药物体内生物转化活性变化1

活性物质生物转化的类型
生物转化反应的类型有多种，其中氧化、还原、水解反应，称为第一相反应。

结合反应称为第二相反应。

一般来说，激素样活性物质先进行第一相反应进行转化，如果活性的改变未能达到目的，或极性依然较弱，则启动第二相反应，但有些活性物质可直接进行第二相反应。

一、第一相反应：氧化、还原与水解
1.氧化反应
肝细胞微粒体、线粒体和胞液中含有参与生物转化作用的不同氧化酶系，如加单氧酶系、胺氧化酶系和脱氢酶系。

注意：微粒体并不是活细胞中的亚细胞结构（细胞器），而是组织细胞在实验室破碎分离得到的一种囊状膜结构，它是由细胞内质网的碎片形成的，因此，微粒体相当于细胞内的内质网部分。

(1)加单氧酶系: 此酶系存在于微粒体中，能催化烷烃、烯烃、芳烃和类固醇等多种物质进行氧化。

该酶系催化反应的一个特点是能直接激活氧分子，使其中的一个氧原子加到作用物上，而另一个氧原子被NADPH还原成水分子。

由于一个氧分子发挥了两种功能，故将加单氧酶系又叫做混合功能氧化酶。

又因底物的氧化产物是羟化物，所以该酶又称为羟化酶。

反应通式如下：
RH + O2 + NADPH + H+→ R-OH + NADP+ + H2O
例如苯巴比妥（一种具安眠活性的药物）的苯环羟化后，极性增加，催眠作用消失（图10-2-1）。

图10-2-1 苯巴比妥羟化灭活
加单氧酶系的羟化作用非常广泛，例如维生素D3在肝脏和肾脏经2次羟化后形成活性的1,25-(OH)2-D3，类固醇激素(肾上腺皮质激素、性激素)和胆汁酸的合成都需要羟化过程。

应该指出的是，有些致癌活性物质经羟化后失活，但另一些无致癌活性的物质经羟化后会生成有致癌活性的物质，如多环芳烃经羟化后就具有了致癌活性，还需通过其他生物转化形式进行转化灭活。

因此，生物转化是转化而不是解毒！
(2)胺氧化酶系: 此酶系存在于肝细胞线粒体中，可催化活性物质胺类的氧化脱氢，生成相应醛类。

反应通式如下：
R-CH2-NH2 + O2 + H2O → R-CHO + NH3 + H2O2
2H2O2→ 2H2O + O2
胺类物质是由氨基酸脱羧基作用产生的，胺类物质具有生物活性。

例如由谷氨酸脱羧产生的γ-氨基丁酸（GABA）是一种抑制性神经递质，在临床上可用于减轻早孕反应；组氨酸脱羧产生的组胺是一种强烈的血管舒张剂，并能增加毛细血管的通透性，创伤性休克和炎症时会引起组胺的释放；色氨酸脱羧后产生的5-羟色胺是一种抑制性神经递质，并对外周血管有刺激收缩的作用；鸟氨酸等脱羧作用后产生的多胺（精脒、精胺）是调节细胞生长物质，在旺盛分裂的癌细胞中多胺含量较高。

胺类物质的另一个来源是肠道中的氨基酸经细菌的脱羧基作用产生并被吸收入血，如尸胺、腐胺，这些是有活性的毒性物质。

(3)醇脱氢酶系和醛脱氢酶系：分布于肝细胞微粒体和胞液中的醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH），均以NAD+为辅酶，可催化醇类氧化成醛，醛类氧化成酸（图10-2-2）。

图10-2-2 醇脱氢酶与醛脱氢酶的作用
乙醇作为饮料和调味剂广为利用。

人类摄入的乙醇可被胃（吸收30%）和小肠上段（吸收70%）迅速吸收。

吸收后的乙醇90%~98%在肝脏代谢，其余在肾脏进行代谢。

人类血中乙醇的清除速率为100~200mg/h·kg体重。

酒精有轻度的麻醉（喝酒解乏）、能增强自信心（酒壮英雄胆）、心率加快、皮肤充血（面红耳赤）导致皮温升高（喝酒御寒）、恶心呕吐等生理效应，饮酒过量会导致这些效应放大而使人在意识和行动上失去自我控制。

这些作用效果其实并不完全是由乙醇直接导致的，很多是由乙醇脱氢氧化产物乙醛刺激机体产生肾上腺素、去甲肾上腺素等产生的生理反应。

醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH）在人类中存在多态性（同工酶）。

ADH为二聚体，有3种亚基αβγ，成人主要是β二聚体，多数白种人是活性较低的β1β1，90%的黄种人是活性较高的β2β2，加之白种人ALDH活性较高，而黄种人约50%的ALDH活性较低，因此黄种人饮酒后能快速生成乙醛，约一半的黄种人乙醛氧化速度较慢，导致黄种人饮酒后乙醛浓度升高。

显然，黄种人与白种人在同等条件下更容易导致酒精中毒。

长期过量饮酒由于加重肝脏生物转化的负担而影响肝脏功能。

2.还原反应
肝细胞微粒体内存在的还原酶，主要有硝基还原酶和偶氮还原酶，能使硝基化合物和偶氮化合物还原生成胺类。

还原反应所需的氢由NADH或NADPH提供。

如氯霉素被还原而失效（图10-2-3）。

图10-2-3 氯霉素还原灭活
3.水解反应
肝细胞微粒体和胞液中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，可分别催化酯类、酰胺类和糖苷类化合物水解。

例如镇痛药物乙酰水杨酸（阿斯匹林）通过水解作用而失活（图10-2-4）。

图10-2-4 阿司匹林的水解灭活
功能蛋白和酶及细胞内的第二信使cAMP、cGMP也是通过水解形成AMP和GMP 而失活的。

二、第二相反应：结合反应
生物转化的第二相反应是结合反应。

凡是含有羟基、羧基或氨基的生物活性物质（激素、药物、毒物等）均可与极性强的物质如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰基、氨基酸等发生结合反应，或进行酰基化和甲基化反应。

其中以葡萄糖醛酸、硫酸和酰基的结合反应最为重要，尤以葡萄糖醛酸的结合反应最为普遍。

1.葡萄糖醛酸结合反应
葡萄糖醛酸基的供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA），是尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）在UDPG脱氢酶的催化下经两次脱氢生成。

在肝细胞内质网中有葡萄糖醛酸基转移酶，能催化UDPGA分子中的葡萄糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子上（如醇、
酚、胺、羧基化合物等），生成葡萄糖醛酸苷，使原有活性丧失和使水溶性增加，易从尿和胆汁中排出（图10-2-5）。

图10-2-5 葡萄糖醛酸结合反应
2.硫酸结合反应
硫酸的供体是3′-磷酸腺苷5′-磷酰硫酸（又叫做活性硫酸，PAPS），是由含硫氨基酸经氧化分解产生无机硫酸，然后硫酸和ATP反应生成PAPS。

在硫酸转移酶的催化下，PAPS分子中的硫酸基转移到醇、酚、芳香胺类和固醇类物物质上，生成硫酸酯化合物，使其生物活性降低或灭活。

例如雌酮就是与PAPS反应生成雌酮硫酸酯而灭活（图10-2-6）。

图10-2-6 雌酮硫酸结合反应
3.谷胱甘肽结合反应
谷胱甘肽-S-转移酶能催化还原型谷胱甘肽（GSH）与一些卤化有机物、环氧化物等结合，降低环氧化物的毒性，对机体起保护作用。

与GSH结合形成的产物，通常在肝内进一步代谢，最后生成硫醚尿酸，从胆汁和尿液排泄（图10-2-7）。

图10-2-7 谷胱甘肽结合反应
4.乙酰基结合反应
肝细胞液中含有乙酰基转移酶，可催化芳香胺类物质（苯胺、磺胺、异烟肼等）与乙酰基结合，形成乙酰化物，乙酰基来自乙酰辅酶A。

例如磺胺药苯磺酰胺的灭活（图10-2-8）：
图10-2-8 苯磺酰胺的乙酰基结合反应
磺胺药经乙酰化后溶解度反而下降，在酸性尿中容易析出。

因此服用磺胺药的同时应加服碱性药如小苏打，以防止磺胺药在尿中形成结晶，并易于随尿排出。

5.氨基酸结合反应
有些外源性毒物、药物或内源性代谢物的羧基被激活成酰基辅酶A后，可与甘氨酸的氨基结合，例如苯甲酰甘氨酸的结合反应（图10-2-9）：
图10-2-9 苯甲酰的甘氨酸结合反应
在肝细胞中中，胆固醇代谢转化产生胆酸与鹅脱氧胆酸，然后胆酸与鹅脱氧胆酸分别与甘氨酸及牛磺酸结合，形成结合胆汁酸，这种结合反应对于胆汁的生成是非常重要的。

6.甲基结合反应
少数含有氨基、羟基及巯基的非营养物质可经甲基化而被代谢。

甲基结合反应由甲基转移酶催化，这些酶存在于肝细胞微粒体及胞液，S-腺苷蛋氨酸（SAM）是甲基的供体。

例如去甲肾上腺素经甲基化生成肾上腺素的反应（图10-2-10）：
图10-2-10 去甲肾上腺素甲基化生成肾上腺素
三、生物转化的特点
（一）代谢反应连续性
是指一种物质的生物转化需要经过几种连续反应，产生几种产物。

如乙酰水杨酸，先被水解成水杨酸，然后与葡萄糖醛酸或甘氨酸结合，分别生成葡萄糖醛酸苷和甘氨酰水杨酸。

（二）反应类型多样性
是指同一种物质可发生多种反应。

如苯甲酸，既可与甘氨酸结合生成马尿酸，又可与葡萄糖醛酸结合生成苯甲酰葡萄糖醛酸苷。

（三）解毒和致毒的双重性
是指一种物质通过肝脏转化后，其毒性大多变小，但个别也可增强。

一些致癌物质最初本无致癌活性，但通过生物转化后则成为致癌物。