典型药物生产工艺—氯霉素的生产工艺

注意事项：
1、温度的影响 硝化反应是强放热反应，温度过高，副产物
多。因此要求良好的搅拌和有效的冷却。 2、配料比 不宜过高，避免二硝基乙苯的产生 3、乙苯质量的影响 乙苯含量>95%，含水量高可致反应速率降低，
硝化收率下降。 4、混酸时要求将水加入浓硫酸中？？？？
3、工艺流程框图
二、对硝基苯乙酮的制备(氧化) 1．工艺原理
4、工艺流程框图
复习
硝化反应工艺流程框图
氧化反应工艺流程框图
由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，经成盐、 水解、乙酰化和缩合止这五步反应，无需分 离出中间体可连续地“一勺烩”完成。
“一勺烩”---在生产工艺上总愿意或倾向 于在同一反应器中，连续地加入原辅材料， 以进行一个以上的转化，成为一个合成工序； 即多个化学单元反应合并成为一个合成工序 的生产工艺，习称“一勺烩”工艺(p22)。
目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。 我国在1951年开始对氯霉素进行合成研究，建成 生产合霉素（氯霉素的外消旋体）的车间。20世 纪60年代开始生产氯霉素。几十年的生产实践中， 科技工作者对其合成路线，生产工艺及副产物综 合利用等方面做了大量的研究工作，使生产技术 水平有了大幅度的提高。
第二节 合成路线及其选择
氯霉素最早发现于1947年，原系由委内瑞拉链
丝菌（Steptomyces venezuelas）产生，是人类认识
的第一个含硝基的天然药物。1948年用于治疗斑疹 伤寒及伤寒。由于其疗效显著，结构简单，所以发 现后就进行了广泛深入的研究，确定了结构，并根 据其结构进行了人工合成及大规模工业生产。氯霉 素是第一个用全合成的方法合成的抗生素。
第三节 生产工艺原理及其过程
一、对硝基乙苯的制备(硝化) 1．工艺原理
在制备过程中．可能产生下述副产物：
46%-48%
44%-46%
6%-8%
混酸（浓硫酸-浓硝酸）做硝化剂 浓硫酸的作用为： ①使硝酸产生硝基正离子NO2+，后者与乙苯
发生亲电取代反应。
②使硝酸的用量减少于近于理论量； ③浓硫酸与硝酸混合后，不再与铁发生作用，
--以苯甲醛为起始原料的合成路线（肉桂醇法）P107
羟醛缩合
肉桂醛
还原
肉桂醇
D-酒石酸 拆分
酮化
二氯乙酰化
硝化
水解
• 这条合成路线是将硝基的引入放在最后进行，出于缩酮化物(Ⅳ) 分子中缩酮基的空间掩蔽效应的影响，有利于硝基进入对位，故 硝化反应的产物中对位体的收率高达88％。
• 但硝化反应需在-20℃的低温下进行，需要深度冷却设备是其缺 点．
氯霉素的生产已有几十年的历史．其合成路线的文献报 导较多，国际上通用的工艺路线有三种；①对硝基苯 乙酮法；②苯乙烯法：③肉桂醇法。
在选择合成路线时，除原料的化学结构要符合合成要求 外，还需同时考虑原料供应的方便可靠、经济合理。 对硝基苯乙酮法以乙苯为原料，从国内情况看，乙苯 与苯乙烯的来源是不成问题的；而肉桂醇的来源就不 易解决。国际市场上，肉桂醇的价格为苯乙烯的32倍， 因此，仅就原料来源讲，①法与②法适合国内情况。
(1) 催化剂---硬脂酸钴与醋酸锰碳酸钙混合 催化剂
多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐 和铁盐对过氧化物的作用过于猛烈，削弱 了连锁反应，因此应注意防止以上离子混 入。醋酸锰的催化作用缓和，但收率不够 高，反应时间长，加入硬脂酸钴可改善催 化效果。
(2)反应温度
反应开始时适当加温使反应引发，当反应剧烈 后必须适当降低反应温度。反应维持在既不过 分激烈又均匀出水的程度
(3)反应压力
A. 反应分子数减少的反应，加压对反应有利 B. 0.5MPa。大于0.5MPa对提高产物含量不显著
(4)抑制物
若有苯胺、酚类和铁盐等物质存在时，会使对硝基乙苯的催 化氧化反应受到强烈的抑制作用。故应注意防止这类物质 的混入。
此外，进入反应系统中的空气应经空气过滤设备净化，否则 可能会有机油随空气带入反应液中。另外，铅油、带色胶 管等物质混入反应液中也都对反应有显著抑制作用，效应 多加注意。
三、对硝基-α-溴代苯乙酮(简称溴化物)的制备(溴化)
1、工艺原理
在溴化反应期间，应保证反应物中有一定浓度的溴化氢。
2、工艺过程 配料比 对酮：溴素：氯苯＝1:0.96:9.53(重量比)
将对硝基苯乙酮及氯苯（溶剂）加到溴代罐中，溶酮 约30min，先加入少量的溴（约占全量的2%-3%， 诱导反应），当大量溴化氢产生且红色的溴素消 失时，表示反应开始。保持反应温度在26%-28%， 逐渐将其余的溴加入，真空(真空以足以抽出溴 化氢为度)抽出溴化氢，用水吸收 。溴滴加完毕 后，继续反应1h，然后升温至35-37%，通过压缩 空气排走反应液中的溴化氢（2h），静置0.5h后， 将澄清的反应液送至下一步成盐反应。
氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用， 且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、 副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强， 对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性 球菌的作用不及青霉素和四环素。
氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因 对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已 做出严格控制。但由于其疗效确切，尤其对伤寒等 疾病仍是目前临床的首选药，所以该药仍是一个不 可替代的抗生素品种。本品有片剂、胶囊、注射液、 滴眼液、滴耳液、耳栓、颗粒剂等多种剂型。
项目一 氯霉素的生产工艺
第一节 概述
氯霉素化学结构式如下：
CH2OH
O2N
H OH CH2OH H
HN CH2Cl2
O
Cl2CHCONH H H OH
NO2
本品为白色或黄绿色的针状、长片状结晶性 粉末；味苦。熔点149℃～153℃。在甲醇、乙醇、 丙醇或丙二醇中易溶，在水中微溶。
取本品的无水乙醇溶液，测其旋光度应为右 旋；另取本品的醋酸乙酯溶液，测其旋光度应为 左旋。
缺点是硝化、氧化两步安全操作的要求高， 而且乙苯硝化产生大量邻硝基乙苯，需要研 究寻找综合利用途径，如无妥善的综合利用 途径，必将给生产造成困难。
2．从苯乙烯出发制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的 合成路线P106
烯烃与醛(通常是甲醛)在酸的催化下能生成1，3—丙 二醇及其衍生物的反应，称为普林斯(Prins)反应， 在氯霉素合成中采用了这一反应。
催化剂
这条工艺路线的特点是：
①合成步骤短，从苯乙烯出发经八步反应便可制得氯霉素，与从 乙苯出发的路线比较少三个步骤；
②这条合成路线前四步的中间体均为液体，这样就可节省大量的 固体中间体分离、干燥及输送的设备，减轻劳动强度，有利于实 现连续化、自动化和提高劳动生产率。但是需用高压反应设备及 高真空蒸馏设备。
故硝化反应可在铁制的反应器中进行。
反应要有良好的搅拌，冷却：
硝化工程中酸浓度偏低或有水，硝基化合物 易变成亚硝酸酯，高温遇水分解成酚类：
2．工艺过程
配料比 乙苯：硝酸：硫酸：水＝1：0.618： 1.219：0.108(重量比)
混酸：在装有推进式搅拌器的不锈钢(或搪玻璃) 混酸罐中，先加入浓度在92％以上的硫酸，在搅 拌及冷却下慢慢以细流加入水，控制温度在4050℃之间，加毕，降温至35℃，继续加入96％硝 酸，温度不得超过40℃，加毕，冷至20℃，取样 化验。要求配制的混酸中硝酸含量约为32％，硫 酸含量约为56％。水含量约为12％。
在80-90℃下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至PH7.8-8去酸 （将副产物对硝基苯甲酸转变为钠盐），将反应液放冷至 室温后冷冻至-3℃，结晶过滤。滤液主要是未反应的对硝 基乙苯，贮存供再次氧化用。滤饼依次用常水、温水和乙 醇洗涤、干燥后得对硝基苯乙酮结晶，滤液经酸化回收对 硝基苯甲酸。
3、影响本反应的因素主要为催化剂、温度、 压力、抑制物等。
• 根据结构，可能的组合方式有四条 （P105），以下主要对氯霉素结构的 两种组合方式进行讨论：Biblioteka • 根据上述结构剖析可以看出：
• 合成的起始原料具有苯甲基结构的，可 以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；
• 合成的起始原料具有苯乙基结构的，可 以是苯乙酮,对硝基苯乙酮、苯乙烯、 对硝基苯乙烯等化合物。
一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的 路线
成盐物无需过滤，冷至18-20℃，可直接用 于下一步反应。
3．反应条件及影响因素 (1)水和酸对成盐反应的影响 水和酸的存在能使六次甲基四胺分解生成甲醛。
因此．溴化反应完毕后要尽量排走反应液中的溴 化氢，放置一定时间，使氯苯中所含水分(已 为溴化氢所饱和)沉于罐底，并分去这部分氢 溴酸，而后才能进行成盐反应（控制溴化物中 的水和酸）。
副反应：
[O]
NO2
C2H5
NO2
O C CH3
氧 化 方 法 : KMnO4, 成 本 高 O2, 17% O2/MnAc2, 62%
O2/MnAc2/[CH3(CH2)16COO]2Co, 80%
本反应是对硝基乙苯在催化剂作用下与氧气进 行的游离基反应。反应分三个阶段。
开始反应阶段(亦称诱导期)（加热激发反应）； 连锁反应阶段； 过氧氢化物的分解使连锁反应中断。
二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的路线
1．以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线(对 硝基苯乙酮法)
沈家祥，药物化学家，中国工程院院士 。 他最突出的成就，是进行了氯霉素的全 合成研究和生产开发，维生素、甾体激 素类药物的合成研究和生产开发，以及 天然药物合成方面的应用基础研究。
沈家祥
这条合成路线的优点是起始原料价廉易得， 各步反应收率较高，技术条件要求不高。虽 然反应步骤多，但中间有5步反应(溴化、成 盐、水解、乙酰化、羟甲基化-一勺烩工艺) 可以连续进行，勿需分离中间体．大大简化 了操作。
硝化：装有旋桨式搅拌的铸铁硝化罐中，先 加入乙苯，开动搅拌，降温至28℃后滴加混 酸。控制温度在30-33℃，加毕，升温至4045℃，继续搅拌保温反应1h，使反应完全， 然后冷却至20℃，静置分层。
后处理：分去下层废酸后，用水洗去硝化产物中的残留酸， 再用碱液洗去酚类，最后用水洗去残留碱液，然后送往蒸 馏岗位。经减压粗馏，分去水、未反应的乙苯以及多硝基 物、高沸物；再经减压分馏，分去邻位体，得粗对位体(气 相含量85％以上)；然后在150℃／0.1MPa下精馏，得纯对 硝基乙苯。
2、工艺过程
配料比 对硝基乙苯；空气：硬脂酸钴：醋酸 锰＝1：适量：5.33x10-5：5.33×10-5(重量 比)
将对硝基乙苯自计量槽加入氧化反应塔， 同时加入硬脂酸钴及醋酸锰催化剂（内含载 体碳酸钙90%），用空压机压入空气使塔内压 强为0.5MPa，开动搅拌，加热升温，当温度 达到150℃时激发反应，维持反应温度在 135℃左右，定期取样化验反应液中的含酮量 与含酸量。当含酮量由最高峰开始下降时为 反应终点。反应生成的水与带走的未反应的 对硝基乙苯经冷凝回收。
-以硝基苯甲醛为起始原料的合成路线
--对硝基苯甲醛与甘氨酸反应的合成路线
• 这条合成路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备均少， 我国曾采用此法生产过。此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基 苯甲醛，若减少其用量，则产物全是不需要的差向异构体——赤
型对映体。另外并需要解决对硝基苯甲醛和还原剂钙硼氢的来源 问题。
3、反应条件及影响因素
(1)水分的影响： 水分对反应不利（延长诱导甚至不反应）。水分控制
在0.2%以内 (2)金属的影响： 金属离子存在能引起芳香环的溴代反应。 (3)对硝基苯乙酮质量的影响 A 、若不合格，会造成溴化物残渣过多，收率低，甚
至影响下一步的成盐反应 B、 控制指标：熔点（75-80 ℃）、水分、含酸量(?)、
外观（淡黄色晶体或针晶 ）等
四、对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐(简称成盐 物)的制备(成盐)
1、工艺原理
2．工艺过程 配料比 溴化物：乌洛托品(六次甲基四胺) ＝1：0.86(重量比)
工艺过程
将经脱水的氯苯或成盐母液加入干燥的反应 罐内，加入干燥的六次甲基四胺，用冰盐水 冷至5 ℃-15 ℃，将除净残渣的溴化物抽入， 33 ℃-38 ℃反应1h（温度控制），然后测 定反应终点（终点测定方法）。
加入的氯苯应严格控制水分，所用的六次甲基四 胺也必须事先干燥。
（2）成盐最高温度不得超过40℃。 成盐物易分解 （3）反应终点的控制： 依据：根据溴化物、乌洛托品、成盐物在氯