一种吡罗昔康的合成方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810756201.2
(22)申请日 2018.07.11
(71)申请人 郑州明泽医药科技有限公司
地址 450000 河南省郑州市高新区西四环
路369号企业公园2幢1单元5层12号
(72)发明人 赵波　徐元　杜岭川　郭海波　
李海剑　谢芝丽　
(74)专利代理机构 郑州大通专利商标代理有限
公司 41111
代理人 陈勇
(51)Int.Cl.
C07D 417/12(2006.01)
(54)发明名称
一种吡罗昔康的合成方法
(57)摘要
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种吡
罗昔康的合成方法，包括以下步骤：（1）将糖精钠
和氯乙酸乙酯作为起始原料，缩合后得到3-氧
代-1,2-苯并异噻唑啉-2-乙酸甲酯-1,1二氧化
物；（2）在上步骤产物中加入甲醇钠，并在碘化钾
的催化作用下反应，然后在DMSO的作用下得到2-
甲基-3,4-二氧-4-氧化-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧
酸甲酯-1,1-二氧化物；（3）上步骤产物与2-氨基
吡啶在130℃反应10h后得到高纯度的终产品。

本
发明选用碘化钾作为催化剂使步骤2反应转化率
有明显的提高，且有效的控制了杂质含量，使总
收率提高到69%。

权利要求书1页 说明书4页CN 108623579 A 2018.10.09
C N 108623579
A
1.一种吡罗昔康的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将起始原料糖精钠和氯乙酸乙酯加到溶剂中，蒸汽加热，反应后浓缩除去溶剂，浓缩液降温待用；
步骤2：在步骤1所得的浓缩液中加入甲醇钠、碘化钾和甲醇，升温至65℃，减压蒸出甲醇，并降温至30℃，然后加入纯水，用稀盐酸调pH值至8.5～9.5，温度控制在30℃以下，滴加DMSO，搅拌反应5小时，反应结束后用稀盐酸调pH值至5，过滤、干燥得中间体2-甲基-3,4-二氧-4-氧化-2H -1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物；
步骤3：将中间体2-甲基-3,4-二氧-4-氧化-2H -1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物溶解在溶剂中，加入2-氨基吡啶，高温反应1.5小时后，蒸出溶剂，降温至10℃析出固体，过滤；
步骤4：将稀碱溶液与乙醇溶液混合，溶解步骤3所得固体，然后调pH值至3.5～4.5，析出固体，过滤，先用水淋洗，再用乙醇淋洗，干燥得成品吡罗昔康。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述糖精钠和氯乙酸乙酯的摩尔比为1:（1.1～1.6）。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述溶剂为N ,N -二甲基甲酰胺或N -甲基吡咯烷酮。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述糖精钠和步骤2中所述甲醇钠的摩尔比为1:（3～6）。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述糖精钠和步骤2中所述碘化钾的摩尔比为1:（0.1～0.25）。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中所述溶剂为甲苯或二甲苯。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中所述的稀碱溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾饱和水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液中的任一种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中所述稀碱溶液与乙醇溶液的体积比为1:（0.5～3）。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中所述干燥的温度为50～60℃。

权　利　要　求　书1/1页CN 108623579 A
一种吡罗昔康的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于化学合成领域，具体涉及一种吡罗昔康的合成方法。

背景技术
[0002]吡罗昔康化学名：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺-1,1-二氧化物，为一非甾体抗炎镇痛药。

1982年6月辉瑞公司以Feldene商品名，富山化学工业以Baxo商品名上市。

吡罗昔康具有镇痛、抗炎及解热作用，通过抑制环氧酶使组织局部前列腺素的合成减少及抑制白细胞的趋化性和溶酶体酶的释放而起到药理作用。

[0003]3-氧代-1,2-苯并异噻唑啉-2-乙酸甲酯-1,1二氧化物多采用2-甲基化得到2-甲基-3,4-二氧-4-氧化-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物，收率较低杂质较多，且反应难以控制。

发明内容
[0004]本发明提供了一种吡罗昔康的合成方法，选用碘化钾作为催化剂，显著的提高了2-甲基-3,4-二氧-4-氧化-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的收率，杂质数量少且含量低。

[0005]为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：
一种吡罗昔康的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：将起始原料糖精钠和氯乙酸乙酯加到溶剂中，蒸汽加热，反应后浓缩除去溶剂，浓缩液降温待用；所述的加热温度为110～130℃。

[0006]步骤2：在步骤1所得的浓缩液中加入甲醇钠、碘化钾和甲醇，升温至65℃，减压蒸出甲醇，并降温至30℃，然后加入纯水，用稀盐酸调pH值至8.5～9.5，温度控制在30℃以下，滴加DMSO，搅拌反应5小时，反应结束后用稀盐酸调pH值至5，过滤、干燥得中间体2-甲基-3, 4-二氧-4-氧化-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物；纯水体积为步骤1所得浓缩液体积的1～3倍。

[0007]步骤3：将中间体2-甲基-3,4-二氧-4-氧化-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物溶解在溶剂中，加入2-氨基吡啶，高温反应1.5小时后，蒸出溶剂，降温至10℃析出固体，过滤。

[0008]步骤4：将稀碱溶液与乙醇溶液混合，溶解步骤3所得固体，然后调pH值至3.5～4.5，析出固体，过滤，先用水淋洗，再用乙醇淋洗，干燥得成品吡罗昔康。

[0009]反应式如下：。

[0010]进一步地，步骤1中所述糖精钠和氯乙酸乙酯的摩尔比为1:（1.1～1.6）。

[0011]进一步地，步骤1中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

[0012]进一步地，步骤1中所述糖精钠和步骤2中所述甲醇钠的摩尔比为1:（3～6）。

[0013]进一步地，步骤1中所述糖精钠和步骤2中所述碘化钾的摩尔比为1:（0.1～0.25）。

[0014]进一步地，步骤3中所述溶剂为甲苯或二甲苯。

[0015]进一步地，步骤4中所述的稀碱溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾饱和水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液中的任一种。

[0016]进一步地，步骤4中所述稀碱溶液与乙醇溶液的体积比为1:（0.5～3）。

[0017]进一步地，步骤4中所述干燥的温度为50～60℃。

[0018]相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明选用碘化钾作为催化剂使步骤2反应转化率有明显的提高，且有效的控制了杂质含量，步骤2产物经N-甲基化后再与2-氨基吡啶反应，得吡罗昔康粗品，使总收率提高到69%。

[0019]2、本发明选用稀减溶液洗涤甲苯或二甲苯，有效去除了终产品的杂质含量，节约了生产成本，终产品先后经过2次结晶，使产品品质更佳，单一杂质低于0.1％，总杂小于0.5%，不仅符合中国药典要求，还符合美国，欧盟等药典要求，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。

具体实施方式
[0020]下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明的内容。

[0021]实施例1
一种吡罗昔康的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：3-氧代-1,2-苯并异噻唑啉-2-乙酸甲酯-1,1二氧化物的合成
向1000mL反应瓶中加入400mL的N-甲基吡咯烷酮（NMP）、二水糖精钠160g，于105℃条件下滴加129g氯乙酸乙酯，滴加完毕后在110～120℃条件下反应4小时，反应后减压蒸出NMP，得浓缩液并降温至80℃待用。

[0022]步骤2：2-甲基-3,4-二氧-4-氧化-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的合成
在上述步骤1所得浓缩液中加入384g 28%的甲醇钠、11g碘化钾和400mL甲醇，搅拌过程中逐渐升温至65℃，在65℃条件下反应2小时后减压蒸出甲醇，降温至30℃；将600mL的纯水
倒入上述产物中，产物降温至10℃左右，用2mol/L的稀盐酸调pH值至8.5～9.5，控温15℃，滴加160g DMSO，滴加完毕后在15℃条件下搅拌反应5小时，反应结束后用2mol/L稀盐酸调pH值至5，有白色固体析出，抽滤，60℃鼓风干燥。

得白色固体158g。

[0023]步骤3：吡罗昔康粗品的合成
向2000mL反应瓶中依次加入步骤2所得的158g白色固体、1200mL二甲苯、和25g 2-氨基吡啶，升温至120℃左右反应1.5小时，反应后蒸出600mL的二甲苯，然后降温至10℃，有固体析出，抽滤，滤饼用200ml乙醇洗涤，干燥得吡罗昔康粗品174g。

[0024]步骤4：吡罗昔康的纯化
将174g的吡罗昔康粗品用8%的氢氧化钠溶液400mL与400mL的乙醇混合液溶解，过滤，滤液用20%的稀盐酸调pH值至3.5～4.5，大量白色固体析出，过滤，水洗至中性，再用200ml 乙醇淋洗，滤饼60℃鼓风干燥6小时得白色粉末146g，收率89%，m.p.198～201℃。

[0025]实施例2
步骤1：3-氧代-1,2-苯并异噻唑啉-2-乙酸甲酯-1,1二氧化物的合成
向1000mL反应瓶中加入400mL的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二水糖精钠160g，于105℃条件下滴加89.5g氯乙酸乙酯，滴加完毕后在110～120℃条件下反应4小时，反应后减压蒸出DMF，得浓缩液并降温至80℃待用。

[0026]步骤2：2-甲基-3,4-二氧-4-氧化-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的合成
在上述步骤1所得的浓缩液中加入767g 28%的甲醇钠、27.5g碘化钾和400mL甲醇，搅拌过程中逐渐升温至65℃，在65℃条件下反应3小时后减压蒸出甲醇，降温至30℃；将600mL的纯水倒入上述产物中，降温至15℃，用20%的稀盐酸调pH至8.5～9.5，控温20℃，滴加DMSO 160g，滴加完毕后在20℃条件下搅拌反应5小时，反应结束后用20%稀盐酸调pH值至5左右，有白色固体析出，抽滤，60℃鼓风干燥。

得白色固体162g。

[0027]步骤3：吡罗昔康的合成
向2000mL反应瓶中依次加入步骤2中所得的162g白色固体、1100mL二甲苯和28g 2-氨基吡啶，升温至120℃左右反应1.5小时，反应后蒸出600mL的二甲苯，然后降温至15℃，有固体析出，抽滤，滤饼用180ml乙醇洗涤，干燥得吡罗昔康粗品194g。

[0028]步骤4：吡罗昔康的纯化
将194g的吡罗昔康粗品用400mL 8%的氢氧化钠溶液与400mL的乙醇混合液溶解，过滤，滤液用20%的稀盐酸调pH值至3.5～4.5，大量白色固体析出，过滤，水洗至中性，再用乙醇淋洗，滤饼60℃鼓风干燥6小时得类白色粉末152g，收率86%，m.p.198～201℃。

[0029]实施例3
一种吡罗昔康的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：3-氧代-1,2-苯并异噻唑啉-2-乙酸甲酯-1,1二氧化物的合成
向1000mL反应瓶中加入400mL的N-甲基吡咯烷酮（NMP）、二水糖精钠160g，于105℃条件下滴加110g氯乙酸乙酯，滴加完毕后在110～120℃条件下反应4小时，反应后减压蒸出NMP，得浓缩液并降温至80℃待用。

[0030]步骤2：2-甲基-3,4-二氧-4-氧化-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的合成
在上述步骤1所得浓缩液中加入576g 28%的甲醇钠、29.3g碘化钾和400mL甲醇，搅拌过程中逐渐升温至65℃，在70℃条件下反应2小时后减压蒸出甲醇，降温至30℃；将600mL的纯水倒入上述产物中，产物降温至10℃左右，用2mol/L的稀盐酸调pH值至8.5～9.5，控温15℃，滴加160g DMSO，滴加完毕后在15℃条件下搅拌反应5小时，反应结束后用2mol/L稀盐酸调pH值至5，有白色固体析出，抽滤，60℃鼓风干燥。

得白色固体155g。

[0031]步骤3：吡罗昔康粗品的合成
向2000mL反应瓶中依次加入步骤2所得的155g白色固体、1200mL二甲苯、和25g 2-氨基吡啶，升温至120℃左右反应1.5小时，反应后蒸出600mL的二甲苯，然后降温至10℃左右，有固体析出，抽滤，滤饼用200ml乙醇洗涤，干燥得吡罗昔康粗品204g。

[0032]步骤4：吡罗昔康的纯化
将204g的吡罗昔康粗品用8%的氢氧化钠溶液400mL与400mL的乙醇混合液溶解，过滤，滤液用20%的稀盐酸调pH值至3.5～4.5，大量白色固体析出，过滤，水洗至中性，再用200mL 乙醇淋洗，滤饼60℃鼓风干燥6小时得白色粉末144g，收率89%，m.p.198～201℃。

[0033]以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。