药物溶解与分配
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1kg溶剂中含溶质的物质的量
溶质的物质的量与各组分的总物质的量之比
药物溶解性与分子结构 药物分子与溶剂分子间相互作用 离子－偶极作用： 离子性药物吸引附近的极性溶剂分子而溶解 盐酸普鲁卡因溶解于水 离子－诱导偶极作用： 离子性药物吸引附近的非极性溶剂分子，并使其获得诱导偶极 碘化钾与碘相互作用 硝酸银与苯相互作用
药物分子结构与溶解度 化合物在水溶液中的溶解度与分子表面积的关系 lnS=-4.3A+11.78 化合物 A/nm2 溶解度/mol L-1 沸点/ ℃ 正戊醇 3.039 0.26 137.8 3-甲基－1－丁醇 2.914 0.311 131.2 2-甲基－1－丁醇 2.894 0.347 128.7
液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂） 部分互溶（增溶，助溶）
增溶，助溶
气－液溶液
液－液溶液
固－液溶液
2、溶液的种类 理想溶液 各种分子间的作用力相等，即溶质分子之间、溶质与溶剂之间、溶质与溶剂分子之间的作用力均等，遵从拉乌尔定律。溶质分子与溶剂分子之间混合时无体积效应、无熵变、无热效应。 甲醇＋乙醇（√），硫酸＋水（×） 真实溶液（非理想溶液） 正规溶液：非极性溶质溶于非极性溶剂所形成的溶液。 溶质分子与溶剂分子间无化学相互作用，溶质分子与溶剂分子间混合时无体积效应、无熵变，但有热效应，为吸热反应。 非正规溶液：极性溶质溶于极性溶剂所形成的溶液。溶质分子间或溶剂分子间有缔合作用、溶质分子和溶剂分子间有溶剂化作用，或两种或两种以上溶质发生缔合作用。溶液分子间产生氢键缔合、电荷迁移或酸碱反应等。 溶解过程与粒径、温度、pH等因素有关。 溶剂化作用 放热，缔合作用 吸热
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溶解度与活度 溶解度 一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度。 表示为一定温度下1g（ml）药物溶于若干毫升溶剂中达到饱和时的浓度。百分质量浓度（％），摩尔浓度（mol.L-1) 极易溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶：溶质1g（ml）能在溶剂1－10ml中溶解； 溶解：溶质1g（ml）能在溶剂10－30ml中溶解； 略溶：溶质1g（ml）能在溶剂100－1000ml中溶解； 极微溶解：溶质1g（ml）能在溶剂1000－10000ml中溶解； 几乎不溶或不溶：溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。 活度（有效浓度） 非理想溶液中，溶质与溶剂之间常发生相互作用，需用活度代替浓度。＝X （ 活度系数）
第五章 药物的溶解与分配
202X
单击此处添加正文，文字是您思想的提炼， 请尽量言简意赅的阐述观点。
演讲人姓名
第一节 概述
溶质 溶剂 举例
气体 气体 空气（气溶体）
液体 气体 水溶于氧气
固体 气体 碘蒸汽在空气中
2、溶质 分子结构
晶型：分子间力和分子构向影响，呈现不同晶型或无定型 晶型：稳定型和亚稳定型 维生素B2（mg/L)：Ⅰ型60，Ⅱ型80，Ⅲ型120 溶剂化物：溶解度顺序 水化物<无水物<有机溶剂化物
结晶型
吸收速率mg/h/cm2
无水物
1.84×10-3
范德华力： 静电力－分子永久偶极矩间的相互作用（定向极化作用力） 极化分子与极化分子之间作用力 多数酰胺、低级酮、醇溶于水 诱导力－永久偶极矩与诱导偶极矩间相互作用（变性极化作用） 极化分子与非极化分子之间作用力 苯溶于乙醇 2非极化分子极化时的变形极化率 色散力－瞬间偶极矩之间的相互作用力（瞬间极化作用） 非极化分子之间作用力 I电离能
温度
温度对部分互溶体系溶解度的影响 （1）上临界溶解温度
温度 （ ℃）
上层酚（%W/W)
下层酚（%W/W)
10 20 40 60 65 65.85
7.5 8.4 9.6 16.8 23. Nhomakorabea 34.0
75.0 72.2 66.8 55.1 45.8 34.0
温度
0
10
70
80
酚浓度
（2）下临界溶解温度：三乙胺-水 18.5 ℃，含30%三乙胺 （3）上下临界溶解温度：烟碱-水 上 208 ℃，含32%， 下 60.88 ℃，含29% （4）无临界溶解温度：乙醚-水，氯仿-水
拉乌尔定律：1887年法国物理学家拉乌尔（Raoult）在溶液蒸气压实验中总结出著名的。 如果溶质是不挥发性的，即它的蒸气压极小，与溶剂相比可以忽略不计，则在一定的温度下，稀溶液的蒸气压等于纯溶剂的蒸气压与其克分子分数的乘积。即 p1＝ p10 x1 式中 p1-溶剂的蒸气压，溶质是不挥发性时，即为溶液的蒸气压； p10－纯溶剂的蒸气压； 1－溶液中溶剂的克分子分数。
3、作用力
练习题： 计算25 ℃由35ml 乙醇，20ml 甘油，45ml 水组成的混合溶剂的介电常数。 根据介电常数或极性分类 有机溶剂：2－190，越大极性越强 极性溶剂： >15-20 非极性溶剂: <15 半极性溶剂: 能使极性溶剂与非极性溶剂互溶 复合溶剂： ＝ 11＋ 22 （体积分数）
分子间引力：ET ＝EK ＋ E D ＋E L
μ偶极矩，kB玻耳兹曼常数
范德华力特点：
分子间力与药物溶解度：结构相似相溶原理
氢键： H原子与电负性大的X原子形成共价键时，在H原子上有剩余作用力， 与电负性大的Y原子形成一种较强的、具有方向性的范德华键。 X－H•••Y 特点：键能（<30 KJ mol-1）比化学键弱，比范德华力强 方向性和饱和性 X, Y电负性越大氢键越强,Y半径越小氢键越强 氢键对物质物理化学性质的影响 分子间氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、密度、表面张力、黏度增大，影响晶体结构 H2O沸点>H2S 分子内氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、升华热降低，影响溶解度，酸碱性 苯酚的邻位－NO2，－COOH，－CONH2 邻硝基苯酚的熔点45℃，间硝基苯酚熔点96℃ NH4OH 弱碱， R4NOH强碱
药物分子溶剂化作用 溶剂化理论 非电解质溶于水，药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度影响
疏水作用:
介电常数的概念和溶剂的选择 介电常数：两个带电体（或两个离子）在真空中与在该物质中 静电作用力之比例常数。 Coulomb定律：f＝q1q2/r2， f 正负离子间的静电引力，q1q2两种离子的电荷， r表示离子间的距离，表示介电常数 溶剂 水 甲酸 甘油 二甲基亚砜 甲醇 乙醇 乙醛 介电常数 80 57 56 45 32.6 30 21 溶剂 醋酸 乙酸乙酯 蓖麻油 植物油 液体石蜡 介电常数 9.7 6.1 4.8 3.5 2.1 25℃
溶解过程吸热⊿Hs>0, 温度升高溶解度升高 （固体） 溶解过程放热⊿Hs<0, 温度升高溶解度降低 （气体） 习题2：吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度 温度/℃: 30 35 40 50 溶解度/mg (100ml)-1: 66.0 83.0 106.5 170.0 求25℃时吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度和溶解焓。
气体 液体 碳化的水
液体 液体 乙醇溶于水
固体 液体 氯化钠溶液
气体 固体 氢气溶于钯
液体 固体 矿物油溶于石蜡
固体 固体 金银混合物
1、溶液的形成
气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。 理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解 气体的质量与该气体的分压成正比。
一乙醇化物
8.70×10-3
半丙酮化物
2.20×10-3
粒径r＝10－9－10－7m时有影响，大于2×10－6m无影响 粒径愈小，溶解度愈大
4、粒径大小
3、pH
弱酸弱碱性药物，pH与溶解度关系符合Henderson-Hasselbalch 弱酸:pH=pKa+log[A-]/[HA-] 弱碱:pH=pKa+log[B]/[BH+]
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01
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练习题： 碘在298K溶于二硫化碳（CS2）。已知碘的熔点为386K，摩尔蒸发热Hv为48086.7 Jmol－1，溶解热为15062.4Jmol-1,碘的摩尔体积为59cm3，CS2的溶解度参数1 为20.46(Jcm－3）1/2，求：1.碘的溶解度参数，2.碘在CS2中的摩尔分数溶解度和质量摩尔溶解度（假设溶液为稀溶液） 2=27.8(J cm－3)1/2, X2=0.0693, M=1000 X2/[(1- X2)76.13]=… (mol/kg) 应用： 处方筛选 生物利用度预测 生物膜的为21.07±0.82 (Jcm－3）1/2， 正辛醇的为21.07 (Jcm－3）1/2
熔点高，药物在水中溶解度低
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第二节 影响药物溶解度的因素 1、溶剂 （极性、介电常数） 药用溶剂种类 水溶剂 非水溶剂： 醇类:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600 苯甲醇，多数与水混溶 二氧戊环类：甲醛缩苷，4-羟甲基-1,3-二氧戊环， 与水、乙醇、酯类混溶 醚类：四氢糠醛缩聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，与水 混溶，溶于乙醇、甘油 酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺 N,N-二乙基吡啶酰胺等，与水混溶，易溶于乙醇 亚砜类：二甲亚砜，与水、乙醇混溶 酯类：三醋酸甘油酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、 乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等 植物油类：豆油、玉米油、芝麻油、花生油
混合溶剂的选择
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取代基种类影响药物水中溶解度 取代基：疏水性取代基－CH3，－CH2－，－N(CH3)2, －SCH3，－OCH2CH3，－F， －Cl， －Br 微亲水性取代基 －NO2， －COOH 亲水性取代基 －CHO， －NH2 强亲水性取代基 －COO－，－NH3＋，－OH 取代基位置： 邻二苯酚 间二苯酚 对二苯酚 熔点/℃ 105 111 170 溶解度/mol L-1 4.0 9.0 0.60
溶质的物质的量与各组分的总物质的量之比
药物溶解性与分子结构 药物分子与溶剂分子间相互作用 离子－偶极作用： 离子性药物吸引附近的极性溶剂分子而溶解 盐酸普鲁卡因溶解于水 离子－诱导偶极作用： 离子性药物吸引附近的非极性溶剂分子，并使其获得诱导偶极 碘化钾与碘相互作用 硝酸银与苯相互作用
药物分子结构与溶解度 化合物在水溶液中的溶解度与分子表面积的关系 lnS=-4.3A+11.78 化合物 A/nm2 溶解度/mol L-1 沸点/ ℃ 正戊醇 3.039 0.26 137.8 3-甲基－1－丁醇 2.914 0.311 131.2 2-甲基－1－丁醇 2.894 0.347 128.7
液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂） 部分互溶（增溶，助溶）
增溶，助溶
气－液溶液
液－液溶液
固－液溶液
2、溶液的种类 理想溶液 各种分子间的作用力相等，即溶质分子之间、溶质与溶剂之间、溶质与溶剂分子之间的作用力均等，遵从拉乌尔定律。溶质分子与溶剂分子之间混合时无体积效应、无熵变、无热效应。 甲醇＋乙醇（√），硫酸＋水（×） 真实溶液（非理想溶液） 正规溶液：非极性溶质溶于非极性溶剂所形成的溶液。 溶质分子与溶剂分子间无化学相互作用，溶质分子与溶剂分子间混合时无体积效应、无熵变，但有热效应，为吸热反应。 非正规溶液：极性溶质溶于极性溶剂所形成的溶液。溶质分子间或溶剂分子间有缔合作用、溶质分子和溶剂分子间有溶剂化作用，或两种或两种以上溶质发生缔合作用。溶液分子间产生氢键缔合、电荷迁移或酸碱反应等。 溶解过程与粒径、温度、pH等因素有关。 溶剂化作用 放热，缔合作用 吸热
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溶解度与活度 溶解度 一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度。 表示为一定温度下1g（ml）药物溶于若干毫升溶剂中达到饱和时的浓度。百分质量浓度（％），摩尔浓度（mol.L-1) 极易溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶：溶质1g（ml）能在溶剂1－10ml中溶解； 溶解：溶质1g（ml）能在溶剂10－30ml中溶解； 略溶：溶质1g（ml）能在溶剂100－1000ml中溶解； 极微溶解：溶质1g（ml）能在溶剂1000－10000ml中溶解； 几乎不溶或不溶：溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。 活度（有效浓度） 非理想溶液中，溶质与溶剂之间常发生相互作用，需用活度代替浓度。＝X （ 活度系数）
第五章 药物的溶解与分配
202X
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演讲人姓名
第一节 概述
溶质 溶剂 举例
气体 气体 空气（气溶体）
液体 气体 水溶于氧气
固体 气体 碘蒸汽在空气中
2、溶质 分子结构
晶型：分子间力和分子构向影响，呈现不同晶型或无定型 晶型：稳定型和亚稳定型 维生素B2（mg/L)：Ⅰ型60，Ⅱ型80，Ⅲ型120 溶剂化物：溶解度顺序 水化物<无水物<有机溶剂化物
结晶型
吸收速率mg/h/cm2
无水物
1.84×10-3
范德华力： 静电力－分子永久偶极矩间的相互作用（定向极化作用力） 极化分子与极化分子之间作用力 多数酰胺、低级酮、醇溶于水 诱导力－永久偶极矩与诱导偶极矩间相互作用（变性极化作用） 极化分子与非极化分子之间作用力 苯溶于乙醇 2非极化分子极化时的变形极化率 色散力－瞬间偶极矩之间的相互作用力（瞬间极化作用） 非极化分子之间作用力 I电离能
温度
温度对部分互溶体系溶解度的影响 （1）上临界溶解温度
温度 （ ℃）
上层酚（%W/W)
下层酚（%W/W)
10 20 40 60 65 65.85
7.5 8.4 9.6 16.8 23. Nhomakorabea 34.0
75.0 72.2 66.8 55.1 45.8 34.0
温度
0
10
70
80
酚浓度
（2）下临界溶解温度：三乙胺-水 18.5 ℃，含30%三乙胺 （3）上下临界溶解温度：烟碱-水 上 208 ℃，含32%， 下 60.88 ℃，含29% （4）无临界溶解温度：乙醚-水，氯仿-水
拉乌尔定律：1887年法国物理学家拉乌尔（Raoult）在溶液蒸气压实验中总结出著名的。 如果溶质是不挥发性的，即它的蒸气压极小，与溶剂相比可以忽略不计，则在一定的温度下，稀溶液的蒸气压等于纯溶剂的蒸气压与其克分子分数的乘积。即 p1＝ p10 x1 式中 p1-溶剂的蒸气压，溶质是不挥发性时，即为溶液的蒸气压； p10－纯溶剂的蒸气压； 1－溶液中溶剂的克分子分数。
3、作用力
练习题： 计算25 ℃由35ml 乙醇，20ml 甘油，45ml 水组成的混合溶剂的介电常数。 根据介电常数或极性分类 有机溶剂：2－190，越大极性越强 极性溶剂： >15-20 非极性溶剂: <15 半极性溶剂: 能使极性溶剂与非极性溶剂互溶 复合溶剂： ＝ 11＋ 22 （体积分数）
分子间引力：ET ＝EK ＋ E D ＋E L
μ偶极矩，kB玻耳兹曼常数
范德华力特点：
分子间力与药物溶解度：结构相似相溶原理
氢键： H原子与电负性大的X原子形成共价键时，在H原子上有剩余作用力， 与电负性大的Y原子形成一种较强的、具有方向性的范德华键。 X－H•••Y 特点：键能（<30 KJ mol-1）比化学键弱，比范德华力强 方向性和饱和性 X, Y电负性越大氢键越强,Y半径越小氢键越强 氢键对物质物理化学性质的影响 分子间氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、密度、表面张力、黏度增大，影响晶体结构 H2O沸点>H2S 分子内氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、升华热降低，影响溶解度，酸碱性 苯酚的邻位－NO2，－COOH，－CONH2 邻硝基苯酚的熔点45℃，间硝基苯酚熔点96℃ NH4OH 弱碱， R4NOH强碱
药物分子溶剂化作用 溶剂化理论 非电解质溶于水，药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度影响
疏水作用:
介电常数的概念和溶剂的选择 介电常数：两个带电体（或两个离子）在真空中与在该物质中 静电作用力之比例常数。 Coulomb定律：f＝q1q2/r2， f 正负离子间的静电引力，q1q2两种离子的电荷， r表示离子间的距离，表示介电常数 溶剂 水 甲酸 甘油 二甲基亚砜 甲醇 乙醇 乙醛 介电常数 80 57 56 45 32.6 30 21 溶剂 醋酸 乙酸乙酯 蓖麻油 植物油 液体石蜡 介电常数 9.7 6.1 4.8 3.5 2.1 25℃
溶解过程吸热⊿Hs>0, 温度升高溶解度升高 （固体） 溶解过程放热⊿Hs<0, 温度升高溶解度降低 （气体） 习题2：吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度 温度/℃: 30 35 40 50 溶解度/mg (100ml)-1: 66.0 83.0 106.5 170.0 求25℃时吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度和溶解焓。
气体 液体 碳化的水
液体 液体 乙醇溶于水
固体 液体 氯化钠溶液
气体 固体 氢气溶于钯
液体 固体 矿物油溶于石蜡
固体 固体 金银混合物
1、溶液的形成
气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。 理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解 气体的质量与该气体的分压成正比。
一乙醇化物
8.70×10-3
半丙酮化物
2.20×10-3
粒径r＝10－9－10－7m时有影响，大于2×10－6m无影响 粒径愈小，溶解度愈大
4、粒径大小
3、pH
弱酸弱碱性药物，pH与溶解度关系符合Henderson-Hasselbalch 弱酸:pH=pKa+log[A-]/[HA-] 弱碱:pH=pKa+log[B]/[BH+]
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练习题： 碘在298K溶于二硫化碳（CS2）。已知碘的熔点为386K，摩尔蒸发热Hv为48086.7 Jmol－1，溶解热为15062.4Jmol-1,碘的摩尔体积为59cm3，CS2的溶解度参数1 为20.46(Jcm－3）1/2，求：1.碘的溶解度参数，2.碘在CS2中的摩尔分数溶解度和质量摩尔溶解度（假设溶液为稀溶液） 2=27.8(J cm－3)1/2, X2=0.0693, M=1000 X2/[(1- X2)76.13]=… (mol/kg) 应用： 处方筛选 生物利用度预测 生物膜的为21.07±0.82 (Jcm－3）1/2， 正辛醇的为21.07 (Jcm－3）1/2
熔点高，药物在水中溶解度低
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第二节 影响药物溶解度的因素 1、溶剂 （极性、介电常数） 药用溶剂种类 水溶剂 非水溶剂： 醇类:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600 苯甲醇，多数与水混溶 二氧戊环类：甲醛缩苷，4-羟甲基-1,3-二氧戊环， 与水、乙醇、酯类混溶 醚类：四氢糠醛缩聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，与水 混溶，溶于乙醇、甘油 酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺 N,N-二乙基吡啶酰胺等，与水混溶，易溶于乙醇 亚砜类：二甲亚砜，与水、乙醇混溶 酯类：三醋酸甘油酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、 乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等 植物油类：豆油、玉米油、芝麻油、花生油
混合溶剂的选择
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取代基种类影响药物水中溶解度 取代基：疏水性取代基－CH3，－CH2－，－N(CH3)2, －SCH3，－OCH2CH3，－F， －Cl， －Br 微亲水性取代基 －NO2， －COOH 亲水性取代基 －CHO， －NH2 强亲水性取代基 －COO－，－NH3＋，－OH 取代基位置： 邻二苯酚 间二苯酚 对二苯酚 熔点/℃ 105 111 170 溶解度/mol L-1 4.0 9.0 0.60