HMG辅酶A还原酶抑制剂(共115张PPT)
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
性和药代动力学性质。由于上市后出现因 横纹肌溶解症而导致的死亡病例，Bayer公 司于2001年将该药从市场上撤销。
Atrovastatin calcium(7)由 Lipha 公司研制，。其对人类 Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为10nM，未见明显的光 毒性和致突变性，具有良好的耐受性。
Squibb Co. Novartis AG
Warner-Lambert
Shionogi/AstraZeneca Kowa/Nissan Chemical
industries Ltd/Novarties/Sankyo
首次上市 剂量 日 (mg/d)
1987年上 市
20-80
1988年上 市
20-80
CH3
( 1 ) 美伐他汀
HO
O
O
R
H
O O
CH3
H 3C
R = H (2 ) R = C H 3 (3 )
洛伐他汀
昔伐他汀
第一代他汀类药物（Ⅰ型）
HO
O
O H
CH3
COONa OH
CH3
HO
( 4 ) 普伐他汀钠
Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物 洛伐他汀（Lovastatin）(2), 洛伐他汀是真菌代谢产 物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔 伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个半合成他
基、氧化、脱保护基后可制得单一异构 体的内酯化合物
AcOCH2
OAc OAc
HOCH2
1) Na , MeOH
O
2) Hg(OAc)2
OH O
OH HgOAc
7-21
OMe
7-22
Ph3COCH2
OH
SPB-Cl
O
OMe 7-27
OH
HOCH2
NaCl
NaBH4
O
OH Ph3CCl
Ph3COCH2
HO
OH 7-9
OH
HO
RaneyNi , H 2
50oC , 345kPa ,24h
OH
SPBO
OH SPBO
O
SPB-Cl
CrO3 . Py
OH 7-10
OBPS 7-11
SPBO 1) O3 , PPh3
OTMS
2) NaBH4 ,MeOH 3) MeI 4) (COCl)2,DMSO,NEt3
收率90％，含量98%)。
COOH CH2 CH3COCl H OH CH3OH COOH
7-31
COOCH3
CH2
BH3 . SMe2
H OH NaBH4(Cat.) COOCH3
7-32
COOCH3 CH2 H OH CH2OH
7-33
Ph3CCl
COOCH3 CH2 H OH
NaOH
CH2OCPh3 7-34
Rosuvastatin calcium（ZD-4522）(9) 由 Shionogi和 Zeneca 公司联合研制，其对大鼠肝脏HMGR的抑制活性比氟伐 他汀强三倍， 可显著降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平， Ⅲ期临床研究表明其活性至少和Atrovastatin calcium相当 ，并具有良好的耐受性。
2
( 7 ) Atrovastatin calcium
HO COOOH
F Ca2+
O
2
(9) Bervastatin
N
2
(10)
NK-104
喹啉类HMGR抑制剂的设计
第一ห้องสมุดไป่ตู้分 研 究 背 景
2．对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究
图1 hHMGR单体的带状图
图2 hHMGR四聚体的带状图
图3 与天然底物结合的hHMGR的带状图
汀类药物。二者都是具有内酯结构的憎水性前药它
们在肝脏内经酶的水解作用生成β-羟基酸的活性形 式发挥药效。普伐他汀(Pravastatin sodium)(4)由 Sankyo和Bristol-Myers Squibb公司于1989年联合开 发上市，它是一个真菌代谢产物，其结构中具有β羟基酸的活性形式。它们对人类Hep-G2细胞的 HMGR的IC50值分别为13nM，3nM和40nM。以上
CrO3 . Py
OHC
7-25 OSiPh2Bu-t
O
OMe
7-30
Chen等[7]以L-(-)-苹果酸(7-31)为原料，经甲酯化 后用三氢化硼-甲硫醚溶液和催化量的硼氢化钠还 原一个酯基得7-33(两步收率82.7％)，三苯甲基保 护羟基得7-34(收率85％)，水解、与Grignard试剂736反应得7-37(收率40％)，或7-34经Claisen酯缩合 得7-37，再经还原(Et3B/NaBH4/H2O2或Et2BOMe/ NaBH4) (收率80％，顺式异构体含量98％)、SPBCl保护羟基(收率87.8％)、三氟乙酸脱三苯甲基(收 率83.6％)、吡啶三氧化铬氧化得单一异构体7-15(
一、简介
HMG-CoA 还原酶（HMGR） 是肝脏中胆固醇合成的限速酶 ，他汀类药物（Statins）可选择性地分布于肝脏，竞争性地抑 制胆固醇生物合成的限速酶HMGR。它通过降低胆固醇的浓 度触发肝脏LDL受体表达的增加，导致加快血浆中LDL，中密 度脂蛋白（IDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的消除，同时 可能阻断肝脏中apoB-100,并减少富含甘油三酯的脂蛋白的分 泌。另外它还可通过非脂类机制调节内皮功能，炎症效应， 斑块稳定性及血栓形成来发挥抗动脉粥样硬化的效应。临床 应用显示其副作用为轻微的肝脏和肌肉毒性，偶见转氨酶升 高，具有良好的耐受性和安全性。HMGR抑制剂用于一级或 二级预防治疗可显著地减少由于动脉粥样硬化导致的临床病 症和死亡，是目前显示可确切降低冠状动脉疾病病人总死亡 率的现有的唯一降脂药物。
Pitavastatin calcium（NK-104）(8) 由 Nissan chemical 和 Kowa公司联合研制。病人用药四周后。甘油三酯和LDL 水平分别下降了28%和37%，除偶见转氨酶升高外未见其 他明显的副作用，是一个高选择性的强效降脂药物。
第一部分 研 究 背 景上页
HO COONa OH
三个药物的结构中都含有脱氢萘环，这是药物与酶
结合所必需的憎水性刚性平面结构。
第二代他汀类药物(Ⅱ型)是在第一代他汀类 药物基础之上进行结构简化的全合成药物 ，用杂环或稠杂环取代了脱氢萘环。 氟伐
他汀（Fluvastatin sodium）(5)是Sandoz公司 于1994年上市的第一个全合成的他汀类药 物，其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50 值为8nM。病人用药六周后，血浆中LDL水 平下降25%，并显示良好的药代动力学性质 。
编号 通用名 商品名
7-1
洛伐他汀 Mevaco r
7-3 辛伐他汀 Zocor
7-4
普伐他汀 Pravach
钠
ol
7-5
氟伐他汀 钠
Lescol
7-6
阿托伐他 汀钙
Lipitor
7-7
瑞舒伐他 汀钙
Crestor
7-8
匹伐他汀 钙
Livalo
开发商
Merck&Co.Inc
Merck&Co.Inc Sankyo/Bristol-Myers
含醛基的6碳侧链 的合成
Kapa等[2]用间三苯酚(7-9)经Raney-Ni催化氢化还原 ，纯化得顺式产物7-10(收率35%)，氯化叔丁基二 苯基硅(SPB-Cl)硅烷化(收率40％)、氧化得酮712(收率93％)，Baeyer-Villiger氧化得到7-13(收率
77％)，内酯环在甲醇中经催化量的三氟乙酸催化打开
OBPS 7-16
OBPS
7-12
TMSCl 手性 胺 - 78oC
OBPS
OHC
OBPS
CrO3 . Py
COOCH3 7-15
HOH2C
OBPS OBPS
CF3CO2H
COOCH3
CH3OH
7-14
Cl
1)
CO3H
2) Na2S2O3
SPBO
O
O
SPBO
7-13
Kaiyama 等[5]以7-苯基-3,5-二氧-(6E)-庚 烯酸甲酯(7-17)为原料，在THF/甲醇中用 Et2BOMe/NaBH4还原羰基得到一对对映 体(3R*,5S*,6E)-7-18(收率56%)，再以丙 酮缩二甲醇保护羟基(收率92％)后氧化烯 键得到(3R*,5S*,6E)-7-20 (收率83％)。
(3R,5R)
氟伐他汀钠
侧链的合成至少应解决两个问题：1)引入 能与芳杂环缩合的官能团；2)手性碳原子 的立体构型。构型问题可在与母环连接 之前解决，也可在连接之后解决。
3-位和5-位碳原子的立体构型主要是通过 两种途径引入：1)用硼烷化合物对羰基进 行立体选择性还原；2)利用底物结构中的 不对称因素，诱导产生新的手性。
CH3CO2CH3
COOH CH2 H OH CH2OCPh3 7-35
Mg(CO2CH2CO2CH3)2 7-36
CH2CO2CH3
CH2CO2CH3
H OBPS CrO3.Py H OBPS
CH2
CH2
CF3CO2H
H OBPS
H OBPS
CHO
CH2OH
7-15
7-14
CH2CO2CH3 H OBPS
F
N
第二代他汀类药物(Ⅱ型)构效关系
HO COONa OH F
F
O
N
H 3C
HO COOOH
N C a2+
O HN
( 5 ) 氟伐他汀钠
HO
F
COOOH
N
N
N H 3C O 2S
( 8 ) Rosuvastatin calcium
( 6 ) Cerivastatin calcium
F C a2+
HO COOC2H5 OH
O O
O C H3
O
Et2 B O M e NaB H4
H O H O
O C H3
O
H3 C O H3 CO
M ( e)2 C(O M e)2 TsO H
O C H3
O
O3
H3 C O H3 CO
O C H3
O
OH
7-17
7-18
7-19
7-20
Wareing [6]以三乙酰氧基-D-葡萄烯糖(721)为原料，与钠和乙酸汞作用得到反式 加成产物7-22，再经还原、仲醇用三苯甲 基保护、脱水得到7-26，LiAlH4开环后 用SPB-Cl保护羟基、脱羟基保护、氧化 制得7-30。7-30与芳杂环缩合后再经脱甲
1989年上 市
20-40
1994年上 市
20-80
1997年上 市
10-80
2003年上 市
10-80
2003年上 市
1-2
二、侧链的合成
HMG CoA还原酶抑制剂类药物都带有含两个手 性碳原子的侧链：3,5-二羟基戊酸盐(或内酯)， 通过另外一个碳碳单键或双键与母环(全合成药 物母环均为芳杂环)连接。除了是一对对映体外 ，其它药物的侧链若通过碳碳双键与母环连接， 其手性碳原子立体构型是(3R,5S)，若侧链通过碳 碳单键与母环连接，其手性碳原子立体构型是
图4 与Rosuvastatin结合的hHMGR的带状图
他汀类药物面世以来，其市场销售保持
强劲增长势头。以阿托伐他汀钙为例， 1998年其全球销售额为18亿美元，1999 年超过40亿美元，2001年为64亿美元， 2002年达79亿美元，2003和2004年分别 以103亿和120亿美元高居全球畅销药的 第一名。
OMe
LiAlH4 MeOBu
7-23
O
Ph3COCH2
O
OMe 7-26
1) NaH , THF
2)
H3C CH3
N
O
NS
O
H3C CH3
OH OH
O OMe
7-24
CH3 CH3
Ph3COCH2 O
OSiPh2Bu-t CF3COOH
OMe 7-28
HOCH2 O
OSiPh2Bu-t
OMe
7-29
Cerivastatin calcium (6)由Bayer和Smithkline Beecham公司于1997年联合开发上市，其体 内活性比洛伐他汀强100-150倍，病人用药7 天后血浆中LDL水平显著下降。其T1/2为3 小时，在体内无积累，对年龄和性别无显
著影响。临床研究显示其具有良好的耐受
1976年，Endo和Kuroda 从桔青霉菌（ Penicilla citrinum）的代谢产物中分离 得到了具有
HMGR抑制活性的化合物美伐他汀（ Mevastatin）(1)，从而拉开了他汀类药 物发展的序幕。
第一部分 研 究 背 景 幻灯片 6
第一代 他汀类药物
HO
O
O H
CH3
O O
并成甲酯(7-14定量收率)，经氧化后得7-15(95%) 的一对对映体[3]。Honda[4]等对上述方法进行了 改进，可得到7-15的单一异构体，在-78oC下，712在手性胺[(S,S’)-(α,α’,)-二甲基二苄基氨基锂]、氯
化三甲基硅(TMSCl)作用下，对映体选择性脱氢得
到7-16(收率62％)，再用臭氧和三苯膦氧化、NaBH4 还原、甲酯化和Swern氧化得到单一异构体7-15(四步 连续收率41.3%)，以7-12计，收率为25.6％。
Atrovastatin calcium(7)由 Lipha 公司研制，。其对人类 Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为10nM，未见明显的光 毒性和致突变性，具有良好的耐受性。
Squibb Co. Novartis AG
Warner-Lambert
Shionogi/AstraZeneca Kowa/Nissan Chemical
industries Ltd/Novarties/Sankyo
首次上市 剂量 日 (mg/d)
1987年上 市
20-80
1988年上 市
20-80
CH3
( 1 ) 美伐他汀
HO
O
O
R
H
O O
CH3
H 3C
R = H (2 ) R = C H 3 (3 )
洛伐他汀
昔伐他汀
第一代他汀类药物（Ⅰ型）
HO
O
O H
CH3
COONa OH
CH3
HO
( 4 ) 普伐他汀钠
Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物 洛伐他汀（Lovastatin）(2), 洛伐他汀是真菌代谢产 物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔 伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个半合成他
基、氧化、脱保护基后可制得单一异构 体的内酯化合物
AcOCH2
OAc OAc
HOCH2
1) Na , MeOH
O
2) Hg(OAc)2
OH O
OH HgOAc
7-21
OMe
7-22
Ph3COCH2
OH
SPB-Cl
O
OMe 7-27
OH
HOCH2
NaCl
NaBH4
O
OH Ph3CCl
Ph3COCH2
HO
OH 7-9
OH
HO
RaneyNi , H 2
50oC , 345kPa ,24h
OH
SPBO
OH SPBO
O
SPB-Cl
CrO3 . Py
OH 7-10
OBPS 7-11
SPBO 1) O3 , PPh3
OTMS
2) NaBH4 ,MeOH 3) MeI 4) (COCl)2,DMSO,NEt3
收率90％，含量98%)。
COOH CH2 CH3COCl H OH CH3OH COOH
7-31
COOCH3
CH2
BH3 . SMe2
H OH NaBH4(Cat.) COOCH3
7-32
COOCH3 CH2 H OH CH2OH
7-33
Ph3CCl
COOCH3 CH2 H OH
NaOH
CH2OCPh3 7-34
Rosuvastatin calcium（ZD-4522）(9) 由 Shionogi和 Zeneca 公司联合研制，其对大鼠肝脏HMGR的抑制活性比氟伐 他汀强三倍， 可显著降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平， Ⅲ期临床研究表明其活性至少和Atrovastatin calcium相当 ，并具有良好的耐受性。
2
( 7 ) Atrovastatin calcium
HO COOOH
F Ca2+
O
2
(9) Bervastatin
N
2
(10)
NK-104
喹啉类HMGR抑制剂的设计
第一ห้องสมุดไป่ตู้分 研 究 背 景
2．对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究
图1 hHMGR单体的带状图
图2 hHMGR四聚体的带状图
图3 与天然底物结合的hHMGR的带状图
汀类药物。二者都是具有内酯结构的憎水性前药它
们在肝脏内经酶的水解作用生成β-羟基酸的活性形 式发挥药效。普伐他汀(Pravastatin sodium)(4)由 Sankyo和Bristol-Myers Squibb公司于1989年联合开 发上市，它是一个真菌代谢产物，其结构中具有β羟基酸的活性形式。它们对人类Hep-G2细胞的 HMGR的IC50值分别为13nM，3nM和40nM。以上
CrO3 . Py
OHC
7-25 OSiPh2Bu-t
O
OMe
7-30
Chen等[7]以L-(-)-苹果酸(7-31)为原料，经甲酯化 后用三氢化硼-甲硫醚溶液和催化量的硼氢化钠还 原一个酯基得7-33(两步收率82.7％)，三苯甲基保 护羟基得7-34(收率85％)，水解、与Grignard试剂736反应得7-37(收率40％)，或7-34经Claisen酯缩合 得7-37，再经还原(Et3B/NaBH4/H2O2或Et2BOMe/ NaBH4) (收率80％，顺式异构体含量98％)、SPBCl保护羟基(收率87.8％)、三氟乙酸脱三苯甲基(收 率83.6％)、吡啶三氧化铬氧化得单一异构体7-15(
一、简介
HMG-CoA 还原酶（HMGR） 是肝脏中胆固醇合成的限速酶 ，他汀类药物（Statins）可选择性地分布于肝脏，竞争性地抑 制胆固醇生物合成的限速酶HMGR。它通过降低胆固醇的浓 度触发肝脏LDL受体表达的增加，导致加快血浆中LDL，中密 度脂蛋白（IDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的消除，同时 可能阻断肝脏中apoB-100,并减少富含甘油三酯的脂蛋白的分 泌。另外它还可通过非脂类机制调节内皮功能，炎症效应， 斑块稳定性及血栓形成来发挥抗动脉粥样硬化的效应。临床 应用显示其副作用为轻微的肝脏和肌肉毒性，偶见转氨酶升 高，具有良好的耐受性和安全性。HMGR抑制剂用于一级或 二级预防治疗可显著地减少由于动脉粥样硬化导致的临床病 症和死亡，是目前显示可确切降低冠状动脉疾病病人总死亡 率的现有的唯一降脂药物。
Pitavastatin calcium（NK-104）(8) 由 Nissan chemical 和 Kowa公司联合研制。病人用药四周后。甘油三酯和LDL 水平分别下降了28%和37%，除偶见转氨酶升高外未见其 他明显的副作用，是一个高选择性的强效降脂药物。
第一部分 研 究 背 景上页
HO COONa OH
三个药物的结构中都含有脱氢萘环，这是药物与酶
结合所必需的憎水性刚性平面结构。
第二代他汀类药物(Ⅱ型)是在第一代他汀类 药物基础之上进行结构简化的全合成药物 ，用杂环或稠杂环取代了脱氢萘环。 氟伐
他汀（Fluvastatin sodium）(5)是Sandoz公司 于1994年上市的第一个全合成的他汀类药 物，其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50 值为8nM。病人用药六周后，血浆中LDL水 平下降25%，并显示良好的药代动力学性质 。
编号 通用名 商品名
7-1
洛伐他汀 Mevaco r
7-3 辛伐他汀 Zocor
7-4
普伐他汀 Pravach
钠
ol
7-5
氟伐他汀 钠
Lescol
7-6
阿托伐他 汀钙
Lipitor
7-7
瑞舒伐他 汀钙
Crestor
7-8
匹伐他汀 钙
Livalo
开发商
Merck&Co.Inc
Merck&Co.Inc Sankyo/Bristol-Myers
含醛基的6碳侧链 的合成
Kapa等[2]用间三苯酚(7-9)经Raney-Ni催化氢化还原 ，纯化得顺式产物7-10(收率35%)，氯化叔丁基二 苯基硅(SPB-Cl)硅烷化(收率40％)、氧化得酮712(收率93％)，Baeyer-Villiger氧化得到7-13(收率
77％)，内酯环在甲醇中经催化量的三氟乙酸催化打开
OBPS 7-16
OBPS
7-12
TMSCl 手性 胺 - 78oC
OBPS
OHC
OBPS
CrO3 . Py
COOCH3 7-15
HOH2C
OBPS OBPS
CF3CO2H
COOCH3
CH3OH
7-14
Cl
1)
CO3H
2) Na2S2O3
SPBO
O
O
SPBO
7-13
Kaiyama 等[5]以7-苯基-3,5-二氧-(6E)-庚 烯酸甲酯(7-17)为原料，在THF/甲醇中用 Et2BOMe/NaBH4还原羰基得到一对对映 体(3R*,5S*,6E)-7-18(收率56%)，再以丙 酮缩二甲醇保护羟基(收率92％)后氧化烯 键得到(3R*,5S*,6E)-7-20 (收率83％)。
(3R,5R)
氟伐他汀钠
侧链的合成至少应解决两个问题：1)引入 能与芳杂环缩合的官能团；2)手性碳原子 的立体构型。构型问题可在与母环连接 之前解决，也可在连接之后解决。
3-位和5-位碳原子的立体构型主要是通过 两种途径引入：1)用硼烷化合物对羰基进 行立体选择性还原；2)利用底物结构中的 不对称因素，诱导产生新的手性。
CH3CO2CH3
COOH CH2 H OH CH2OCPh3 7-35
Mg(CO2CH2CO2CH3)2 7-36
CH2CO2CH3
CH2CO2CH3
H OBPS CrO3.Py H OBPS
CH2
CH2
CF3CO2H
H OBPS
H OBPS
CHO
CH2OH
7-15
7-14
CH2CO2CH3 H OBPS
F
N
第二代他汀类药物(Ⅱ型)构效关系
HO COONa OH F
F
O
N
H 3C
HO COOOH
N C a2+
O HN
( 5 ) 氟伐他汀钠
HO
F
COOOH
N
N
N H 3C O 2S
( 8 ) Rosuvastatin calcium
( 6 ) Cerivastatin calcium
F C a2+
HO COOC2H5 OH
O O
O C H3
O
Et2 B O M e NaB H4
H O H O
O C H3
O
H3 C O H3 CO
M ( e)2 C(O M e)2 TsO H
O C H3
O
O3
H3 C O H3 CO
O C H3
O
OH
7-17
7-18
7-19
7-20
Wareing [6]以三乙酰氧基-D-葡萄烯糖(721)为原料，与钠和乙酸汞作用得到反式 加成产物7-22，再经还原、仲醇用三苯甲 基保护、脱水得到7-26，LiAlH4开环后 用SPB-Cl保护羟基、脱羟基保护、氧化 制得7-30。7-30与芳杂环缩合后再经脱甲
1989年上 市
20-40
1994年上 市
20-80
1997年上 市
10-80
2003年上 市
10-80
2003年上 市
1-2
二、侧链的合成
HMG CoA还原酶抑制剂类药物都带有含两个手 性碳原子的侧链：3,5-二羟基戊酸盐(或内酯)， 通过另外一个碳碳单键或双键与母环(全合成药 物母环均为芳杂环)连接。除了是一对对映体外 ，其它药物的侧链若通过碳碳双键与母环连接， 其手性碳原子立体构型是(3R,5S)，若侧链通过碳 碳单键与母环连接，其手性碳原子立体构型是
图4 与Rosuvastatin结合的hHMGR的带状图
他汀类药物面世以来，其市场销售保持
强劲增长势头。以阿托伐他汀钙为例， 1998年其全球销售额为18亿美元，1999 年超过40亿美元，2001年为64亿美元， 2002年达79亿美元，2003和2004年分别 以103亿和120亿美元高居全球畅销药的 第一名。
OMe
LiAlH4 MeOBu
7-23
O
Ph3COCH2
O
OMe 7-26
1) NaH , THF
2)
H3C CH3
N
O
NS
O
H3C CH3
OH OH
O OMe
7-24
CH3 CH3
Ph3COCH2 O
OSiPh2Bu-t CF3COOH
OMe 7-28
HOCH2 O
OSiPh2Bu-t
OMe
7-29
Cerivastatin calcium (6)由Bayer和Smithkline Beecham公司于1997年联合开发上市，其体 内活性比洛伐他汀强100-150倍，病人用药7 天后血浆中LDL水平显著下降。其T1/2为3 小时，在体内无积累，对年龄和性别无显
著影响。临床研究显示其具有良好的耐受
1976年，Endo和Kuroda 从桔青霉菌（ Penicilla citrinum）的代谢产物中分离 得到了具有
HMGR抑制活性的化合物美伐他汀（ Mevastatin）(1)，从而拉开了他汀类药 物发展的序幕。
第一部分 研 究 背 景 幻灯片 6
第一代 他汀类药物
HO
O
O H
CH3
O O
并成甲酯(7-14定量收率)，经氧化后得7-15(95%) 的一对对映体[3]。Honda[4]等对上述方法进行了 改进，可得到7-15的单一异构体，在-78oC下，712在手性胺[(S,S’)-(α,α’,)-二甲基二苄基氨基锂]、氯
化三甲基硅(TMSCl)作用下，对映体选择性脱氢得
到7-16(收率62％)，再用臭氧和三苯膦氧化、NaBH4 还原、甲酯化和Swern氧化得到单一异构体7-15(四步 连续收率41.3%)，以7-12计，收率为25.6％。