替罗非班在急性进展性脑梗死中应用

现代医
学Modern Medical Journal
2020，Aug ；48（8）：966-970
［收稿日期］2020-03-23
［修回日期］2020-08-11
［作者简介］尹其舵（1982－），男，安徽巢湖人，主治医师。

E -mail ：Yqd19820815@163．com
［通信作者］吴清阳E -mail ：qingyangwumd@163．com
［引文格式］尹其舵，李正侠，耿万杰，等．替罗非班在急性进展性脑梗死中应用［J ］．现代医学，
2020，48（8）：966-970．·论著
·替罗非班在急性进展性脑梗死中应用
尹其舵1，李正侠1，耿万杰1，吴清阳
2
（1．安徽省阜阳市太和县人民医院神经内科，安徽阜阳236600；2．南京医科大学附属无锡市人民医院影像科，江苏无锡214023）
［摘要］目的：探讨替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷对急性进展性脑梗死患者的临床疗效、生活质量ADL 评分、神经功能缺损NIHSS 评分的影响。

方法：前瞻性分析90例急性进展性脑梗死患者，随机分为观察组和对照组，
各45例。

对照组给予服用阿司匹林、氯吡格雷治疗，观察组在经替罗非班联合治疗（24 72）h 后贯续服用阿司匹林及氯吡格雷。

比较2组患者治疗后临床疗效、
NIHSS 评分（24h 、72h 、7d 及14d ）、ADL 评分及不良反应发生率。

结果：观察组总有效率为88．99%，高于对照组的71．11%（P ＜0．05）；观察组治疗
后NIHSS 评分低于对照组，
且观察组治疗后与治疗前ADL 评分差值高于对照组（P ＜0．05）；不良反应发生率：观察组为13．85%，
对照组为7．69%（P ＞0．05）。

结论：替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷能有效地改善急性进展性脑梗死患者脑组织血流，
提高患者生活质量，改善神经功能，安全性较好。

［关键词］急性进展性脑梗死；替罗非班；NIHSS 评分；生活质量［中图分类号］Ｒ743．3
［文献标识码］A
［文章编号］1671-7562（2020）08-0966-05
doi ：10．3969/j．issn．1671-7562．2020．08．006
Effect of tirofiban in patients with acute cerebral infarction
YIN Qiduo 1，LI Zhengxia 1，GENG Wanjie 1，WU Qingyang 2
（1．Department of Neurology ，Taihe County People ＇s Hospital ，Fuyang 236600，China ；2．Department of Ｒadiology ，the Affiliated Wuxi People ＇s Hospital of Nanjing Medical University ，Wuxi 214023，China ）
［Abstract ］Objective ：To study the clinical efficacy of tirofiban combined with aspirin and clopidogrel on scores of
Daily Living Ability Scale （ADL ）and National Institute of Health Stroke Scale （NIHSS ）in patients with acute pro-gressive cerebral infarction．Methods ：90patients with acute progressive cerebral infarction admitted to our hospi-tal from July 2018to July 2019were randomly divided into observation group and control group （45cases ）．The control group was treated with aspirin and clopidogrel ，on top of which the observation group was given tirofiban．The clinical efficacy ，ADL ，NIHSS and adverse reactions between the two groups were statistically analyzed．Ｒesults ：The total effective rate was 88．89%in the observation group ，71．11%in the control group （P ＜0．05）．
In the observation group ，
the NIHSS were lower than those during the time of 24h ，72h ，7d and 14d ，respectively （P ＜0．05）and meanwhile ，the differentials of ADL between post treatment and prior treatment were high than those in the control group （P ＜0．05）．The incidence of adverse reactions was 13．85%in the observation group ，7．69%in the control group （P ＞0．05）．Conclusion ：Tirofiban combined with aspirin and clopidogrel has a cura-tive effect in acute progressive cerebral infarction ，improving the brain microcirculation blood flow and nerve func-tion ，enhancing life quality of patients ，and ensuring the safety of the therapy．［Key words ］acute progressive stroke ；tirofiban ；score of NIHSS ；quality of life
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急性脑梗死是临床常见的一种脑血管疾病，病理生理学基础为脑血供突然中断，可导致脑组织坏死，神经元细胞、星形胶质细胞、胶质细胞不同程度损伤，是出现致残、致死的严重脑血管疾病之一。

有研究发现其发病主要与脑动脉粥样硬化斑块形成及血栓栓塞的存在密切关联［1-2］。

急性进展性缺血性脑卒中（ische-mic stroke，IS）指在发病后6h 1周内，虽然通过临床的积极治疗，但在一定时间内神经功能缺损仍旧呈阶梯式或渐进性加重，临床上定义为进展性脑梗死，亦称恶化性脑梗死，在脑梗死中占20% 40%；目前国际上主要标准有：加拿大卒中量表评分增加1分、斯堪的纳维亚卒中量表评分增加2分、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institue of Health Stroke Scale，NIH-SS）评分增加2分或以上。

随着生活节奏加快，经济、精神等方面的压力越来越大及年轻一代不良生活习惯日渐增多，当前急性进展性脑梗死年轻化的趋势越来越明显，对社会和个人的危害性进一步增大［3］。

目前，对于该病的治疗方法仍以抗栓治疗为主，虽然有一定治疗效果，但在卒中的常规抗栓治疗过程中，辅助治疗常采取稳定斑块、活血化瘀、营养神经及促进侧支循环开放等药物进行干预，患者NIHSS及生活质量评分改善作用欠佳，影响患者的治疗效果，且患者在治疗后常出现脑出血、脑组织灌注不良等情况［4-5］。

即使使用双联抗栓治疗，仍有6．3%的患者出现卒中进展。

因此，在采用新型抗栓治疗基础上，同时采取相应的辅助药物进行干预，脑组织缺血缺氧状态常常能获得改善。

新型的抗血小板聚集药物———替罗非班，其防止血栓形成、改善患者的脑组织血流灌注有显著的疗效，目前逐步在临床上广泛应用并获得认可［6-7］。

为此，中国卒中学会及中国卒中学会神经介入分会组于2019年组织相关专家共同编撰《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》。

本研究前瞻性分析在常规治疗的基础上采用替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷进行治疗干预，探讨其在急性进展性脑梗死中的临床疗效、患者生活质量、脑功能状况的影响。

1资料与方法
1．1一般资料
选择于2018年7月至2019年10月期间内，我院神经内科收治的90例急性进展性脑梗死患者，根据TOAST分型脑梗死分为5型，本研究对象均为小动脉闭塞型脑梗死，按照随机原则将患者分为对照组与观察组，每组均45例。

对照组：男性21例，女性24例，年龄段52 74岁；观察组：男性25例，女性20例，年龄段48 74岁。

2组一般临床资料差异无统计学意义（P＞0．05），见表1。

纳入标准：①经头颅CT、颅脑MＲI影检查及临床表现确诊为急性进展性脑梗死，有关诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［8］；②发病至入院时间≤6h 1w；③基础资料、临床资料完整；④对治疗药物替罗非班、阿司匹林、氯吡格雷无过敏反应和禁忌证；⑤NIHSS评分增加2分或更多；⑥根据《赫尔辛基医学宣言》中伦理学要求，制定研究方案需征得患者家属知悉研究内容并签署书面协议。

排除标准包括：①重要器官有严重不全的患者，如心、肝及肾；②有活动性出血、凝血功能障碍；③长期服用抗凝药物；④特殊人群，如精神状态异常患者，妊娠、哺乳期的女性，自身免疫性疾病患者及恶性肿瘤病史的患者；⑤已经存在下肢深静脉血栓。

脱落剔除标准：①中途放弃本研究；②临床资料及一般资料丢失不全；③不能严格执行本研究治疗方案服用者。

表12组患者一般资料比较
组别n
性别
男女
年龄/岁发病时间/h BMI/kg·m－2
基础疾病
高血压高血脂糖尿病
观察组45252063．08ʃ5．9412．12ʃ5．8322．34ʃ2．03894对照组45212462．68ʃ6．6913．42ʃ5．9522．97ʃ2．10757 t/χ2值－0．710．581．0471．451．93
P值－0．400．560．300．150．38
1．2治疗方法
对照组给予常规用药，具体方案如下：①阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健公司，国药准字J20080078，规格：100mg/片）口服，每次1片，每日1片；②口服硫酸氯吡格雷片（阿斯利康公司，国药准字J20180029，规格：75mg/片），每次1片，每日1次，最少服用3周。

观察组使用替罗非班联合阿司匹林及氯吡格雷治疗，具体如下：注射用盐酸替罗非班（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20090328，规格：12．5mg/支），静脉注射0．4μg/（kg·min）维持30min，注射结束后
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尹其舵，等．替罗非班在急性进展性脑梗死中应用
以0．1μg/（kg·min）静脉泵维持［9］，持续使用24 72h，在停用替罗非班前4 6h服用阿司匹林（100 300mg）及氯吡格雷（300mg），后续以阿司匹林100mg，每次1片，每日1次，氯吡格雷75mg，每次1片，每日1次，最少服用3周。

1．3观察指标
评价2组患者的临床疗效、不良反应发生率：（1）患者脑梗死抗溶栓治疗后脑神经功能状况：采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS），分别对两组患者治疗后48h、72h、7d和14d进行测量，分数越高，神经缺损越严重，预后越差。

（2）患者的生活能力：采用日常生活能力量表（daily living ability scale，ADL）对治疗前后患者的生活质量进行评估比较，内容包括两部分：①躯体生活自理量表，共6项：如厕、进食、穿衣、梳洗、行走和洗澡；②工具性日常生活能力量表，共8项：打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和自理经济，最高为100分，得分越高表明患者的生活质量越好，即预后越好。

（3）有效性：总有效率=显效%+有效%；显效，临床症状明显改善；有效，临床症状未恶化或稍好转；无效，临床症状未改善或进一步加重。

（4）不良反应观察。

1．4统计学方法
SPSS20．0进行数据处理，计量、计数资料分别以（xʃs）、［n（%）］表示。

计量资料，两组内数据比较采用配对t检验，组间两组数据比较采用独立样本t检验，组内多时间点数据分析采用单因素方差分析；计数资料，采用χ2检验，若P＜0．05，则具有统计学差异。

2结果
2．1临床疗效比较
观察组总有效率（88．89%）高于对照组的71．11%（P＜0．05），见表2。

表22组临床疗效对比［n（%）］
分组n显效有效无效总有效率观察组4523（51．11）17（37．78）5（11．11）40（88．89）
对照组4519（42．22）13（28．89）13（28．89）32（71．11）χ2值4．44
P值＜0．05
2．2脑神经功能NIHSS评分比较
抗栓治疗前2组的NIHSS评分差异无统计学意义（P＞0．05），抗栓后48h、72h、7d及14d2组的NIHSS评分比较，对照组明显高于观察组，两组差异有统计学意义（P＜0．05）。

对照组治疗后不同时间点无统计学差异（F=3．45，P＞0．05），但治疗前与治疗后（48h、72h、7d、14d）比较，有统计学差异（F=16．21，P＜0．05），观察组治疗前及治疗后不同时间点比较，均有统计学差异（F=9．45，P＜0．05），见表3。

表32组患者治疗前、后NIHSS评分比较（xʃs）时间点对照组（n=45）观察组（n=45）t值P值抗栓前12．5ʃ3．412．6ʃ3．80．320．73抗栓后48h9．3ʃ5．36．0ʃ4．22．150．03抗栓后72h9．1ʃ4．95．7ʃ3．02．950．00抗栓后7d8．9ʃ1．25．3ʃ1．63．300．00抗栓后14d8．0ʃ1．54．4ʃ1．14．500．00 F值3．459．45
P值0．820．00
2．3ADL评分比较
ADL评分，治疗前观察组心理功能、生理功能、躯体活动及社交功能值分别为（51．87ʃ7．49）分、（59．12ʃ6.01）分、（55．34ʃ6．72）分、（57．82ʃ7．03）分，对照组相应值分别为（50．61ʃ7．12）分、（58．61ʃ6．10）分、（54．11ʃ6．09）分、（58．10ʃ7．14）分；治疗后观察组相应值分别为（82．29ʃ8．01）分、（83.29ʃ7．29）分、（84．13ʃ7．42）分、（81．12ʃ7．94）分，均高于对照组（77．40ʃ7．97）分、（76．24ʃ7．11）分、（78．67ʃ7．93）分、（76．14ʃ7．51）分。

观察组患者治疗前后ADL评分的差值：心理功能=（30．42ʃ0．52）分，生理功能=（24．17ʃ1．28）分，躯体活动=（28．79ʃ0.70）分，社交功能=（23．3ʃ0．91）分；对照组患者治疗前后ADL评分的差值：心理功能=（26．79ʃ0.85）分，生理功能=（17．63ʃ1．10）分，躯体活动=（24．56ʃ1.84）分，社交功能=（18．04ʃ0．37）分。

患者治疗前后均有统计学意义（P＜0．05），见表4。

2．42组不良反应发生率比较
观察组不良反应发生率为13．85%（6/45），对照组为7．69%（4/45），2组差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

3讨论
急性进展性脑梗死多发生在动脉硬化基础上，动脉粥样硬化的始动因素、血栓形成的核心环节均与血小板密切相关；当动脉粥样硬化斑块破裂后，血管内皮
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·现代医学（Modern Medical Journal）2020年8月，48（8）
表42组患者治疗前、后ADL评分比较（xʃs）
分组n
治疗前、后各项观察指标的差值（后－前）/分
心理功能生理功能躯体活动社交功能
观察组4530．42ʃ0．5224．17ʃ1．2828．79ʃ0．7023．3ʃ0．91对照组4526．79ʃ0．8517．63ʃ1．1024．56ʃ1．8418．04ʃ0．37 t值3．906．674．275．11 P值0．000．000．000．00
表52组不良反应发生率比较［n（%）］
分组n恶心呕吐消化道出血腹泻肝功能异常总发生率观察组452（4．44）2（4．44）1（2．22）1（2．22）6（13．85）对照组451（2．22）1（2．22）1（2．22）1（2．22）4（7．69）χ2值0．45 P值0．50
下胶原组织暴露于血液中，此时局部炎症细胞发挥其趋化作用，同时在相关细胞因子的作用下，血小板在破裂处粘附、活化并释放血栓素A2（TXA2）、二磷酸腺苷（APD）、凝血酶等；进一步导致血小板聚集，凝血瀑布的终产物纤维蛋白与局部聚集血小板交联，从而导致血栓形成，最终导致局部动脉管腔狭窄；局部狭窄血管导致血液流速下降，甚至出现停滞，进一步致局部管腔狭窄，甚至闭塞，最终导致脑梗死范围越来越大及程度越来越重，在临床上常表现为神经系统功能渐进性恶化。

因此，迅速改善血流中断的血管，尽快恢复患者脑内的血流，拯救脑组织缺血半暗带，患者的脑组织灌注能否尽快获得恢复，改善其临床症状是急性进展性脑梗死治疗的关键所在。

目前急性脑梗死的主流治疗宗旨是积极溶栓治疗、机械取栓，尽快恢复脑内能量代谢和改善脑缺血区的微循环、血流量等［10-11］。

常规的治疗手段是应用抗血小板药物、抗凝、调脂等药物进行治疗，目的是阻断血小板的凝集，促进受损脑组织缺血半暗带的改善。

抗血小板聚集治疗仍是目前临床上治疗进行进展性脑梗死的主流方法，临床上常用一线的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷等，其中阿司匹林通过抑制血栓烷A2受体活性而抗血小板聚集，而氯吡格雷是通过干扰、抑制ADP诱导血小板聚集，但应用后发现部分患者仍然会出现脑灌注情况较差，甚至会出现无复流的情况，其主要原因可能与机体血小板的活化过程中还有其他的通道有关，因此积极探索新的治疗药物对于脑梗死的抗栓治疗有重要作用［12-13］。

本研究中对观察组患者加用替罗非班治疗，患者的临床疗效得到显著的提升。

最近相关研究报道认为，最近上市的新型抗血小板聚集药物———替罗非班，其作用原理与其他抗血小板药物不尽相同，替罗非班发挥其高效、可逆性非肽类血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的作用，众所周知纤维蛋白原与GP Ⅱb/Ⅲa受体结合是血小板聚集发生的必经过程［14-15］；血小板的活化、诱导GPⅡb/Ⅲa受体构象改变，从而导致变构的GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的亲和力显著增加，在此基础上结合的纤维蛋白原促进血小板交联的发生，导致血小板局部聚集、血栓形成。

其中GPⅡb/Ⅲa受体构象的改变在血小板聚集和血栓形成过程中发挥了关键作用，新型药物———替罗非班就是通过阻断GPⅡb/Ⅲa受体构象的改变，抑制血小板的聚集，从而抑制血栓形成［16-17］。

此外，替罗非班还能够进一步改善血管内皮功能，降低血管活性物质的分泌，减轻血管痉挛，进而减少血管远端微血栓形成，改善患者的循环血量和再灌注，增加缺血脑组织血流的复流［18-19］。

本研究结果提示治疗后24h、72h、7d及14d时间段，实验组患者NIHSS评分明显低于对照组（P＜0.05），同时ADL评分高于对照组（P＜0．05），进一步支持新型抗血小板药物———替罗非班能够改善急性进展性脑梗死患者的神经系统功能缺损症状，有利于患者临床症状的好转和生活质量的改善。

当患者的临床疗效得到显著的提升后，患者生活质量、心理功能、生理功能、躯体活动、社交功能评分均有显著的上升。

此外，本研究结果显示两组不同治疗方案下，急性进展性脑梗死患者均未出现严重的不良反应，实验组不良反应为13．85%（6/45），对照组不良反应为
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尹其舵，等．替罗非班在急性进展性脑梗死中应用
7.69%（4/45），我们结果显示对于急性进展性脑梗死患者，在常规治疗方案的基础上联合替罗非班静脉给药，临床上患者用药的风险并未增加。

在用药安全性对比中，患者的不良反应未明显增加，治疗安全性良好。

我们推测可能与替罗非班导致脑血管出血风险系数小及降低全身性不良反应的风险有关。

综上所述，替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷在急性进展性脑梗死中的应用效果良好，急性进展性脑梗死患者脑部动脉血流和神经功能得到有效改善，提高患者生活质量，治疗安全性较好，值得临床推荐。

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