43.4 62.5 49.3 65.3 77.6
合适的抗生素
Dose
剂量及其分配，即方案
Duration
疗程、包括开始时间
Maximal Clinical Outcome 尽可能好的临床结果
Minimal Resisitance
尽可能低的耐药
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合理应用抗生素 --时间依赖性抗生素
时间依赖性抗生素的给药原则
杀菌作用取决于血与组织中药物浓度，超过最低抑菌浓度（MIC）
制定指南 处方限制 抗菌药物应用的多样化 抗生素的轮换 抗菌药替换或干预治疗
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抗菌药物管理相关规定
✓ 《抗菌药物分级管理规定》 ✓ 《抗菌药物临床应用指导原则》 ✓ 《抗菌药物指导原则实施细则》 ✓ 《处方管理暂行规定》 ✓ 《关于进一步加强药品管理的实施方案》 ✓ 《关于进一步落实合理使用抗菌药物的管理规定》