质子泵抑制剂提高女性恶性肿瘤化疗敏感性的研究进展
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安徽 医科 大 学 学 报 Ａｃｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ Ａｎｈｕｉ ２０１８ Ｆｅｂ；５３（２）
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网络 出版 时 间 ：２０１８—２—１１ １１：５６ 网络 出版 地 址 ：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０６５．Ｒ．２０１８０２１０．０８３５．０１０ ｈｔｍ１ ．
金 （编 号 ：１５０８０８５ＭＨ１９３） 作者单位 ：安徽医科大学第一附属医院妇产科 ，合肥 ２３００２２ 作者简介 ：何 静 ，女 ，硕士研究生 ；
颜士杰 ，女 ，教 授 ，主任 医 师 ，硕士 生 导 师 ，责任 作 者 ，Ｅ— ｍａｉｌ：ｙａｎｓｈｉｊｉｅ＠ １２６．ｃｏｍ
质子泵抑 制剂提高女性 恶性肿瘤化疗敏感性 的研 究进展
何 静 ，肖 兰 综述 颜 士杰 审校
摘 要 肿瘤细胞对化学 治疗药 物产 生耐药是 肿瘤治 疗 的主 要 障碍之 一。肿瘤 细胞外微 环境 高度 酸化与肿 瘤细 胞耐 药 密 切 相关 。那 么 改 变 肿 瘤 细 胞 的 酸 性 微 环 境 便 是 逆 转 其 耐 药 的一种 有效方法 。质子 泵抑制 剂 （ＰＰＩｓ）一方 面通 过抑 制 Ｖ—ＡＴＰａｓｅ（空泡型 质子 泵 ）的 活性 ，调 节 肿 瘤细 胞 的 ｐＨ 梯 度 、逆转肿瘤酸性微环境 ；另一方面抑制肿瘤细胞 自噬、促 进 其凋亡 ，从而提高化疗药物 的敏感性 。本文从肿瘤酸化 引起 的耐药着 手 ，就 ＰＰＩｓ提 高女 性恶性 肿瘤 化疗 敏感 性及 其 机 制 作 一 综 述 。 关 键 词 酸性 微 环 境 ；女 性 恶 性 肿 瘤 ；化 疗 耐 药 ；质 子 泵 抑 制 剂 中 图分 类 号 Ｒ ７３０．５ 文献 标 志 码 Ａ 文 章 编 号 １０００—１４９２（２０１８）０２—０３２７—０３ ｄｏｉ：１０．１９４０５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎｌＯ００—１４９２．２０１８．０２．０３７
２ ＰＰＩｓ与女 性恶性 肿瘤 耐药 逆 转及 其机 制
１ 女性 恶 性肿瘤 化 疗耐药 的 严峻 性
以紫杉 醇 、铂 类 药 物 为 基 础 的 化疗 在 女 性 恶 性 肿 瘤 的治疗 中 占据着 重要 的地 位 。卵 巢癌是 妇科 死
２０１７—１１—０９接 收 基金项 目：国家 自然科学基金 （编号 ：８１６０３１３８）；安 徽省 自然科学基
肿 瘤 酸 化 是 引 起 肿 瘤 耐 药 的机 制 之 一 ＿１ Ｊ。一 些 非 细胞 毒性 药物 可 作 为 增 敏剂 ，能 够 改 善化 疗 药 物 的疗 效 或逆转 肿瘤 对 于化疗 药 物耐 药性 。 因此寻 找低毒 有效 的化 疗增 敏剂 将 为肿瘤 的治愈 带来 新 的 希 望 。近 年 来 质 子 泵 抑 制 剂 （ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉ． ｔｏｒｓ，ＰＰＩｓ）的抗 肿 瘤 效 应 引 起 了众 多 学 者 的关 注 。 Ｌｕｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ¨２ 证 实 奥 美 拉 唑 联 合 化 疗 药 物 能 有 效 提 高 多种肿 瘤耐 药 细 胞 （包 括 卵巢 癌 、乳 腺 癌 、淋 巴 瘤 细胞 等 ）以及 荷 瘤裸 鼠的胞 外 ｐＨ 值 ，增强 了化疗 药 物 的毒性 ，提 高 了 肿瘤 对 化 疗 药 物 的敏 感性 。 国 内研 究 同样 表 明 ＰＰＩｓ预 处 理 后 再 给 予 细 胞 毒 性 药物 （顺铂 、长 春新 碱 、紫杉 醇 、５－ＦＵ等 ）可增 加 这 些 化疗 药ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ物 的 细胞 毒 性 。本 文 主 要 针 对 ＰＰＩｓ提 高 女性 恶性 肿 瘤化疗 敏 感性及 作 用机 制进 行综 述 。
亡率 最 高 的恶性肿 瘤 ，肿 瘤 细胞 减 灭 术 及 铂类 联 合 紫杉 醇 的系 统 化 疗 是 国 内外 规 范 化 治 疗 的 一 线 方 案 。近 ３０年来 ，虽 然 经 过 不 断改 进 手 术方 式 ，更 新 化疗 药物 ，其 ５年 生 存 率 仍 徘 徊 在 ３０％ 左 右 ，铂 类 耐药 已成 为 提高 卵巢 癌 生 存 率 的关 键 制 约 因素 。 宫颈 癌是 妇科 最常 见 恶 性 肿 瘤 ，早 期 患 者手 术 治 疗 为 主 ，但存 在 高危 因素 的部分 患者 仍需 补充 放化 疗 ； 中晚期患 者放 化疗 是其 主要 手段 。对 于术 后复 发 的 难治性 宫 颈癌 患 者 ，化 疗 则是 其 姑 息 治 疗 手段 。但 晚期 宫颈 癌患 者 的 ５年 生存 率 不 容 乐 观 ，治 疗 失 败 原 因之 一 是 宫 颈 癌 细 胞 对 铂 类 、紫 杉 醇 产 生 耐 药 性 Ｊ。子宫 内膜 癌是 女 性 常 见 的 恶性 肿 瘤 之 一 ，其 发病率 日益上 升 ，且 发 病 年龄 趋 于 年 轻 化 。紫 杉 醇 为基 础 的化疗 是晚 期子 宫 内膜癌 患者 治疗 的一线 方 案 ，而子 宫 内膜癌 细 胞 对 紫杉 醇 耐 药 则 直接 影 响其 预后 Ｊ。乳 腺癌 是女 性 最 常 见 的 恶性 肿 瘤 ，临床 上 治疗 乳腺 癌仍 是 以手 术 切 除 为 主 ，放 化疗 和免 疫 疗 法治 疗为 辅 ，而化疗 又是 辅 助 疗 法 中最 常采 用 也 是 效果 最好 的一 种方 法 。紫杉 醇是 乳腺 癌化疗 中活性 最强 、效果 较好 的化 疗药 物之 一 ，其 为 乳腺癌 辅 助治 疗开辟 了新 的道路 。 目前 紫 杉醇类 药 物联合 蒽 环类 药物 是乳 腺癌 较 为 有 效 的化 疗 方 案 。然 而 蒽 环 类 、 紫杉 醇药 物在乳 腺 癌 的临床 治疗 中容 易诱导 细胞 产 生耐药 性 ，从而 降低 了患 者 的 临床 化疗 效 果 。 因 此 ，如 何克 服肿 瘤 耐 药是 提 高 恶 性 肿 瘤化 疗 疗 效 的 关键
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网络 出版 时 间 ：２０１８—２—１１ １１：５６ 网络 出版 地 址 ：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０６５．Ｒ．２０１８０２１０．０８３５．０１０ ｈｔｍ１ ．
金 （编 号 ：１５０８０８５ＭＨ１９３） 作者单位 ：安徽医科大学第一附属医院妇产科 ，合肥 ２３００２２ 作者简介 ：何 静 ，女 ，硕士研究生 ；
颜士杰 ，女 ，教 授 ，主任 医 师 ，硕士 生 导 师 ，责任 作 者 ，Ｅ— ｍａｉｌ：ｙａｎｓｈｉｊｉｅ＠ １２６．ｃｏｍ
质子泵抑 制剂提高女性 恶性肿瘤化疗敏感性 的研 究进展
何 静 ，肖 兰 综述 颜 士杰 审校
摘 要 肿瘤细胞对化学 治疗药 物产 生耐药是 肿瘤治 疗 的主 要 障碍之 一。肿瘤 细胞外微 环境 高度 酸化与肿 瘤细 胞耐 药 密 切 相关 。那 么 改 变 肿 瘤 细 胞 的 酸 性 微 环 境 便 是 逆 转 其 耐 药 的一种 有效方法 。质子 泵抑制 剂 （ＰＰＩｓ）一方 面通 过抑 制 Ｖ—ＡＴＰａｓｅ（空泡型 质子 泵 ）的 活性 ，调 节 肿 瘤细 胞 的 ｐＨ 梯 度 、逆转肿瘤酸性微环境 ；另一方面抑制肿瘤细胞 自噬、促 进 其凋亡 ，从而提高化疗药物 的敏感性 。本文从肿瘤酸化 引起 的耐药着 手 ，就 ＰＰＩｓ提 高女 性恶性 肿瘤 化疗 敏感 性及 其 机 制 作 一 综 述 。 关 键 词 酸性 微 环 境 ；女 性 恶 性 肿 瘤 ；化 疗 耐 药 ；质 子 泵 抑 制 剂 中 图分 类 号 Ｒ ７３０．５ 文献 标 志 码 Ａ 文 章 编 号 １０００—１４９２（２０１８）０２—０３２７—０３ ｄｏｉ：１０．１９４０５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎｌＯ００—１４９２．２０１８．０２．０３７
２ ＰＰＩｓ与女 性恶性 肿瘤 耐药 逆 转及 其机 制
１ 女性 恶 性肿瘤 化 疗耐药 的 严峻 性
以紫杉 醇 、铂 类 药 物 为 基 础 的 化疗 在 女 性 恶 性 肿 瘤 的治疗 中 占据着 重要 的地 位 。卵 巢癌是 妇科 死
２０１７—１１—０９接 收 基金项 目：国家 自然科学基金 （编号 ：８１６０３１３８）；安 徽省 自然科学基
肿 瘤 酸 化 是 引 起 肿 瘤 耐 药 的机 制 之 一 ＿１ Ｊ。一 些 非 细胞 毒性 药物 可 作 为 增 敏剂 ，能 够 改 善化 疗 药 物 的疗 效 或逆转 肿瘤 对 于化疗 药 物耐 药性 。 因此寻 找低毒 有效 的化 疗增 敏剂 将 为肿瘤 的治愈 带来 新 的 希 望 。近 年 来 质 子 泵 抑 制 剂 （ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉ． ｔｏｒｓ，ＰＰＩｓ）的抗 肿 瘤 效 应 引 起 了众 多 学 者 的关 注 。 Ｌｕｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ¨２ 证 实 奥 美 拉 唑 联 合 化 疗 药 物 能 有 效 提 高 多种肿 瘤耐 药 细 胞 （包 括 卵巢 癌 、乳 腺 癌 、淋 巴 瘤 细胞 等 ）以及 荷 瘤裸 鼠的胞 外 ｐＨ 值 ，增强 了化疗 药 物 的毒性 ，提 高 了 肿瘤 对 化 疗 药 物 的敏 感性 。 国 内研 究 同样 表 明 ＰＰＩｓ预 处 理 后 再 给 予 细 胞 毒 性 药物 （顺铂 、长 春新 碱 、紫杉 醇 、５－ＦＵ等 ）可增 加 这 些 化疗 药ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ物 的 细胞 毒 性 。本 文 主 要 针 对 ＰＰＩｓ提 高 女性 恶性 肿 瘤化疗 敏 感性及 作 用机 制进 行综 述 。
亡率 最 高 的恶性肿 瘤 ，肿 瘤 细胞 减 灭 术 及 铂类 联 合 紫杉 醇 的系 统 化 疗 是 国 内外 规 范 化 治 疗 的 一 线 方 案 。近 ３０年来 ，虽 然 经 过 不 断改 进 手 术方 式 ，更 新 化疗 药物 ，其 ５年 生 存 率 仍 徘 徊 在 ３０％ 左 右 ，铂 类 耐药 已成 为 提高 卵巢 癌 生 存 率 的关 键 制 约 因素 。 宫颈 癌是 妇科 最常 见 恶 性 肿 瘤 ，早 期 患 者手 术 治 疗 为 主 ，但存 在 高危 因素 的部分 患者 仍需 补充 放化 疗 ； 中晚期患 者放 化疗 是其 主要 手段 。对 于术 后复 发 的 难治性 宫 颈癌 患 者 ，化 疗 则是 其 姑 息 治 疗 手段 。但 晚期 宫颈 癌患 者 的 ５年 生存 率 不 容 乐 观 ，治 疗 失 败 原 因之 一 是 宫 颈 癌 细 胞 对 铂 类 、紫 杉 醇 产 生 耐 药 性 Ｊ。子宫 内膜 癌是 女 性 常 见 的 恶性 肿 瘤 之 一 ，其 发病率 日益上 升 ，且 发 病 年龄 趋 于 年 轻 化 。紫 杉 醇 为基 础 的化疗 是晚 期子 宫 内膜癌 患者 治疗 的一线 方 案 ，而子 宫 内膜癌 细 胞 对 紫杉 醇 耐 药 则 直接 影 响其 预后 Ｊ。乳 腺癌 是女 性 最 常 见 的 恶性 肿 瘤 ，临床 上 治疗 乳腺 癌仍 是 以手 术 切 除 为 主 ，放 化疗 和免 疫 疗 法治 疗为 辅 ，而化疗 又是 辅 助 疗 法 中最 常采 用 也 是 效果 最好 的一 种方 法 。紫杉 醇是 乳腺 癌化疗 中活性 最强 、效果 较好 的化 疗药 物之 一 ，其 为 乳腺癌 辅 助治 疗开辟 了新 的道路 。 目前 紫 杉醇类 药 物联合 蒽 环类 药物 是乳 腺癌 较 为 有 效 的化 疗 方 案 。然 而 蒽 环 类 、 紫杉 醇药 物在乳 腺 癌 的临床 治疗 中容 易诱导 细胞 产 生耐药 性 ，从而 降低 了患 者 的 临床 化疗 效 果 。 因 此 ，如 何克 服肿 瘤 耐 药是 提 高 恶 性 肿 瘤化 疗 疗 效 的 关键