丹参抑制血小板聚集成分的构效关系及协同作用

•化学•
丹参抑制血小板聚集成分的构效关系及协同作用
霍苏】0，崔鹤蓉10，田学浩】，郑娟2,姜文艳3,戴子琦】，高梦怡】，项嘉伟】，陈可｛】，吴倩文】，王鹏龙】，马涛】,雷海民】！（1.北京中医药大学中药学院，北京102488'.广元市中心医院，广元628000'.北京工业大学生命科学与生物技术学院，北京100124）
摘要：目的分析丹参中酣酸类和丹参酮类成分对血小板聚集抑制作用的构效关系，并探究两类成分的协同作用°方法基于B3LYP/6-31G*优势构象，采用Gaussian09W软件计算化合物的化学构型，使用QSAR模块及Orange软件计算影响化合物抑制血小板聚集作用的物理化学性质；基于构效关系，采用文献分析法分析两类成分的协同作用，并采用血小板聚集试验，验证丹参中丹酚■酸类和丹参酮类化合物抑制血小板聚集的最佳协同比例"结果在2种主要的生物活性成分中，油水分配系数（lg P）是决定酣酸类化合物有效性的最重要因素，表面积（约）、lg3和水合能是决定丹参酮类化合物有效性的最重要因素；2种活性化合物的最佳协同比例为30（»酸类）：1（丹参酮类）结论丹参的抗血小板活性与两类主要生物活性化合物9协同作用有关，lg P等结构参数能影响其抑制血小板聚集活性°
关键词：丹参；抗血小板聚集；活性成分；构效关系；协同作用
DOI：10.3969/j.issn.1004-2407.2021.01.020
中图分类号：R914文献标志码:A文章编号=1004-2407（2021）01-0095-06
Structure-activity relationship and synergistic effect of components in Salvia milti-orrhiza on platelet aggregation
HUO Su10,CUI Herong10,TIAN Xuehao1,ZHENG Juan2,JIANG Wenyan3,DAI Ziqi1,GAO Mengyi1,XIANG Jiawei1, CHEN Kedian1,WU Qianwen1, WANG Penglong1,MA Tao1*,LEI Haimin1*(1.School of Chinese Pharmacy,Beijing University ofChinese Medicine Beijing102488China'2Guangyuan Central Hospital Guangyuan628000China'3Co l egeofLifeScience andBiotechnology Beijing University of Technology Beijing100124China)
Abstract:To analyze the structure-activity relationship between phenolic acids and tanshinones in Salvia miltiorrhiza on the inhibition of platelet aggregation,and to explore the synergistic effects of the2kinds components.Gaussian09W sof--ware was used to calculate the chemical configuration of the compounds based on the dominant conformation of B3LYP/6-31G*, and QSAR module and Orange software were used to calculate the physical and chemical properties of the compounds affecting the inhib i t i o n of pla t e le t aggregation.Based on t h e structure-activity relationship,t h e synergistic effect of the2kinds components was analyzed by literature analysis method,and the optimal synergistic ratio of salvianolic acid and tanshinone in Salvia miltiorrhiza inhibiting platelet aggregation was verified by platelet aggregation test.For the2main bioactive components,oil water dis-"ribuioncoe f icien"(lg3)is"hemos"impor"an"fac"or"ode"ermine"hee f ecivenessofphenoliccompoundsandsurfacearea(a-bou")lg3and hydra ion energy are"he mos"impor"an"fac"ors"o de"ermine"he e f ec iveness of"anshinone compounds.The op"i-mal synergistic ratio of t he2active compounds was30(phenolic acids):1(tanshinones).The antiplatelet activity of Salvia miltiorrhiza is related to the synergistic effect of the2main bioactive compounds,and structural parameters such as lg3 caninfluence"heinhibiionofpla"ele"aggrega"ion.
Key words:Salvia miltiorrhiza；anti-platelet aggregation；active compounds；structure-activity relationship；synergistic effect
化学成分是药理作用的基础,化合物的协同药理作用是丹参抑制血小板聚集的物质基础。

丹参中主要有两类生物活性成分，一类是酚酸，包括丹酚酸A、丹酚酸B、丹参醇、乙酰丹酚酸A、迷迭香酸和原儿茶酸等［14］;另一类是丹参酮类,如丹参酮2A、隐丹参
基金项目：国家自然科学基金项目（编号：81603256）；北京中药基础与新药研究重点实验室项目（编号：北
京,1000062520493）；中央高校基金科研业务项
目（编号：岐黄团队2019-JYB-TD005,杰出青年
BUCM-2019-JCRC002和BUCM-2018-2020）；中
华中医药学会青年人才托举工程项目（编号:
CACM-2018-QNRC2-B08）
0共同第一作者：霍苏，女，硕士；崔鹤蓉，女，博士
*共同通信作者：马涛，男，副教授，硕士生导师；雷海民，男,
教授，博士生导师酮、丹参酮2B和丹参酮I等［46］+丹参中多种成分具有抗血小板聚集作用，其作用机制各异79+除了二话醞类和酚酸类化合物［1017］，在丹参中还发现了许多其他结构的化合物，如生物碱、黄苓昔、原儿茶醛、谷氨酸和丙氨酸等非特异性成分，以及钙、镁和钗等无机元素+上述成分中除了酚酸类和丹参酮类成分外,与血小板聚集相关的活性研究相对较少+本研究拟采用构效关系分析、聚类分析、文献分析和体外试验等方法，开展丹参中主要活血成分抑制血小板聚集的构效关系及协同作用研究，为相关研究提供依据+ 1仪器与试药
1.1仪器Olymous ix71倒置荧光显微镜（北京昂立博雅科技有限公司）;液体枪（Thermo Fisher Scientific）+
1.2试药酚酸和丹参酮，均购自上海阿拉丁生化科技有限公司，质量分数#98%;大鼠血浆（北京贝迪生物科技有限公司）；血小板稀释液（南京建成生物工程学院，批号19111312）。

2方法
2.1化合物收集丹参中所有与抗血小板活性相关的化合物的初始构型均收集于PubChem数据库（ht­tps：///）,并由Hy-perchem80和Chemdraw Professional16.0构建+ 2.2文献分析法由PubMed数据库（https：// /）执行。

检索文章类型为“Article”和“Review”，搜索公式为“丹参与血小板聚集/采用Pajek和SPSS22.0软件进行文献计量分析。

通过消除不能解释主题的词汇，制定映射规则，合并同义词，通过自编程Pajek对高频词进行统计，实现高频词的统计，统计结果根据生物学意义以表格的形式展示+
2.3结构特征利用Gaussian09W计算了B3LYP/6-31G*的几何构型。

并对优化后的稳定构型进行振动分析，根据相应势能面上的最小点来测试是否存在虚频率+基于上述B3LYP/6-31G*的优化几何结构，使用Hyperchem80软件包）18*中的QSAR模块进一步计算其物理化学性质+
2.4聚类分析采用heatmap和K-means聚类方法以及Orange软件根据数据对象的特征，对样本或指标进行分类，使得组内相似度最大化，组间相似度最小化，将目标集合分成由类似的个体组成的多个类的无监督分析过程，以抑制血小板聚集活性作为统计量,形成一个对称的相似性矩阵，以heatmap呈现，将各样本逐一归类［1920］+
表1丹参中抑制血小板聚集酚酸类成分的结构特征2.5体外对血小板聚集的抑制作用将大鼠血浆分离上清液，制备富血小板血浆（PRP）。

取6支干净试管，在试管中加入PRP20y L,再加入血小板稀释液0.38mL,用血小板稀释液稀释PRP,接着与不同比例的丹参酚酸和丹参酮反应10min,取1滴反应液，滴于载玻片上，用20X10倒置显微镜成像，观察不同比例丹参酮和丹酚酸类化合物对血小板聚集效果的影响。

3结果
3.1丹参中抑制血小板聚集酚酸类成分的构效关系
分析文献检索，结果显示，丹参中与抗血小板活性相关的酚酸主要分为2种结构即苯酚和富马酸，其具有较强的水溶性+主要包括化合物异迷迭香酸a、丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、丹酚酸K、紫草酸、咖啡酸、异阿魏酸、原儿茶酸、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯和丹参素。

其中丹参素是最早在丹参中发现的，且已有研究表明，丹参素具有抗血小板聚集、保护血管屏障、防止脂质沉积及动脉粥样硬化作用［2122］。

丹参酚酸的结构主要是由丹参与一种或多种咖啡酸、丹参衍生物或迷迭香酸衍生物缩合而成+
基于化学性质计算方法［18］,建立与血小板聚集）16*相关的12种酚酸数据库，筛选丹参可能作用的基本结构性质+见表1。

采用基于热点图的聚类分析和决策树分析对关键变量）3*进行筛选。

结果表明，与其他性质相比，油水分布系数（lg P）对疗效的影响更大，见图1。

lg P是表征药物脂溶性和极性的重要参数。

g P=（W i j V ol l）j（W2j V”aer）（W1：溶解平衡时在油中的浓度；V i：油相体积；W2:溶解平衡时在水中的浓度；V”aer：水相体积）也就是说，化合物的亲水性越强,活性越强+
Tab.1Structural characteristics of phenolic acids that inhibit platelet aggregation in Salvia miltiorrhiza
编号化合物有效剂量面积
/nm2
表面积
/nm2
体积
/nm3
HE
/kcal mol1
lg P折射性
极化率
/%
质量
/amu
1丹酚酸A10mg&kg11194346922112592465.07—25913977493249445 2丹酚酸B37u&mg18242248868955.5720964—44919008684671862 3丹参素10ymol&L15966336630573073253—13150.81185719818 4咖啡酸5730435329535.763076一0.6650.411774180.16 5迷迭香酸101822599379784976.17—16897.73349136032 6原儿茶酸 2.0mg&mL149048296.71444603340—1074017142715412 7异阿魏酸5767738126593633632—06355.181******** 8丹酚酸C 2.5ymol&L1133662758041282296126—36613817485449244 9丹酚酸K1431118033414091412235—332146.255271556.48 10紫草酸1318477244713267212787—34714276512953846 11迷迭香酸甲酯963526011310071682.65—16410249367437435 12异迷迭香酸酹1319437386713231176.85—31413016483352246
-4.49
1 431.11
丹参酮（二菇醍）的结构性质和机制+
(XOJ dd E)
e
q j e
<D
总
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O U I n l o A
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(I —I O U I
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IEE)
W H
劭
I
caffeic acid isoferulic acid salvianolic acidK lithospermic acid methyl rosmarinate salviaflaside
£
(p p m ) E U J E
U O E J J n s
salvianolic acid A
salvianolic acid B danshensu
rosmarinate acid protocatechuic acid salvianolic acid C
图1丹参中抑制血小板聚集的酚酸类成分构效关系分析Fig. 1 Structure-activity relationship analysis of phenolic acids inhibiting platelet aggregation in Salvia miltirrrhiza
3.2 丹参中抑制血小板聚集丹参酮类成分的构效关
系分析 丹参中丹参酮类（二 ）的结构 ！可
分为丹参酮类（邻
）和罗列酮类（醍类）「】4* +主要
包括化合物1,2,15,16-四羟基丹参醍A 3alpha-羟基
参酮2A 、隐丹参醍、丹参醇A 、丹参醇B 、丹参醇
C 、二氢丹参酮I 、丹参酸 、丹参新酮、紫丹参素 A 、丹参二醇A 、丹参二醇％、丹参二醇C 、丹参酮I 、
丹参酮2A 、丹参酮2B 和丹参酮#。

由于在这些
列酮（醍）类化合物中 现与血小板聚集相关的
，本研究 参中
参酮（正醍）为代表的
表2丹参中抑制血小
参酮类成分的结
根据上述化学性质
和 方法，建立丹
参酮类抗血小板聚集药物
）10-】3,24-26* ,
参酮类抗血小板聚集药物的基本结构性质，见表2。

聚类算法使用K -means 分析,2个固定的聚类，10次
运行，最大迭代300次+ 树 的 •，随
机抽样为10 " ， 集大小为
95%「】9*。

对丹参酮 合物的
结果表明,
表面积（约）、lg 3和水合能共
定了这些化合物的
功效+这
与二
的聚苯环结构有关，见图2。

-0.42
978.01
No
B tanshione I
3 -alpha-hydroxytanshione IIA I. tansnindiolA *K tanshindiol B J tanshindiol C ・ przewaquinone A
1,2,15,16-tetrahydroxytanshinic methy itanshionate
=tanshindiol I tanshindiol IIA Il tanshindiol IIB ctyptotanshinione .■ miltirone
s dihydrotanshinose I
s
图2 参中 制血小
的 参 类成分 关系分析
Fig. 2 Structure-activity relationship analysis of tanshinones
inhibiting platelet aggregation in Salvia miltirrrhiza
Tab. 2 Structural characteristics of tanshinone components in Salvia miltirrrhiza that inhibit platelet aggregation
编号化合物
有效剂量
积
表面积
体积/nm 2 /nm 2 /nm 3
1
参酮I 10〜100 gmol • L —1
578.74
450.75
764.68
2参酮2 A 0. 1 mg • mL —1
514.69
487.63833.113参酮2B 2 gmol • L —1585.04496.37849.854参酮#637.55
486.46
822.58
5
隐丹参酮
1 628 U ・ mg —1
477.67496.90
847.85
6①
590.12491.42848.64
7
参酮
4 gmol ・ L —1
484.31507.91
858.96
8
二氢丹参酮I 10〜25 mg ・ kg —1541.24462.69779.63
9丹参二醇A
581.07
488.04832.12
10
参二 B 571.60
482.14
827.88
11参二 C 587.05484.47830.7712紫丹参素A
597.57
502.64857.83
13
②
542.54
463.65
791.16
14
丹参酸甲酯622.92
538.85917.15
15参醇A 542.28
517.66
910.9416参醇B
494.07545.01
978.0117
参醇C 551.37534.76932.10
HE /kcal ・mol —1lg 3
折射性
极化率/%
质量
/amu
105.02
0.81
85.34
30.17276.3113.00 1.94
87.85
32.39294.4108.380.94
89.6233.03310.4
103.72 1.1088.89
31.78296.3117.92
2. 5287.91
32.58
296.4108.50
1.03
89.36
33.03310.4120.75 4.33
87.95
32.72282.4
109.95
1.3985.40
30.36278.3103.930.4486.5231.83312.3104.36
—0.42
86.3431.83312.3103.11
—0.42
86.34
31.83312.3108.020.9489.6233.03310.4
116.02
2. 10
84.26
30.56
280.3169.28 1.21
94.33
34.95338.4111.93
0.55100.24
36.51336.4
119.88 1. 68102.75
38.73
354.5111.43
0.55
100.24
36.51
336.4
注：①3alph-轻基丹参酮2 A ；②12,15,16-四•基丹参酮+
3.3
酚酸与丹参酮类化合物的协同作用研究 许多 研究报道了丹参的活性化合物具有抗血小板聚集作
用$
血小板的
及其机
清楚）78*。

丹
1 : 40；F.丹参酮：酚酸=1 : 50 +
Fig. 3 Inhibition of platelet aggregation by effective tanshinone extract (0. 5 mg • mL —1 % in vitro
A. tanshinone : phenolic acid=1 ： 1；
B. tanshinone : phenolic acid=1 : 10 ；
C. tanshinone : phenolic acid=1 : 20 ；
D. tanshinone :
phenolic acid=1 : 30 ；E. tanshinone : phenolic acid=1 : 40 ；F. tanshinone : phenolic acid=1 : 50.参的化学成分是其药理 的物质基础+如上所述，参中主要的生物活性 溶性酚酸和脂溶性丹
参酮在血小板聚集作用方
定的差异和联系+
，推测这2 参中均有一定比例的
I ，共
抗血小板聚集活性+如 定这些活
性化合物的最佳比例，“道地药材”是对这个问题的自 然解释+
结果显示，不同地区丹参的主
；
分含量差异较大，丹参的道地产区包括山东、河南和 四川）9呦。

与河南、陕西和 比，四川丹参样品
能明显抑制血栓形成，尤
血 学「31*,水
溶性酚酸和脂溶性丹参酮在四川丹参中的最佳比例 约为30 : 1o
基于此，本研究采用体外试验评价并验证酚酸类
和丹参酮 的最 比例，结果见图3和表
3+由图3可知，不同比例的丹参酮和酚酸对血小板
聚集的
，实验证 参中酚酸类与丹参酮类
的最佳比例为30 : 1 +
图3丹参酮有效提取物（O.5 mg - mL "1 ）体外对血小板聚集的抑制作用
A .丹参酮：酚酸=1 :1；B.丹参酮：酚酸=1 : 10； C .丹参酮：酚酸=1 : 20； D .丹参酮：酚酸=1 : 30； E .丹参酮：酚酸=
表3 丹参酮与酚酸（O. 5 mg • mL "1 ）不同配比对血小板聚集
的影响
Tab 3 E f ectsofdi f erentratiosoftanshinoneand phenolic
acid (0. 5 mg • mL —1 % on platelet aggregation
酸：参酮
血小板聚集抑制作用
1:1
—
10:1—
20:1+
30:1
++
40:1
+++
50:1++++
注：+越多表示血小板抑制越明显，A 反之。

4讨论
脑血管疾病严重威胁人类健康，有研究者对活
血化瘀中药的 与心脑血管疾病的发生关系进行了探讨，大量研究表明，该类中药通过抗血小板聚集 防治心脑血管疾病的 。

中药丹参为唇形科植物丹参（Salvia miltirrrhiza Bunge..的干燥根及 根茎，具有祛瘀止痛、活血通经和清心除烦的功效。

现代药理学研究表明，丹参是
上广泛 治 •
血管 病 的药物 。

参 的 学 是 药 理 的物
质基础。

如上所述，丹参中有水溶性酚酸和脂溶性丹
参酮这2类主要的生物活性
）2* ,丹参脂溶性成
为丹参酮类（邻 ％和罗列酮类（邻羟基
%，丹参酮
合物 二 合物。

临
上常用的含丹参制剂有丹参注 、复方丹参片和
方丹参滴丸等，丹参注 中含有的丹参2 A 磺酸
， 方 具有 血管的 ，
血
脏「33*;另一方面具有抗血小板 ， 血
小 板 的 活 和 聚 集 ； 方 参 片 和 方 参 滴 丸 是 丹参、三七和冰片三味中药配
的中成药，制剂中的丹参 酸盐是 参中 的水溶性
［化
合 物 ， 具有抗 、 抗血 小 板 聚 集 和抗。

在构效关系分析中，基于QSAR计算方法，采用基于heatmap的聚类分析和决策树分析对关键变量进行筛选,建立了丹参中与血小板聚集相关的12种酚酸和17种丹参酮数据库，筛选出影响丹参抗血小板聚集作用的主要结构性质+结果表明，lg P是决定酚酸有效性的最重要因素，表明化合物的亲水性越强，活性越强；表面积(约)、lg P和水合能共同决定了丹参酮类化合物的功效，表明药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性、脂溶性即lg P有关+药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适当的lg P。

这是由于分子克服晶格能是吸收能量的过程，而水合过程是释放能量的过程。

减小晶格能，增加水合能，可促进溶解。

水合能由药物与水分子的作用方式决定，与化合物本身的结构、极性和离子化性质相关。

分子极性表面积是化合物内极性分子的总表面积，多为氧原子及氮原子，也包括与其相连的氢原子+极性表面积是评价药物在细胞内的可运输性质的描述指标+这一参数的大小与药物在人体内的小肠吸收量、肠道吸收细胞渗透(Caco-2)单层可透性及血脑屏障的穿透性显著相关。

当一分子的极性表面积大于14nm2时，其在细胞的穿透性就会变差+丹参抑制血小板聚集时，lg P、表面积(约)和水合能能否在适当的范围内，会影响丹酚酸和丹参酮在体内的溶解性、小吸量和细胞性$
参抗血小板聚集的效果，使丹参的起效浓度升高+协同作用研究结果显示，不同地区丹参的主要成分含量差异较大,结合体外试验结果得到的最佳协同比例发现,丹酚酸和丹参酮协同比例为30：1时，丹酚酸的酚•基能使药物在体内保持合适的溶解度，有利于药物的转运，使药物到达用药部位；丹参酮的酮Z基使得药物有合适的脂溶性，能够扩散并透过生物膜，为丹参抗血小板聚集相关研究提供依据+
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