Nrf2在肿瘤细胞中的作用及活性增加机制

氧 自 由 基 机体 代 偿能 力 ， 破 坏 体 内 的 氧 化 系 统 和 抗 氧
化 系统 的平 衡 ， 导 致 正 常 细 胞 功 能 的退 化 ， 中 性 粒 细 胞炎 性 浸润 ， 蛋 白酶 分 泌 增 加 ， 产 生 大 量 氧 化 中 间产
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Ｎｒ ｆ ２ 在肿瘤细胞中的作 用及 活性增加 机制
吴欣 俐 刘 晓 平
２ ４ １ ０ ０ １ 皖南医学院临床药学教研室 ， 安徽省芜湖市
的 研 究 中 发 现 ，Ｎｒ ｆ ２直 接 激 活 的 基 因 ， 其 产 物 参 与 了戊 糖 磷 酸 途 径 ， 或 者 参 与 了还 原 型 辅 酶 Ⅱ的 生 成 ， 如葡 萄糖－ ６ 一 磷酸脱 氢酶 （ Ｇ６ Ｐ Ｄ） ， 磷 酸 葡 萄 糖 酸 脱
氢 酶 （ＰＧＤ ） ， 转 酮 酶 （ＴＫＴ ） 、转 醛 醇 酶 一 １
摘要
Ｎｒ ｆ ２（ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒＥ ２ 一 ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ２ ） 是一种属 于帽和领 Ｃ ＮＣ（ ｃ ａ ｐ － ‘ ｎ ’ｃ ｏ ｌ ｌ ａ ｒ ， Ｃ ＮＣ ） 转录因子家族成 员 ， 含有
高度保守 的碱性亮氨酸拉链 （ ｂ ａ ｓ ｉ ｃ ｒ ｅ ｇ ｉ ｏ ｎ － ｌ ｅ ｕ ｃ ｉ ｎ ｅ ｚ ｉ ｐ ｐ ｅ ｒ ， ｂ Ｚ Ｉ Ｐ ） 结构 ， 通过异侧 与小 Ｍａ ｒ 蛋 白结合 ， 从而 与抗 氧化 反应
见 ， Ｎｒ ｆ ２对 外 源 性 的 氧 化 应 激 保 护 起 重 要 作 用 。
１ ． ２ 合 成代谢
Ｎｒ ｆ ２大 量 积 累 使 肿 瘤 细 胞 耐 药 性
增强 ， 利 于 细 胞 存 活 。 最 近 研 究 发 现 Ｎｒ ｆ ２改 变 了 葡
Ｎｒ ｆ ２ 一 ＡＲＥ通 路 是 内 源 性 抗 氧 化 应 答 机 制 中 最
ＡＲＥ， 进 而 启 动 受 ＡＲＥ调 控 的 基 因 的 转 录 ， 提 高抗 氧化 应激 损 伤能 力［ ２ ］ 。
境中， 增 加 了 ＤＮＡ 加 合 物 的 形 成 ， 且 Ｎｒ ｆ ２敲 除 的 小 鼠 更 容 易 受 到 香 烟 烟 雾 引起 的 肺 气 肿 ［ ４ ］ 由 此 可
种 细胞 保 护基 因 的转 录 。研究 发 现 ， 在 一些 预 后 较
差 的 癌 症 中 存 在 组 成 稳 定 的 Ｎｒ ｆ ２， 肿 瘤 细 胞 中 Ｎｒ ｆ ２
的 作 用 日益 受 到 人 们 的 关 注 。
１ Ｎｒ ｆ ２在 肿 瘤 细 胞 中 的 作 用
１ ． １ 氧 化应 激
感 性 明显增 加 ， 也 提 示 Ｎｒ ｆ ２ － ＡＲＥ 通 路 是 调 节 细 胞 内氧化 应激 的关 键 ［ ２ ］ 。研 究 表 明 ， 白藜 芦 醇 可 以降
下 ，Ｎｒ ｆ ２被 Ｋｅ ａ ｐ ｌ 控制 在胞 浆 中 ， 导致 蛋 白酶体 降 解 。当受 到诱 导物 的刺 激后 ， Ｎｒ ｆ ２从 Ｋｅ ａ ｐ ｌ上 解 离
萄糖 和谷 氨酰 胺 的合成 代谢途 径 ， 促进新 陈代 谢 ， 有
利于 细胞增 殖 ［ 。 在 寻 找 肿 瘤 细 胞 中 Ｎｒ ｆ ２靶 基 因
为重 要 的信号 通 路之一 ， 处 于 氧 化 应 激 的 中心 地 位 。
一
方面 ， 氧 化 应 激 可 加 速 Ｎｒ ｆ ２的 ｍＲＮＡ 转 录 ， 增加
元 件（ Ａ ＲＥ） 以及亲 电反应元件［ Ｅ ｐ ＲＥ ； Ｔ ＧＡ（ Ｇ ／ Ｃ ） Ｎ ＮＮＧ Ｃ ￣ 结合［ 。研究 发现 ， 在肿瘤细胞 内存在 Ｎｒ ｆ ２高表达 ， 本 文就氧化应激 、 合成代谢及肿瘤细胞 中 Ｎｒ ｆ ２活性增加机制方 面作一综述 。 关键词 Ｎｒ ｆ ２ 肿瘤 转录 因子
物， ＤＮＡ 碱 基 损 伤 、 蛋 白质 氧化 、 脂质过氧化， 对 机 体 细胞造 成损 伤 ， 即 为 氧 化 应 激 损 伤 。 当 细 胞 受 到 外 源性 或 内源性 氧化 应激 刺 激后 ， Ｎｒ ｆ ２活 化 进 入 细 胞核 ， 与 Ｍａ ｆ 蛋 白结 合 形 成 异 二 聚 体 后 识 别 并 结 合
中图分类号 ： Ｒ７ ３ － ３ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ １ — ７ ５ ８ ５ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ７ — ０ ８ ６ ６ — ０ ３
Ｎｒ ｆ ２是 强 有 力 的 转 录 激 活 因 子 ， 在 正 常 条 件
伤 。Ｎｒ ｆ ２基 因 敲 除 小 鼠 对 线 粒 体 应 激 及 缺 血 的 敏
下 来 。Ｎｒ ｆ ２变 得 稳 定 ， 易 位 到 细胞 核 中 ， 并 激 活 各
低 Ｈｚ ｏｚ 刺 激 引 起 的 大 鼠 肝 脏 原 代 细 胞 氧 化 应 激 损 伤， 其 作 用 是 通 过 激 活 Ｎｒ ｆ ２ ， 进 而 促 进 超 氧 化 物 歧
化酶（ Ｓ ｕ ｐ ｅ ｒ ｏ ｘ ｉ ｄ ｅ ｄ ｌ ｓ ｍｕ ｔ ａ ｓ ｅ ， Ｓ ＯＤ） 的表 达 ［ ３ ］ ， 可 见 Ｎｒ ｆ ２对 内 在 氧 化 应 激 应 答 、 保 护 内在 的 损 伤 方 面 起 重要 作用 。 Ｎｒ ｆ ２敲 除 小 鼠 体 内 ， 包括过氧化氢酶、 谷 胱 甘 肽一 转 移酶 、 ＮＱＯ－ １ 、 Ｈ（ ） － ｌ 、 谷胱 甘肽 过 氧 化物 、 谷 胱 甘肽 、 谷胱甘肽还原酶 、 Ｓ ｏＤｌ 等表达降低 ， 增 加 了对 氧 化 应 激 的 敏 感 性 。 Ｎｒ ｆ ２敲 除 小 鼠 在 接 触 对 乙酰氨基 酚后 患有 急 性 肝 损 害 ， 放 在 柴 油 车 尾 气 环