SIRT1参与肝细胞癌发生发展和治疗的研究进展

SIRT1参与肝细胞癌发生发展和治疗的研究进展
张彩灵1 覃小珊1，2 黄赞松1，2，3▲
1.右江民族医学院研究生学院， 广西百色 533000；
2.右江民族医学院附属医院消化内科，
广西百色 533000；3.广西肝胆疾病临床医学研究中心，广西百色 533000
[摘要] 肝细胞癌是严重影响人类健康的疾病,其发生发展机制尚不完全明确,治疗也面临众多的难题。

SIRT1是Sirtuin 家族中定位于细胞核的基因,主要参与细胞代谢、衰老、凋亡、分化、应激反应、能量代谢等生理活动,并与人类的多种肿瘤密切相关。

研究显示，SIRT1在肝细胞癌中呈持续高表达，在肝癌的发生发展、侵袭、转移等多方面起到了重要的作用，并与肝细胞癌的诊治和预后相关。

本文对SIRT1在肝癌发生发展以及诊治中的作用作一综述,为肝癌的实验及临床治疗研究提供参考依据。

[关键词] SIRT1；肝细胞癌；癌基因；抑癌基因
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）01-0047-04
Research progress of SIRT1 involved in the occurrence,
development and treatment of hepatocellular carcinoma
ZHANG Cailing1QIN Xiaoshan1,2HUANG Zansong1,2,3
1. Graduate School, Youjiang Medical University for Nationalities, Guangxi, Baise 533000, China;
2. Department of
Gastroenterology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Guangxi, Baise 533000, China;
3. Clinical Medical Research Center for Hepatobiliary Disease in Guangxi, Guangxi, Baise 533000, China
[Abstract] Hepatocellular carcinoma (HCC) is a disease that seriously impacts human health. Its mechanism of occurrence and development is not completely clear yet, and its treatment also faces many difficulties. SIRT1 is a gene located in the nucleus of Sirtuin family, which is mainly involved in physiological activities such as cell metabolism, aging, apoptosis, differentiation, stress reaction, energy metabolism and other physiological activities, and is closely related to a variety of human tumors. Researches have shown that SIRT1 is persistently and highly expressed in HCC, which plays an important role in the occurrence, development, invasion and metastasis of HCC, and is related to the diagnosis, treatment and prognosis of HCC. The role of SIRT1 in the occurrence, development, diagnosis and treatment of liver cancer was reviewed, and reference for experimental and clinical treatment of liver cancer was provided in this paper.
[Key words] SIRT1; Hepatocellular carcinoma; Oncogene; Tumor suppressor gene
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌，也是世界范围内最常见的癌症相关死亡原因[1]。

肝癌的主要治疗方法包括肝移植、手术切除和化疗。

然而，大多数患者确诊时已经达到晚期，错过手术治疗的时机。

即使是分子靶向治疗，一线化疗药应答率也很低[1],而化疗具有化疗耐药性[2]。

因此,HCC的治疗已成为目前全世界面临的难题。

近年来HCC的分子靶向治疗仍没有新进展。

研究表明,肝癌发生发展的分子机制可能是肝癌诊疗与预后评估的瓶颈。

沉默信号调节因子１（silent information regulator 1，SIRT1）是新发现的一类依赖烟碱胺腺嘌呤二核苷酸的第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶[3]，在多种成熟组织中表达,胚胎早期即生殖细胞中含量丰富[4-5]，是参与正常细胞生理活动的关键环节,并与人类的多种肿瘤密切相关。

近年来SIRT1与肿瘤的关系已成为肿瘤领域的研究热点。

研究发现,在HCC 中,SIRT1是Sirtuin家族中唯一持续高表达的成员，对维持肝癌的发生起着非常重要的作用[6]，一定程度上影响HCC的增殖、侵袭、迁移能力,对肝癌的化疗耐药性有一定影响[7]。

此外，SIRT1的表达增加与肿瘤治疗和预后[8]相关。

1 SIRT1结构特征与生理功能
SIRT1编码基因位于人体染色体10q21.3，其基因长度为33 000 bp，编码的蛋白质相对分子质量为120 000。

SIRT1蛋白位于细胞核中，由500个
[基金项目] 广西自然科学基金项目（2014GXNSFAA118143）；广西肝胆疾病临床医学研究中心研究课题（桂科AD17129025）；广西医药卫生计划课题（Z20170224）；右江民族医学院学术学位硕士研究生创新计划项目（YXCXJH2020009）
▲通讯作者
氨基酸残基组成，第363位的组氨酸是其去乙酰化的必需基团。

SIRT1参与人体的多种生理活动中：①通过去乙酰基和甲基化修饰作用调控组蛋白和非组蛋白，从而调控肿瘤细胞的凋亡过程。

②参与DNA 修复和基因组的稳定性的维持，在DNA 双链断裂时，诱导依赖Ku70的DNA 修复,从而达到诱导断裂处的表观遗传学改变达到染色质重饰的作用，同时SIRT1也通过核苷酸切除修复参与ssDNA 的损伤修复。

③促进细胞生长、血管舒张，抑制细胞衰老、分化、凋亡。

在细胞中SIRT1的高表达通过调控组蛋白和启动子甲基化、组蛋白的去乙酰化，以及抑制肿瘤转录抑制因子促进细胞凋亡；也可使NF-κB 去乙酰化，调节DNA 的结合和转录活动，通过NF-κB 促进细胞生长、血管生成、血管舒张。

2 HCC中异常表达的SIRT1
实验表明，SIRT1在肝癌组织中的表达高于癌旁组织[9]，
与正常肝细胞系相比，SIRT1在多种人肝癌细胞系中过度表达。

但关于SIRT1在肝癌中的作用仍然存在争议，因为一些报道显示SIRT1在人肝癌中的表达下调,并可能有肿瘤抑制作用。

3 SIRT1与HCC的发生发展3.1 SIRT1参与HCC发生
SIRT1在正常肝细胞和肝癌细胞中都有促生存作用。

研究发现，在健康小鼠中，基础SIRT1的表达可维持肝脏的生理形态和正常寿命，其过表达可防止恶性肿瘤的发生[10]。

SIRT1在HCC 细胞中主要定位于细胞核，其表达促进肿瘤的发生，但也有报道称HCC 细胞质中的SIRT1可能具有肿瘤抑制作用[11]。

研究发现，SIRT1的表达对高脂饮食诱导的肝癌具有保护作用。

最新研究发现[12]，SIRT1在HCC 发生过程中，SIRT1会破坏肥胖相关蛋白（FTO）的稳定性，操纵下游分子的m6A 并表达mRNA,从而促进HCC 的发生。

3.2 SIRT1参与HCC增殖
肿瘤细胞的增殖是肿瘤发展和转移的基础，而SIRT1表达对HCC 细胞的增殖发挥重要作用[10]。

研究表明，SIRT1对HCC 的增殖过程的影响与其表达量相关，在HCC 中，SIRT1过表达加速了肝癌细胞的生长[10]，表达受抑制后肝癌细胞凋亡增加[13]，细胞增殖受到抑制。

有研究证明，SIRT1在肝癌细胞中的低表达导致机体内外肿瘤的发展速度减慢，主要SIRT1的去乙酰化功能使肝癌细胞的增殖和集落形成能力受到抑制[14]。

而到目前为止,还没有关于通过SIRT1过表达实验诱导肿瘤发生的报道。

3.3 SIRT1参与HCC迁移
肝癌细胞的迁移能力直接与肝癌的肝内外转移相关。

Lin 等[13]使用杜仲醇下调SIRT1的表达，结果发现，HepG2细胞的迁移能力受到明显抑制。

另一研究发现，SIRT1是抑制肝癌细胞迁移的重要调节因子，其通过NF-κB 途径促进M1巨噬细胞极化，使得M1巨噬细胞的浸润作用增强，改变肝癌细胞的肿瘤微环境，从而抑制肝癌转移[15]。

Li 等[16]敲低MHCC97H 细胞中SIRT1减少了体内外HCC 的转移。

最新研究发现，对SIRT1介导的去乙酰化进行干扰后，乙酰化AFP 的水平提高，而AFP 乙酰化反过来促进其致癌作用，增加了迁移的信号传导[17]。

SIRT1还在其他多种途径中调节肝癌的迁移，研究表明，miR-204下调导致SIRT1表达增加，进而促进肝癌细胞的上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）作用，诱发肝癌的迁移[18]。

3.4 SIRT1参与HCC侵袭
肝癌细胞的侵袭与多因素有关，常见的有线粒体活性、耗氧量和ATP 生成的增加程度[19]。

PGC-1α是一种促进线粒体生物发生和呼吸的转录辅激活物，PGC-1α的表达增强了肝癌细胞的侵袭和迁移[16]。

在肝癌标本中SIRT1的过度表达与PGC-1α的上调呈正相关。

SIRT1在生理上与PGC-1α相互作用，可去乙酰化并激活PGC-1α，诱导的PGC-1α增加了线粒体拷贝数和质量、细胞ATP 水平、DNA 转录水平和线粒体生物发生，促进了HCC 的迁移和侵袭[16]。

SIRT1在肝癌细胞中的敲除可降低了线粒体质量和拷贝数、细胞内ATP 和线粒体DNA 转录水平，这些变化导致细胞内ATP 生成减少和肝癌转移受损[16]。

过表达的SIRT1可增强肝癌细胞的EMT 作用，使细胞间连接减少、侵袭性和运动性增强。

沉默和下调SIRT1则可抑制上述人类肝癌细胞的转移特性[20-21]。

最新研究证明，FK866能降低肝癌细胞SIRT1水平并逆转EMT 进程,减弱其侵袭能力[22]。

动物实验也验证了SIRT1敲除降低了肝癌细胞在体内的侵袭和转移[16]。

4 SIRT1在HCC治疗中的意义
目前针对SIRT1与肝癌治疗的研究停留在体外实验阶段。

实验证明，SIRT1负责维持肝癌干细胞的自我更新和致瘤性,外源性SIRT1的过度表达可恢复肝脏中非干细胞的自我更新[23]，因此推断SIRT1可能是肝癌治疗的分子靶点。

SIRT1也与肝癌化疗耐药性有关。

Xu 等[24]使用流式细胞仪将HepG2和Huh7细胞的CD133+和CD133-群体进行了分类和收集，并检测CD133+ HCC 细胞对
顺铂具有耐药性，结果显示，CD133+肝癌细胞在mRNA水平和蛋白质水平上的SIRT1表达明显高于CD133-的肝癌细胞。

另一个实验证明，HULC 的异位表达沉默SIRT1蛋白引起HCC细胞的自噬，从而减弱了HCC细胞对化疗药物的敏感性[25]。

研究表明，SIRT1的过表达可促进肝癌中MDR1的发生，下调SIRT1可能是改善HCC的化疗耐药性的一种靶向治疗方法。

5 SIRT1作为HCC预后评估的价值
SIRT1的异常表达程度可能影响HCC的预后。

SIRT1过表达与门静脉肿瘤血栓形成、总生存率降低、无病生存率降低和TNM分期相关。

与SIRT1阴性肝癌患者相比，SIRT1阳性肝癌活检患者的10年生存率降低[17]。

SIRT1蛋白水平与HCC分级呈正相关，尤其是在晚期HCC中SIRT1表达更高。

一项对148例肝癌患者进行跟踪研究发现，MEK1/SIRT1通路的作用与肿瘤大小、血管和包膜侵犯、临床肿瘤分期和预后不良密切相关[26]。

一项Meta分析发现，SIRT1的高表达与患者总生存率和无死亡生存率降低相关[27]。

此外，SIRT1的高表达与肿瘤大小、p53的表达、AFP水平和TNM分期相关[8]。

6 展望
综上所述，已有的研究表明SIRT1与肝癌细胞的肿瘤特性相关，还可能作为肝癌诊断及其评估预后的生物学标记物和潜在的靶向治疗基因。

SIRT1可能作为癌基因，也可能作为抑癌基因发挥作用，其作用机制及参与的通路众多且交错复杂，SIRT1参与HCC发生发展的相关通路的组成关系仍未完全明了。

SIRT1是一个非常有前景的潜在靶向治疗分子，但是目前其临床应用的可操作性仍有待进一步临床验证。

[参考文献]
[1]Yang SF，Chang CW，Wei RJ，et al. Involvement of DNA
damage response pathways in hepatocellular carcinoma[J].
Biomed Res Int，2014，2014：1-18. http://dx.doi.
org/10.1155/2014/153867
[2] Cox J，Weinman S. Mechanisms of doxorubicin resistance
in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatic oncology，2016，3（1）：57-59.
[3] Li J，Dong G，Wang B，et al. miR-543 promotes gastric
cancer cell proliferation by targeting SIRT1[J]. Biochem Biophys Res Commun，2016，469（1）：15-21. [4] Zeng S，Wu XY，Chen XY，et al.Hypermethylated in cancer 1
（HIC1）mediates high glucose induced ROS accumulation
in renal tubular epithelial cells by epigenetically repressing SIRT1 transcription[J]. Biochimica et biophysica acta Gene regulatory mechanisms，2018，1861（10）：917-927.
[5] Li MY，Ding JQ，Tang Q，et al. SIRT1 activation by
SRT1720 attenuates bone cancer pain via preventing Drp1-mediated mitochondrial fission[J].Biochimica et biophysica acta Molecular basis of disease，2019，1865（3）：587-598.
[6] Yan X，Liu X，Wang Z，et al. MicroRNA-486-5p
functions as a tumor suppressor of proliferation and cancer stem-like cell properties by targeting Sirt1 in liver cancer[J]. Oncol Rep， 2019，41（3）：1938-1948. [7]周书，许勇，赫永金，等.SIRT1在肝癌中的表达及与
耐药相关蛋白P-gp、Top-Ⅱα的关系[J].健康研究，2019，39（5）：542-546.
[8] Jiang H，Zhang X，Tao Y，et al. Prognostic and
clinicopathologic significance of SIRT1 expression in hepatocellular carcinoma[J]. Oncotarget， 2017，8（32）：52357-52365.
[9] Liu T，Liu PY，Marshall GM. The critical role of the class
III histone deacetylase SIRT1 in cancer[J].Cancer Res， 2009，69（5）：1702-1705.
[10] Wang Y， Cui R， Zhang X， et al. SIRT1 increases YAP-
and MKK3-dependent p38 phosphorylation in mouse liver and human hepatocellular carcinoma[J]. Oncotarget，2016，7（10）：11284-11298.
[11] Karagozian R， Derdak Z，Baffy G. Obesity-associated
mechanisms of hepatocarcinogenesis[J]. Metabolism，2014，63（5）：607-617.
[12] Xiaoming L，Jianye L，Wen X，et al. SIRT1
regulates N6-methyladenosine RNA modification in hepatocarcinogenesis by inducing RANBP2-dependent FTO SUMOylation[J/OL]. Hepatology （Baltimore， Md.），2020. https：///10.1002/hep.31222， 2020.3.10.
PMID： 32154934.
[13] Lin XL，Li K，Yang Z，et al. Dulcitol suppresses
proliferation and migration of hepatocellular carcinoma via regulating SIRT1/p53 pathway[J]. Phytomedicine，2020，66：153112.
[14] Chen HC， Jeng YM， Yuan RH， et al. SIRT1 promotes
tumorigenesis and resistance to chemotherapy in hepatocellular carcinoma and its expression predicts poor prognosis[J]. Ann Surg Oncol， 2012，19（6）：2011-2019.
[15] Zhou B， Yang Y， Li C.SIRT1 inhibits hepatocellular
carcinoma metastasis by promoting M1 macrophage
polarization via NF-kappaB pathway[J]. Onco Targets Ther， 2019，12：2519-2529.
[16] Li Y， Xu S， Li J， et al. SIRT1 facilitates hepatocellular
carcinoma metastasis by promoting PGC-1alpha-mediated mitochondrial biogenesis[J]. Oncotarget， 2016，7（20）：29255-29274.
[17] Xue J， Cao Z， Cheng Y， et al. Acetylation of alpha-fetoprotein promotes hepatocellular carcinoma progression[J]. Cancer Lett， 2020，471：12-26.
[18] Hou Z， Xu X， Zhou L， et al. The long non-coding
RNA MALAT1 promotes the migration and invasion of hepatocellular carcinoma by sponging miR-204 and releasing SIRT1[J]. Tumour Biol， 2017，39（7）：1010428317718135.
[19] Caneba CA， Bellance N， Yang L， et al. Pyruvate uptake
is increased in highly invasive ovarian cancer cells under anoikis conditions for anaplerosis， mitochondrial function， and migration[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab， 2012，303（8）：E1036-E1052.
[20] Ding W， You H， Dang H， et al. Epithelial-to-mesenchymal
transition of murine liver tumor cells promotes invasion[J]. Hepatology， 2010，52（3）：945-953.
[21]熊伟民， 李明峰， 宋佳鸿，等. Sirt1促进肝癌细胞增
殖和侵袭活性的分子机制[J]. 现代生物医学进展， 2013，13（9）：1751-1754.
[22]张斌.FK866调控NAMPT/NAD +
/SIRT1信号通路对肝
癌MHCC97-H 细胞EMT 的影响及机制研究[D].济南：济南大学， 2019：1-41.
[23]Liu L， Liu C， Zhang Q， et al. SIRT1-mediated
transcriptional regulation of SOX2 is important for self-renewal of liver cancer stem cells[J]. Hepatology， 2016，64（3）：814-827.
[24] Xu Y， Lai Y， Weng H， et al. MiR-124 sensitizes
cisplatin-induced cytotoxicity against CD133（+） hepatocellular carcinoma cells by targeting SIRT1/ROS/JNK pathway[J]. Aging （Albany NY）， 2019，11（9）：2551-2564.
[25] Xiong H， Ni Z， He J， et al.LncRNA HULC triggers
autophagy via stabilizing Sirt1 and attenuates the chemosensitivity of HCC cells[J]. Oncogene， 2017，36（25）：3528-3540.
[26] Cheng J， Liu C， Liu L， et al. MEK1 signaling promotes
self-renewal and tumorigenicity of liver cancer stem cells via maintaining SIRT1 protein stabilization[J]. Oncotarget， 2016，7（15）：20597-20611.
[27] Jiang H， Zhang X， Tao Y， et al. Prognostic and
clinicopathologic significance of SIRT1 expression in hepatocellular carcinoma[J]. Arch Toxicol， 2017，8（32）：52357-52365.
（收稿日期：2020-07-01）
（上接第32页）
in chronic kidney disease[J].Medicine (Baltimore)，2017，
96（18）：e6543.
[12]尹玉洁，张倩，旷湘楠，等.内皮间质转分化在心肌纤
维化中的研究进展[J].中国药理学通报，2019，35（1）：12-16．
[13] Castellano G，Stasi A，Franzin R，et al. LPS-Binding
Protein Modulates Acute Renal Fidrosis by Inducing Pericyte-to-Myofibroblast Trans-Differentiation through TLR-4 Signaling[J]. Int J Mol Sci，2019，20（15）：3682．[14]栾智华，张东坡，刘必旺，等.黄芪甲苷对肺纤维化小
鼠VEGF/VEGFR2信号通路的影响[J].时珍国医国药，2019，30（7）：1611．
[15]晏子友，赵海.肾衰泄浊汤对肾间质纤维化小鼠HGF
调节的作用[J].中国中西医结合肾病杂志，2007（4）：
223-225.
[16]晏子友，申屠进军，熊芳，等.肾衰泄浊汤对BMP7/
TGFβ1/Smads 信号通路的调节作用[J].江西中医学院学报，2012，24（1）：21-24.
[17]沈金峰，罗富里，黄伟，等.肾衰方及其拆方对单
侧输尿管梗阻大鼠肾组织PAI-1、E-cadherin 表达的影响[J].中华中医药杂志，2020，35（4）：1980-1984.
[18]晏子友，江坚清，罗富里，等. 肾衰泄浊汤及其补虚、祛
邪组分对UUO 大鼠肾间质纤维化的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2020，26（16）：71-78.
[19]黄伟，沈金峰，罗富里，等. 肾衰浊汤及其拆方对UUO 大
鼠 β-catenin、MMP7、PAI-1因子表达的影响[J].中华中医药学刊，2019，37（5）：1079-1082，1285-1286.
（收稿日期：2020-08-12）。