丙肝治疗史上的第四次飞跃
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治疗的新时代，它可特异性 的针对HCV病毒蛋白酶，抑制其活性，阻止病毒的活化与复 制。其良好的疗效或将造就丙肝治疗的第4次历史性飞跃。
丙肝治疗史上的第四次飞跃
Jay H. Hoofnagle
丙肝的治疗开始于25年前，最初用重组人干扰素α 进行试验性的治疗，原理是基于干扰素的广谱抗病毒效 应，因为当时推测其为一种非甲非乙型肝炎，干扰素可 能具有治疗效果。干扰素需注射使用，且存在许多副作 用，因此总体效果不甚理想，但1992年美国还是批准其 用于丙肝的治疗。 丙肝治疗的另一个重要进步就是利巴韦林的 使用。利巴韦林是核苷类似物，具有抗黄病毒 （flaviviruse）的活性。当HCV被认定为黄病毒后， 自然可使用利巴韦林治疗丙肝。更为重要的是，联合 干扰素使用时，利巴韦林可以增加病人对治疗的反应 性。1998年利巴韦林被批准用于干扰素治疗丙肝时的 辅助用药。 丙肝治疗史上的第3次进步是长效干扰素的出现， 它可以一周甚至三周注射一次。比起普通干扰素，长效 干扰素的持续抗病毒效率更高。48周的长效干扰素和利 巴韦林联合治疗后有效率可增加45%～55%。 10年来，丙肝的治疗还没出现第4次的飞跃，但 应该为时不远了。最近NEJM 杂志上的两篇文章阐述了 telaprevir（VX950）的Ⅱ期临床试验结果。Telaprevir 是HCV蛋白酶特异抑制剂，是根据HCV分子结构进行推理 性药物设计的一种分子。Telaprevir是仿肽类药物，模 仿被病毒蛋白酶剪切的HCV多肽，这个步骤是HCV复制所 必须的。Telaprevir带有亲电子的丝氨酸捕获结构，它 与蛋白酶中具有催化作用的丝氨酸残基形成共价键，从 而抑制其活性。Telaprevir对HCV具有特异靶向作用， 可能代表丙肝治疗的新时代。 细胞培养和动物实验表明，Telaprevir可影响HCV 的复制。慢性丙肝Ⅰ期试验中，1～2周的telaprevir 治疗可以降低HCV的RNA水平。但短期治疗后停药， 病毒水平有所反弹，且很容易出现telaprevir抵抗。 Telaprevir和长效干扰素联合使用对病毒抑制作用更明 显，病毒抵抗出现的几率也减少。Telaprevir、长效干 扰素和利巴韦林短期治疗后再使用长效干扰素和利巴韦 林联合治疗病人48周可出现持续性病毒反应。
Telaprevir治疗12周，然后再联合使用长效干扰素 α-2a和利巴韦林，或仅使用前两种药物12周，或总共 24周或48周。对照组为长效干扰素、利巴韦林的标准 治疗48周。标准治疗组的持续性病毒反应分别是41%和 46%。而试验组的反应率为61%和69%，比标准治疗组显 著升高。 其它药物的试验也在进行中，但结果都不甚理想。 治疗12周停药，持续性病毒反应率比坚持24周治疗要 低，并且仅用长效干扰素和telaprevir而不联用利巴韦 林，其复发率较高。在McHutchison的研究中，持续使 用长效干扰素和利巴韦林48周（前12周3种药物合用） 并不比持续使用24周更有效，持续性病毒反应率分别 为67%、61%。这些Ⅱ期试验表明，长效干扰素、利巴 韦林加上telaprevir联合使用，连续治疗24周，将增加 HCV-1型慢性丙肝的持续性病毒反应，而且可以避免长 期治疗的副作用，并减低医疗费用。 为何telaprevir治疗最长只能12周，而长效干 扰素和利巴韦林可以连续使用24周或48周？主要 是telaprevir的副作用决定的。在两项试验中， telaprevir会增加贫血、呕吐、腹泻、全身瘙痒和皮疹 等副作用。皮疹非常严重，在治疗后8周就开始出现， 并迅速增加。皮疹发生的原因尚不清楚。 另一问题是为何联合telaprevir、聚乙二醇干扰素 和利巴韦林的持续性病毒反应率并未增高？早期研究 中，三种药物联合应用可以使几乎所有病人的HCV的RNA 水平在几周内下降至无法检测得到的水平。在两项试验 的末期，仅有57%和70%的病人无法检测到HCV RNA。接受 telaprevir治疗的病人其复发率要比标准治疗的病人低， 且持续性病毒反应率较高。使用telaprevir可以提高反应 率可能是因为它可以防止病毒复制和复发。但这一作用 仅限于至少对聚乙二醇干扰素有部分反应的患者。 Telaprevir是治疗丙肝的新药，正在开创丙肝治疗 的新时代——靶向性的HCV抗病毒药物研发时代。 （资料来源N Engl J Med ，2009，360：1899-1901. 编译 黄艳）
Journal of China Prescription Drug 2009.6 No.87
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丙肝治疗史上的第四次飞跃
Jay H. Hoofnagle
丙肝的治疗开始于25年前，最初用重组人干扰素α 进行试验性的治疗，原理是基于干扰素的广谱抗病毒效 应，因为当时推测其为一种非甲非乙型肝炎，干扰素可 能具有治疗效果。干扰素需注射使用，且存在许多副作 用，因此总体效果不甚理想，但1992年美国还是批准其 用于丙肝的治疗。 丙肝治疗的另一个重要进步就是利巴韦林的 使用。利巴韦林是核苷类似物，具有抗黄病毒 （flaviviruse）的活性。当HCV被认定为黄病毒后， 自然可使用利巴韦林治疗丙肝。更为重要的是，联合 干扰素使用时，利巴韦林可以增加病人对治疗的反应 性。1998年利巴韦林被批准用于干扰素治疗丙肝时的 辅助用药。 丙肝治疗史上的第3次进步是长效干扰素的出现， 它可以一周甚至三周注射一次。比起普通干扰素，长效 干扰素的持续抗病毒效率更高。48周的长效干扰素和利 巴韦林联合治疗后有效率可增加45%～55%。 10年来，丙肝的治疗还没出现第4次的飞跃，但 应该为时不远了。最近NEJM 杂志上的两篇文章阐述了 telaprevir（VX950）的Ⅱ期临床试验结果。Telaprevir 是HCV蛋白酶特异抑制剂，是根据HCV分子结构进行推理 性药物设计的一种分子。Telaprevir是仿肽类药物，模 仿被病毒蛋白酶剪切的HCV多肽，这个步骤是HCV复制所 必须的。Telaprevir带有亲电子的丝氨酸捕获结构，它 与蛋白酶中具有催化作用的丝氨酸残基形成共价键，从 而抑制其活性。Telaprevir对HCV具有特异靶向作用， 可能代表丙肝治疗的新时代。 细胞培养和动物实验表明，Telaprevir可影响HCV 的复制。慢性丙肝Ⅰ期试验中，1～2周的telaprevir 治疗可以降低HCV的RNA水平。但短期治疗后停药， 病毒水平有所反弹，且很容易出现telaprevir抵抗。 Telaprevir和长效干扰素联合使用对病毒抑制作用更明 显，病毒抵抗出现的几率也减少。Telaprevir、长效干 扰素和利巴韦林短期治疗后再使用长效干扰素和利巴韦 林联合治疗病人48周可出现持续性病毒反应。
Telaprevir治疗12周，然后再联合使用长效干扰素 α-2a和利巴韦林，或仅使用前两种药物12周，或总共 24周或48周。对照组为长效干扰素、利巴韦林的标准 治疗48周。标准治疗组的持续性病毒反应分别是41%和 46%。而试验组的反应率为61%和69%，比标准治疗组显 著升高。 其它药物的试验也在进行中，但结果都不甚理想。 治疗12周停药，持续性病毒反应率比坚持24周治疗要 低，并且仅用长效干扰素和telaprevir而不联用利巴韦 林，其复发率较高。在McHutchison的研究中，持续使 用长效干扰素和利巴韦林48周（前12周3种药物合用） 并不比持续使用24周更有效，持续性病毒反应率分别 为67%、61%。这些Ⅱ期试验表明，长效干扰素、利巴 韦林加上telaprevir联合使用，连续治疗24周，将增加 HCV-1型慢性丙肝的持续性病毒反应，而且可以避免长 期治疗的副作用，并减低医疗费用。 为何telaprevir治疗最长只能12周，而长效干 扰素和利巴韦林可以连续使用24周或48周？主要 是telaprevir的副作用决定的。在两项试验中， telaprevir会增加贫血、呕吐、腹泻、全身瘙痒和皮疹 等副作用。皮疹非常严重，在治疗后8周就开始出现， 并迅速增加。皮疹发生的原因尚不清楚。 另一问题是为何联合telaprevir、聚乙二醇干扰素 和利巴韦林的持续性病毒反应率并未增高？早期研究 中，三种药物联合应用可以使几乎所有病人的HCV的RNA 水平在几周内下降至无法检测得到的水平。在两项试验 的末期，仅有57%和70%的病人无法检测到HCV RNA。接受 telaprevir治疗的病人其复发率要比标准治疗的病人低， 且持续性病毒反应率较高。使用telaprevir可以提高反应 率可能是因为它可以防止病毒复制和复发。但这一作用 仅限于至少对聚乙二醇干扰素有部分反应的患者。 Telaprevir是治疗丙肝的新药，正在开创丙肝治疗 的新时代——靶向性的HCV抗病毒药物研发时代。 （资料来源N Engl J Med ，2009，360：1899-1901. 编译 黄艳）
Journal of China Prescription Drug 2009.6 No.87
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