SAMHD1抗肿瘤研究进展

通过 发挥 磷酸 水 解 酶 作用 降低 胞 内 的 ｄＮＴＰ水 平 ， 殖性肿 瘤 ，以淋 巴细 胞 在外 周 血 、骨髓 、脾 脏 和淋 巴
从 而达 到 限制 ＨＩＶ一１基 因 组 的反 转 录 ，抑 制感 染 的 结 聚集 为 特 征 。ＣＬＬ 是 欧 美 国家 最 常 见 的成 人 白
骨髓 瘤 、肺 癌 、皮 肤 Ｔ 细 胞 淋 巴瘤 等 人 类 的几 种 癌 括 自身免 疫 和 继 发 性 的 免疫 缺 陷 。ＳＡＭＨＤ１的突
症 中 已 经 得 到 证 实 ［１４－２３］。
变通 常 出现在 整 个 ＣＬＬ克 隆 中 ，它 是 ＣＬＬ克 隆进
化 的早 期事 件 ；ＳＡＭ ＨＤ１的分 子损 伤能 明显 减少 慢
基金 项 目 ：吉 林 省 教 育 厅 “十 二 五 ”科 学 技 术 研 究 项 目 吉 教 科 合 字 Ｅｇ０１ｓ］第 ３４９号
＊通 讯 作 者
性 淋 巴 细 胞 白 血 病 中 ｍＲＮＡ 和 蛋 白质 的 表 达 ； ＳＡＭＨＤ１的一 小部 分 突变 在 慢 性 淋 巴细胞 白血 病
中国实验诊断学 ２０１８年 １月 第 ２２卷 第 文 章 编 号 ：１００７—４２８７（２０１８）０１—０１７１— ０６
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ＳＡＭ ＨＤ１抗 肿 瘤研 究 进 展
岂 蕊 ，刘 盼 盼 。，娄 石 磊 ，苗 永 迪 ，孙 聪 ｈ
（１．长 春 中 医药 大学 基 础 医学 院 生 物 化 学 教 研 室 ，吉 林 长 春 １３０１１７； ２．吉林高新技术产业开 发区管理委员会招商一局 ，吉林 吉林 １３２０００）
ＳＡＭ ＨＤ１最 早 由曹 雪 涛 教 授 于 ２０００年 在 一 种 可 以 被 干 扰 素一丫（ＩＦ ７）诱 导 表 达 的 基 因Ⅲ１ ］。随后 的研 究 显 示 ，由 于 ＳＡＭＨＤ１与 ＡＧＳ 综 合征 （Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）相 关 ，又被 称 为 ＡＧＳ基 因 。ＳＡＭＨＤ１是 一 种 由 ６２６个 氨 基 酸 组 成 的核蛋 白（图 １），其 主要 包 含有 Ｎ一端 核 定 位信 号 区 （Ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ，ＮＬＳ）、不 育 ａ基
图 １ 人 ＳＡＭＨＤ１蛋 白结 构 模 式 图
２ ＳＡＭＨＤ１在 肿瘤 中的突 变
２．１ 慢 性 淋 巴 细 胞 白血 病 中 的 突 变
在 过 去 ，研 究 人 员 只 注 意 到 了 ＳＡＭ ＨＤ１的 抗
慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ
病 毒作 用 ，尤 其是 抗 ＨＩＶ一１的作用 ，认 为 ＳＡＭＨＤ１ ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＬＬ）是 一 种 成熟 的 Ｂ 淋 巴细 胞 克 隆 增
ＳＡＭＨＤ１蛋 白 全 称 为 不 育一１ ２一基 序 结 构 域 （ｓＡＭ 域 ）和组 氨 酸／天 冬 氨 酸 残 基 双 联 体 结 构 域 （ＨＤ 域）包 涵蛋 白 １，是 由真 核生 物 ＳＡＭＨＤ１基 因 编码 的蛋 白质 。研 究发 现 ＳＡＭＨＤ１会 在许 多肿 瘤 中发 生 突变 ，并 且 它在肿 瘤 中 的突变有 功能 性意 义 。 ＳＡＭＨＤ１具 有 ｄＮＴＰａｓｅ活 性 ，能 够 调 节 细 胞 内 ｄＮＴＰ的稳态 ，进 而维持 基 因组 的稳 定性 ，抑 制 肿瘤 的发 生和 发展 。本 文将 主要 对 ＳＡＭＨＤ１抗 肿瘤 作 用 的研究 进展 进行 论述 。 １ ＳＡＭＨＤ１的 发 现 、结 构 及 功 能
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ห้องสมุดไป่ตู้
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Ｃｈｉｎ Ｊ Ｌａｂ Ｄｉａｇｎ，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１８，Ｖｏｌ ２２，Ｎｏ．１
和 ＡＧＳ综 合 征 中都 存在 ，并且 这 些突 变都 有 功能 性 编 码 突 变 。 在 ＣＲＣ 中 ，基 因 编 码 区 中 突 变 的 总 数 后 果 ；［６３ 因此 Ｃｌｉｆｆｏｒｄ等 人 认 为 ＳＡＭＨＤ１的 突 目，其 中有 ３９ 是 沉默 的 ，而在 ＳＡＭＨＤ１中发 现 的
序 （ＳＡＭ）结 构 域 、组 氨酸 ／天冬 氨 酸残 基 （ＨＤ）结构 域 、Ｔ５９２磷 酸 化 位 点 以 及 Ｃ＿端 可 变 区 （Ｖｐｘ结 区 ）。。“］。 ＳＡＭ ＨＤ１蛋 白 是 一 个 核 酸 蛋 白 ，通 过 Ｎ 端 （ＮＬＳ）定位 于 细 胞 核 Ｉ－ｓ－１；ＳＡＭ 区域 参 与 蛋 白与 蛋 白 的相 互 作 用 ，并 与 ＲＮＡ 的发 卡 结 构 相 结 合 ； ＳＡＭ 结 构域 还可 以保 证 ＨＤ 结 构域 高效 的脱 氧 核 苷 三 磷 酸 水 解 酶 （ｄＮＴＰａｓｅ）及 核 糖 核 酸 酶 （ＲＮａｓｅ）活性 Ｌ６］。ＨＤ 区域是 由组氨 酸和 天冬 氨 酸 交替排 列 而成 （Ｈ…ＤＨ…Ｄ）的基序 ］，它不 仅 可 以 参 与 核 苷 酸 代 谢 ］，同 时 还 具 有 ｄＮＴＰａｓｅ 及 ＲＮａｓｅ活性 。其 ｄＮＴＰａｓｅ活性 可通 过 降解 和消 耗 细胞 内的逆转 录病 毒反转 录所 必需 的脱氧 核苷 三磷 酸盐 （ｄＮＴＰｓ）的水 平 ，进 而 抑 制 ＨＩＶ一１的 复 制 ，是 ＳＡＭＨＤ１蛋 白发 挥抗 病 毒功 能 的主要 结构 域［９。妇； Ｃ端 的 多 变 区 能 与 病 毒 蛋 白 Ｘ（ｖｉｒａｌｐｒｏｔｅｉｎ Ｘ， Ｖｐｘ）的 ａ螺旋 结 构 域 相 互 结 合 ，诱 导 Ｖｐｘ蛋 白对 自身 的降解 。
作 用［１ 。现 在 ，ＳＡＭＨＤ１在慢 性淋 巴细胞 白血病 血病 ，占所 有 白血病 的近 ３０ 。ＣＬＬ主 要发 生 于老
（ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＬＬ）、结 肠 直 肠 癌 、 年人群 ，表 现 出 临床 和 生 物 异 质 性 。并 发 症 主要 包