镉诱导的骨质疏松动物模型的研究进展

国际老年医学杂志　２０２３年１１月　第４４卷第６期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．６ ２０２３国际老年医学杂志编辑部 ２０２３ｂｙｔｈｅＥｄｉｔｏｒｉａｌＯｆｆｉｃｅｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ
国家自然科学基金区域基金（Ｕ２２Ａ２０３６７）；吉林省教育厅科学技术研究项目（ＪＪＫＨ２０２２０８８２ＫＪ）；吉林省科技发展计划项目（ＹＤＺＪ２０２２０１ＺＹＴＳ２０５）
通讯作者：刘　佳，电子邮箱ｃ
ｃｌｉｕｊｉａ１００２＠１２６ ｃｏｍ镉诱导的骨质疏松动物模型的研究进展
周亚双　于澳雪　曹文轩　梁金玲　李　盼　冷向阳　刘　佳
长春中医药大学，长春　１３０１１７
［摘　要］　重金属镉（Ｃｄ）作为一种环境污染物，对人和动物的健康有很大影响，是严重的环境医学问题。

Ｃ
ｄ导致的骨质疏松（ＯＰ）不仅会限制患者的日常活动，还会导致生活不能自理，甚至威胁生命。

ＯＰ患者数量庞大，大多为老年人，基础疾病以及影响因素多，研究单一因素所致ＯＰ有一定困难，如Ｃｄ诱导的骨质疏松。

因此制备理想化的Ｃｄ诱导的ＯＰ动物模型至关重要。

本文对Ｃｄ诱导的ＯＰ动物的种类、模型制备方法、检测指标作一综述，为以后制备Ｃｄ诱导的ＯＰ动物模型及其治疗药物的研发提供参考。

［关键词］　镉；骨质疏松；动物模型 ｄｏｉ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １６７４－７５９３ ２０２３ ０６ ０２４
ＥｘｐｌｏｒｉｎｇＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌｓｆｏｒＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇＣａｄｍｉｕｍ－ｉｎｄｕｃｅｄＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ
ＺｈｏｕＹａｓｈｕａｎｇ，ＹｕＡｏｘｕｅ，ＣａｏＷｅｎｘｕａｎ，ＬｉａｎｇＪｉｎｌｉｎｇ，ＬｉＰａｎ，ＬｅｎｇＸｉａｎｇｙａｎｇ，ＬｉｕＪｉａ
ＣｈａｎｇｃｈｕｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３０１１７
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉｕＪｉａ，ｅｍａｉｌ：ｃｃｌｉｕｊｉａ１００２＠１２６ ｃｏｍ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｔｈｅｈｅａｖｙｍｅｔａｌｃａｄｍｉｕｍ（Ｃｄ）ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓａｇｒａｖｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｐｏｌｌｕｔａｎｔ，ｃａｓｔｉｎｇａｆｏｒｍｉｄａｂｌｅｓｈａｄｏｗｏｖｅｒｂｏｔｈｈｕｍａｎａｎｄａｎｉｍａｌｈｅａｌｔｈ，ａｎｄｐｏｓｉｎｇａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｈａｌｌｅｎｇｅｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｃｄ－ｉｎｄｕｃｅｄｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（ＯＰ）ｓｔａｎｄｓａｓａｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙｐｒｅｓｓｉｎｇｃｏｎｃｅｒｎ，ｎｏｔｏｎｌｙｉｍｐａｉｒｉｎｇｐａｔｉｅｎｔｓ＇ｄａｉｌｙａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｂｕｔａｌｓｏｊｅｏｐａｒｄｉｚｉｎｇｔｈｅｉｒｓｅｌｆ－ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙａｎｄ，ｉｎｓｅｖｅｒｅｃａｓｅｓ，ｔｈｅｉｒｖｅｒｙｌｉｖｅｓ．ＴｈｅｖａｓｔｎｕｍｂｅｒｓｏｆＯＰｐａｔｉｅｎｔｓ，ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇｅｌｄｅｒｌｙｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｂｅｓｅｔｂｙａｍｕｌｔｉｔｕｄｅｏｆｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓａｎｄｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｍｅｄｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｍａｋｅｉｔａｂｕｎｄａｎｔｌｙｃｌｅａｒｔｈａｔＯＰ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈａｔｓｔｅｍｍｉｎｇｆｒｏｍａｓｉｎｇｌｅｃａｕｓａｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｌｉｋｅＣｄｅｘｐｏｓｕｒｅ，ｗａｒｒａｎｔｓｍｅｔｉｃｕｌｏｕｓｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｅｎｄｅａｖｏｒｓｔｏｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｌｙｃａｔａｌｏｇｔｈｅａｒｒａｙｏｆａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｅｍｐｌｏｙｅｄｔｏｓｉｍｕｌａｔｅＣｄ－ｉｎｄｕｃｅｄＯＰ，ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇｔｈｅｄｉｖｅｒｓｅｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓｅｍｐｌｏｙｅｄｆｏｒｍｏｄｅｌｃｒｅａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｐｉｖｏｔａｌａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｉｎｄｉｃｅｓ．Ｂｙｄｏｉｎｇｓｏ，ｉｔｓｅｒｖｅｓａｓａｖａｌｕａｂｌｅｒｅｓｏｕｒｃｅ，ｏｆｆｅｒｉｎｇｃｒｉｔｉｃａｌｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｄｅａｌｉｚｅｄａｎ ｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｆｏｒＣｄ－ｉｎｄｕｃｅｄＯＰａｎｄｆｏｓｔｅｒｉｎｇａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ． ［
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　Ｃａｄｍｉｕｍ；Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ；Ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ 镉（Ｃａｄｍｉｕｍ，Ｃｄ）属于重金属类，因其良好的柔韧性和抗氧化性，广泛用于工业生产。

随着重工业的迅速发展，Ｃ
ｄ污染日益严重，主要通过食物链蓄积于机体内部，并且不易分解，生物半衰
期长达１
０～３０年［１］。

因其有剧毒且严重污染环境，造成人和动物组织器官毒性损伤［２］。

Ｃｄ能够直接
或者间接导致骨质疏松（
Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，ＯＰ），ＯＰ是一种骨吸收速度远远高出骨形成速度，导致骨量降低、骨微结构变化、骨折风险增高的全身性骨骼疾病
［３］。

老年人是主要发病人群，随着社会老龄化
程度的不断加剧，未来１
０年内ＯＰ患病率也将持续升高［４］。

Ｃｄ诱导ＯＰ的发生发展机制十分复杂，
因此借助于实验动物制备Ｃｄ诱导的ＯＰ动物模型以间接研究Ｏ
Ｐ至关重要，主要原因有：①通过实验伦理审查后正确对待动物并且合理设计实验，符合国家实验动物管理的法律、法规、技术标准和相关规定；②实验时间和空间容易控制，严格控制条件，排除各种影响因素，实验成功率高且重复性好；③简化实验操作，样品采集全面，准确复制更接近人类Ｏ
Ｐ的Ｃｄ诱导的ＯＰ动物模型，可更有效地研究ＯＰ的发生发展机制及防治措施。

可制作ＯＰ模型的动物种类繁多，制备方法多样，选择正确的、理想的Ｃ
ｄ诱导的ＯＰ动物模型可以尽可能地再现人类Ｃｄ诱导的ＯＰ的状态，是开展动物实
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周亚双，等．镉诱导的骨质疏松动物模型的研究进展
验的关键［５］。

本文对Ｃｄ诱导的ＯＰ动物类型、模型制备方法（给药途径、给药剂量、造模持续时间）、检测指标等作一综述，以期为后期制备Ｃｄ诱导的ＯＰ动物模型，研究ＯＰ的机制及其药物治疗提供参考。

１　常见的适用于制备Ｃｄ诱导的ＯＰ动物及模型的优缺点
１ １　鼠
１ １ １　大鼠　大鼠是最常见的用于构建疾病模型的动物，作为Ｃｄ诱导的ＯＰ动物模型的优点有：①骨骼代谢、骨松质重建和分布近似人类；②骨转换率高，较快形成新的骨平衡；③骨量随年龄增长而降低；④生殖力强、产仔多、饲养成本投入少，具有良好的实验重复性。

缺点有：①不易产生骨折脆性；②缺乏哈弗斯重建系统，骨重建存在差异性［５－６］；③药代动力学与人类不同［７］；④生活规律差异大，动情周期短［８］；⑤体积小，采血以及取骨等操作有难度。

１ １ ２　小鼠　小鼠与大鼠在很多方面十分相似，但特别的是小鼠的基因组信息已经确定，遗传稳定，是研究基因对ＯＰ影响的常用动物［９］。

其优点有：①骨丢失随年龄增长而增加，易发生骨脆性骨折；②研究基因及遗传有优势；③分布范围广、生殖能力强、养殖成本低廉，具有很强的操作适应性。

其缺点有：①骨松质近似人类骨骼，骨皮质存在差异性；②品系繁多，不同品系之间骨丢失不同；③体积更小，采血以及取骨等实验操作困难。

１ ２　斑马鱼
脊椎动物斑马鱼的基因与哺乳动物的基因具有很大的相似性，而且同小鼠一样，在基因编辑的基础上对研究疾病发挥了很大的作用［１０］。

其优点有：①骨骼发育近似人类骨骼；②饲养方便且养殖成本低；③造模时间较短，给药方法较为简单，效率高；④可操作性强。

缺点有：①缺乏哈弗斯重建系统；②造模及给药方式缺乏多样性；③胚胎体积小，检测方法少，尚未建立完善的骨骼系统［１１］；
④采血方式单一，缺乏连续性。

１ ３　犬
优点有：①皮质骨和松质骨构成、骨组织及骨代谢与人类近似；②具有完整且丰富的哈弗斯重建系统；③大型犬取骨方便，也可长期多次进行操作［１２］；④性格温顺，寿命较长，易于操作；⑤消化系统与人类相似，可口服给药。

缺点有：犬是季节性周期动物，体内激素水平十分稳定，与人类有很大差异。

１ ４　兔
兔在研究医学实验方面的应用较为广泛。

优点：①饲养方便且养殖成本低；②大小适中，寿命
长，生殖能力强，性成熟期长；③具有高骨骼成熟度，拥有近似人类骨骼的十分活跃的哈弗斯重建能力［１３］；④骨转换速度快且骨质流失显著；⑤采血方便，可长期观察。

缺点：①造模时间长；②骨松质中骨含量少，不易测量骨密度（Ｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙ，ＢＭＤ）。

１ ５　其他动物
羊、猪和非人类灵长类动物也可以建立相应的疾病模型。

羊多用于治疗疾病所致骨折以及修复等研究，其优点有：①近似人类骨骼结构；②具有哈弗斯重建系统；③体积大，易于进行采血及取骨等操作；④性格温顺，养殖方便。

缺点有：①造模时间长；②ＢＭＤ受环境影响大。

猪主要研究药物效果，临床疗效等，其优点有：①骨骼发育、形态结构、骨骼重建以及重建速率与人类骨骼近似；②大骨骼便于采血及取骨等操作。

缺点有：①养殖成本略高；②活泼好动，难以控制，导致造模困难。

非人类灵长类动物具有与人类极其相似的骨骼系统，存在骨皮质重建系统，但种类稀缺且价格高，养殖成本高，饲养条件要求更高。

２　Ｃｄ诱导的ＯＰ动物模型制备方法
日常Ｃｄ的吸收和富集方式主要是通过食物链（摄入被Ｃｄ污染的食物、水等）被人体吸收并进入循环系统，其次是通过呼吸道，逐渐富集在肾脏、肝脏和骨骼中，影响身体各系统的功能。

实验动物饮用含氯化镉（ＣｄＣｌ
２
）的水和ＣｄＣｌ
２
溶液灌胃与人体吸收Ｃｄ途径一致。

皮下注射和腹腔注射
ＣｄＣｌ
２
后，溶液在腹膜毛细血管区域扩散或滤过进入循环系统，与人体吸收Ｃｄ途径趋近一致。

各种大小体型的动物均可以通过自由饮用不同浓度
（５～５０ｍｇ／Ｌ）的含ＣｄＣｌ
２
的水，给药周期也在４周～１６个月，从而达到理想造模效果［１４－１５］。

缺点是无法控制每只动物的摄入量。

灌胃的给药剂量和周期也与自由饮水相似，优点是容易控制摄入量，缺点是不适合体型偏大的动物。

对中小型动物可以进行皮下注射或腹腔注射，皮下注射浓度０ １～１ ５ｍｇ／ｋｇ，造模时间４周～３个月［１６－１７］。

优点是可以迅速达到药效，适用于不能或不宜口服的情况，缺点在于给药剂量少，多次抽吸药液工作量大等。

腹腔注射药物浓度相较皮下注射更大，多为０ ５～３ ５ｍｇ／ｋｇ，造模周期４～１８周［１８－２０］。

优点是腹膜吸收面积大且直接入血，速度快且吸收能力强，缺点在于大型动物不易控制。

饲喂纯化饲粮和卵黄囊接种等其他方法也很有效，饲喂含０ ２５～
５０ｍｇ／ｋｇＣｄＣｌ
２
纯化饲粮，持续１８个月即可，鸭
胚胎的卵黄囊接种１μＭＣｄＣｌ
２
溶液，待鸭胚去壳后即可［２１－２２］。

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８
４
７
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国际老年医学杂志　２０２３年１１月　第４４卷第６期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．６周亚双，等．镉诱导的骨质疏松动物模型的研究进展
３　Ｃｄ诱导的ＯＰ造模成功的检测指标
３ １　骨相关参数检测
实验动物的后肢骨和腰椎骨是于分析骨组织的部位，常用的检测ＯＰ造模是否成功的指标有骨表面积（Ｂｏｎｅｓｕｒｆａｃｅ，ＢＳ）、骨体积（Ｂｏｎｅｖｏｌｕｍｅ，ＢＶ）、骨体积分数（Ｂｏｎｅｖｏｌｕｍｅ／Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒｖｏｌ ｕｍｅ，ＢＶ／ＴＶ）、骨表面积和组织体积的比值（Ｂｏｎｅｓｕｒｆａｃｅ／Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒｖｏｌｕｍｅ，ＢＳ／ＴＶ）、骨表面积和骨体积的比值（Ｂｏｎｅｓｕｒｆａｃｅ／Ｂｏｎｅｖｏｌｕｍｅ，ＢＳ／ＢＶ）、骨小梁数量（Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒｎｕｍｂｅｒ，Ｔｂ Ｎ）、骨小梁厚度（Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，Ｔｂ Ｔｈ）、骨小梁分离度（Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒｓｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｔｂ Ｓｐ）、骨小梁模式因子（Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒｂｏｎｅｐａｔｔｅｒｎｆａｃｔｏｒ，ＴＢＰｆ）、结构模型指数（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｍｏｄｅｌｉｎ ｄｅｘ，ＳＭＩ）、骨连接密度（Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙｄｅｎｓｉｔｙ，Ｃｏｎｎ Ｄ ）、ＢＭＤ、骨矿物质含量（Ｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｃｏｎｔｅｎｔ，ＢＭＣ）、骨各向异性（Ｄｅｇｒｅｅｏｆａｎｉｓｏｔｒｏ ｐｙ，ＤＡ）、骨髓腔面积和骨吸收陷窝等，其中ＢＶ／ＴＶ、Ｔｂ Ｎ、Ｔｂ Ｔｈ、Ｔｂ Ｓｐ和ＢＭＤ是关键指标。

模型成功后，骨小梁细而稀疏，ＢＶ／ＴＶ、Ｔｂ Ｎ、Ｔｂ Ｔｈ和ＢＭＤ降低，Ｔｂ Ｓｐ增大［１４］。

骨骼重量、强度、位移、刚度、能量、极限应力、极限应变和韧性均降低但不显著，胶原纤维的染色强度、生物力学指标显著降低，连接点明显减少，骨骼中Ｃｄ浓度显著增加，胶原纤维染色为红色表明胶原纤维的结构可能受损［１８］。

３ ２　骨形态学及病理学检测
造模成功后，骨形态学和病理学检测可见：骨髓中含有大量造血细胞和更多的多核巨细胞，成骨细胞数量显著减少，破骨细胞数量显著增加，大量成骨细胞已被软骨组织所取代，无骨小梁结构，骨组织结构被破坏［１４］。

骨组织受到损伤后，骨骼重量显著降低，胫骨、颈椎和股骨组织出现坏死和严重肥大的骨细胞［２３］。

大量脂肪细胞出现取代骨细胞［２２］。

胫骨重量、长度、形态计量学虽无明显差异，但软骨下骨体积减小，胫骨中黄色骨髓百分比增加［１５］。

３ ３　骨相关蛋白检测
与成骨有关的蛋白有Ｒｕｎｔ相关转录因子２（Ｒｕｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ２，ＲＵＮＸ２）、骨保护素（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，ＯＰＧ）、骨钙素（Ｏｓｔｅｏ ｃａｌｃｉｎ／Ｂｏｎｅｇｌａ－ｐｒｏｔｅｉｎ，ＯＣＮ／ＢＧＰ）、骨桥蛋白（Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，ＯＰＮ）等。

造模成功后，ＯＰＧ、ＯＰＮ、ＯＣＮ、ＲＵＮＸ２表达显著降低［１９］。

与破骨有关的蛋白有核因子κＢ受体活化因子（Ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ，ＲＡＮＫ）、核因子κＢ受体活化因子配体（Ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）、抗酒石酸酸性磷酸酶（Ｔａｒｔｒａｔｅｒｅｓｉｓｔａｎｔａｃｉｄｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＴＲＡＰ）、基质金属蛋白酶（Ｍａ ｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）、降钙素受体（Ｃａｌ ｃｉｔｏｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＴＲ）、玻连蛋白受体（Ｖｉｔｒｏｎｅｃ ｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＲ）、组织蛋白酶Ｋ（ＣａｔｈｅｐｓｉｎＫ，ＣＫ）、Ⅱ型碳酸酐酶（ＣａｒｂｏｎｉｃａｎｈｙｄｒａｓｅⅡ，ＣＡⅡ）［２４］。

造模成功后，ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＭＭＰ－９、ＣＡⅡ、ＣＫ、ＴＲＡＰ等蛋白表达量呈剂量依赖性显著升高［１５］。

ＴＲＡＰ阳性破骨细胞的数量、大小、骨吸收面积增加，破骨细胞黏附结构（足小体）带非常明显，增加了晚期破骨细胞分化和黏附功能，从而增加了骨吸收活性［１４］。

４　小结
综上所述，制备正确、理想化、有效的Ｃｄ诱导的ＯＰ动物模型，准确再现人类ＯＰ模型对研究Ｃｄ诱导的ＯＰ至关重要。

可以用于造模的动物有鼠、斑马鱼、犬、兔等，各有优缺点。

与此同时，模型制备方法可选择性也比较多，如自由饮水、灌胃、腹腔注射、皮下注射。

同时，验证模型是否成功的方法选择也比较多，如通过检测骨相关参数来判断，其中ＢＶ／ＴＶ、Ｔｂ Ｎ、Ｔｂ Ｔｈ、Ｔｂ Ｓｐ和ＢＭＤ是关键指标，还可以通过检测骨形态学及病理学来判断，其中成骨细胞减少以及破骨细胞增加是关键指标，或者通过检测骨相关蛋白来判断，其中ＯＰＧ、ＯＰＮ、ＯＣＮ、ＲＵＮＸ２等成骨相关蛋白，ＲＡＮＫＬ、ＭＭＰ－９、ＣＡＩＩ、ＣＫ、ＴＲＡＰ等破骨相关蛋白是关键指标。

参考文献
［１］　赵玉田．１α，２５－（ＯＨ）２Ｄ３缓解镉对鸡骨髓基质细胞成骨分化的毒性作用［Ｄ］．扬州：扬州大学，
２０２１．
［２］　张鼎．镉中毒及锌对镉中毒的作用机理研究［Ｊ］．临床兽医学，２０１５．ｄｏｉ：１０．７６６６／ｄ．Ｙ２８０３６３３［３］　王晓雯，陈贵全．传统养生与现代体育运动防治原发性骨质疏松的研究进展［Ｊ］．国际老年医学杂
志，２０２２，４３（６）：７５５－７５８．
［４］　李春花，柴瑞宇，王英双，等．长春市中老年人骨质疏松症的患病现状及影响因素分析［Ｊ］．国际老
年医学杂志，２０２０，４１（３）：１７２－１７５．
［５］　周静媛，刘肖珩，沈阳，等．骨质疏松症动物模型的构建及实验方法研究进展［Ｊ］．生物医学工程研
究，２０２１，４０（１）：８３－８７．
［６］　江瑞雪，蒋欣泉，文晋．骨质疏松动物模型研究现状与进展［Ｊ］．中国骨质疏松杂志，２０２２，２８
（７）：１０３９－１０４４．
［７］　ＢａｉＹ，ＰｅｎｇＷ，ＹａｎｇＣ，ｅｔａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｎａｒｉｎｇｉｎａｎｄａｃｔｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ
ｉｎｒａｔｓ，ｄｏｇｓ，ｈｕｍａｎｓ，ａｎｄｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎ
ｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０２０，１１：３６４．
—
９
４
７
—
国际老年医学杂志　２０２３年１１月　第４４卷第６期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．６
周亚双，等．镉诱导的骨质疏松动物模型的研究进展
［８］　ＺｈａｎｇＪ，ＪｉｎｇＹ，ＺｈａｎｇＨ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｅｘａｎｄｅｓｔｒｏｕｓｃｙｃｌｅｏｎｔｈｅｂｒａｉｎａｎｄｐｌａｓｍａａｒｇｉｎｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｃ
ｐｒｏｆｉｌｅｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，２０２１，５３（９）：
１４４１－１４５４．
［９］　张奕奋，耿倚云，段莉，等．构建骨质疏松动物模型研究进展［Ｊ］．生物骨科材料与临床研究，
２０２１，１８（２）：６２－６６．
［１０］王曦悦，张秀艳，董馨，等．斑马鱼骨质疏松模型的研究应用［Ｊ］．中国骨质疏松杂志，２０２１，２７
（６）：９０１－９０５，９０９．
［１１］ＢｅｒｇｅｎＤ，ＫａｇｕｅＥ，ＨａｍｍｏｎｄＣＬ．Ｚｅｂｒａｆｉｓｈａｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｍｏｄｅｌｆｏｒｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａｐｒｉｍａｒｙｔｅｓｔｉｎｇｐｌａｔ
ｆｏｒｍｆｏｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇｎｅｗｏｓｔｅｏ－ａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］．
ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１９，１０：６．
［１２］张悦，李运峰．骨质疏松症动物模型研究进展［Ｊ］．中国骨质疏松杂志，２０２０，２６（１）：１５２－
１５６．
［１３］ＰｅｒｍｕｙＭ，Ｌóｐｅｚ－Ｐｅ ａＭ，Ｍｕ ｏｚＦ，ｅｔａｌ．Ｒａｂｂｉｔａｓｍｏｄｅｌｆｏｒｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｒｅｓｅａｒｃｈ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒ
Ｍｅｔａｂ，２０１９，３７（４）：５７３－５８３．
［１４］ＭａＹ，ＲａｎＤ，ＣａｏＹ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＰ２Ｘ７ｏｎｃａｄｍｉｕｍ－ｉｎｄｕｃｅｄｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪＨａｚａｒｄ
Ｍａｔｅｒ，２０２１，４０５：１２４２５１．
［１５］ＬｕｏＨ，ＧｕＲ，ＯｕｙａｎｇＨ，ｅｔａｌ．Ｃａｄｍｉｕｍｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎｄｕｃｅｓｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｃｅｌｌｕｌａｒｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，ａｓｓｏ
ｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＦ－κＢｐａｔｈｗａｙａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎ
ｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｎｖｉｒｏｎＰｏｌｌｕｔ，２０２１，２９０：
１１８０４３．
［１６］ＲｏｄｒíｇｕｅｚＪ，ＭａｎｄａｌｕｎｉｓＰＭ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｃａｄｍｉｕｍｏｎｂｏｎｅｔｉｓｓｕｅｉｎｇｒｏｗｉｎｇａｎｉｍａｌｓ［Ｊ］．ＥｘｐＴｏｘｉｃｏｌ
Ｐａｔｈｏｌ，２０１６，６８（７）：３９１－３９７．
［１７］ＩｍａｍＲＡ，ＭｏｔａｗｅｉＡＧ，ＡｂｄＡｌｇａｌｅｅｌＷＡ．Ｃａｄｍｉ
ｕｍ－ｉｎｄｕｃｅｄａｄｒｅｎａｌｃｏｒｔｉｃａｌａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒａｔｓ：ｐｏｓｓｉ
ｂｌｅｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｂｙｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ［Ｊ］．ＦｏｌｉａＭｏｒｐｈｏｌ
（Ｗａｒｓｚ），２０２０，７９（４）：７０９－７１９．
［１８］ＣｏｍｅｌｅｋｏｇｌｕＵ，ＹａｌｉｎＳ，ＢａｇｉｓＳ，ｅｔａｌ．Ｌｏｗ－ｅｘｐｏ ｓｕｒｅｃａｄｍｉｕｍｉｓｍｏｒｅｔｏｘｉｃｏｎｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃｒａｔｆｅｍｏｒａｌ
ｂｏｎｅ：ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，ａｎｄｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ
ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｃｏｔｏｘｉｃｏｌＥｎｖｉｒｏｎＳａｆ，２００７，６６
（２）：２６７－２７１．
［１９］颜春鲁，李盛华，刘永琦，等．敦煌医方小补肾汤对镉染毒大鼠骨和肾功能的影响［Ｊ］．西部中医
药，２０１７，３０（１）：１１－１４．
［２０］李金成，纪敏涛，王帅，等．镉染毒对糖尿病小鼠胫骨影响的Ｍｉｃｒｏ－ＣＴ研究［Ｊ］．环境与职业医学，
２０１８，３５（６）：５３１－５３５．
［２１］ＢｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａＭＨ，ＷｈｅｌｔｏｎＢＤ，ＳｔｅｒｎＰＨ，ｅｔａｌ．Ｃａｄｍｉｕｍａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｂｏｎｅｌｏｓｓｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｍｉｃｅ
ａｎｄｆｅｔａｌｒａｔｌｉｍｂｂｏｎｅｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄ
ＳｃｉＵＳＡ，１９８８，８５（２２）：８７６１－８７６５．
［２２］ＭａＹ，ＲａｎＤ，ＺｈａｏＨ，ｅｔａｌ．ＣａｄｍｉｕｍｅｘｐｏｓｕｒｅｔｒｉｇｇｅｒｓｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｉｎｄｕｃｋｖｉａＰ２Ｘ７／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ－
ｍｅｄｉａｔｅｄｏｓｔｅｏｂｌａｓｔａｎｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．
ＳｃｉＴｏｔａｌＥｎｖｉｒｏｎ，２０２１，７５０：１４１６３８．
［２３］Ｕｗａｇｉｅ－ＥｒｏＥＡ，ＡｂｉａｅｚｕｔｅＣＮ，ＮｗａｅｈｕｊｏｒＣＯ，ｅｔａｌ．Ｏｓｔｅｏｃｙｔｅｖｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄｂｏｎｅｄｅｎｓｉｔｙｉｎｃａｄｍｉｕｍ
ｃｈｌｏｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄｗｉｔｈＰｉｌｏｓｔｉｇ
ｍａｔｈｏｎｎｉｎｇｉｉｓｔｅｍｂａｒｋ－ｅｘｔｒａｃｔｅｄＤ－３－Ｏ－ｍｅｔｈｙ－
ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ［Ｊ］．ＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌＥｘｐＭｅｄ，２０１９，２
（１）：２５－３３．
［２４］胡园，张巧艳，秦路平．抗骨质疏松药物筛选模型的研究进展［Ｊ］．国外医学（老年医学分册），
２００４，２５（２）：８６－９０．
（２０２３－０４－０７收稿）
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