药物性肝损伤发病机制研究进展
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ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—５２５６．２０１８．０４．０４０ 收 稿 日期 ：２０１７—１０—３０；修 回 日期 ：２０１７—１２—１１。 基 金 项 目 ：重 大 新 药 创 制 国 家科 技 重 大 专 项 （２０１５ＺＸ０９５０１００４—００１
— ００２，２【】１５ｚｘ０９５０１０Ｏ４—００１—００９）；北 京 市 自 然科 学 基 金 （７１７２１０３） 作者简介 ：王 海珍 （１９９０一），女 ，主要从 事药物性肝损伤发病机制及 临床 诊 疗 的 研 究 。 通信作者 ：李 秀惠 ，电子信箱 ：ｌｉｘｉｕｈｕｉ＠ｓｏｈｕ．ＣＯＩｌ３。
ｍ ｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｄ１ＬＩ． Ｒｅｌａｔｅｄ ａｎｉｍａｌ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ａｒｅ ｂｅｉｎｇ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ ａｌｌ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ，ａｎｄ ａｄｖａｎｃｅｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｍ ａｄｅ ｉｎ ｍｅｔａ‘ ｂｏｌｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ，ｉｍｍｕｎｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ，ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＤＩＬ１．Ｉｎ — ｄｅｐｔｈ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｈｅｌｐｓ ｔｏ ｒｅｖｅａｌ ｔｈｅ ｔｒｕｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＤＩＬＩ． Ｗ ｉｔｈ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ａｒｔｉｃｌｅｓ Ｏｉｌ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＤＩＬＩ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ａｎｄ ｆｏｒｅｉｇｎ ｃｏｕｎ— ｔｒｉｅｓ，ｔｈｉｓ ａｌｔｉｃｌｅ ｅｌａｂｏｒａｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＤＩＬｌ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ．
王海珍，等．药物性肝损伤发病机制研究进展
８８３
药 物 性肝 损伤 发 病机 制 研 究 进展
王 海 珍 ，李 秀 惠
（首都 医科 大学附属北
摘要 ：近年来 ，由于临床药物的不合理应 用、保健 品及膳 食补充 剂成分不 明确 、药物 安全 知识普及 不够等 原 因，药物 性肝 损伤 （ＤＩＬＩ）的病例逐年递增 ，并成为 了肝衰竭及肝移植 的重 要原 因。ＤＩＬＩ的发病机制 复杂 ，各 医疗机 构对 ＤＩＬｌ的关注度不 断提高 ，其 相关性的动物及细胞 实验正在全球 陆续开展 ，对其代谢途径 、免 疫机制 、线粒体 异常 、基 因学等 方面的研究 都取得 了不同程度 的进 展 ，各种发病机制的深入研究和相互 关系的探 索，对揭 示 ＤＩＬＩ的真正致病原 因具有重大意义。综合了国内外 与 ＤＩＬＩ发病相 关的文 献 ，阐述 了其发病机制的研究概 况 ，为临床治疗和基础研究提供参考 。
ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ， ｕｎｃｌｅａｒ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，ａｎｄ ａ ｌａｃｋ ｏｆ ｄｒｕｇ ｓａｆｅｔｙ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ，ａｎｄ ＤＩＬＩ ｈａｓ
ｂｅｃｏｍｅ ａ ｍａｊｏｒ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＤＩＬＩ ｈａｓ ｃｏｍｐｌｅｘ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｐａｙｉｎｇ ｍｏｒｅ ａｎｄ
关键 词 ：药 物 性 肝 损伤 ；病 理 过 程 ；综 述 中 图分 类号 ：Ｒ５７５．１ 文献 标 志码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００１—５２５６（２０１８）０４—０８８３—０５
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｒｕｇ—－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ＷＡＮＧ Ｈａｉｚｈｅｎ，ＬＩ Ｘｉｕｈｕｉ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉ ｆｎｇ ＹｏｕＡｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕ－ ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｒｉｎｇ １０００６９，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｄｒｕｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ（ＤＩＬＩ）ｏａｓｅｓ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｙｅａｒ ｂｙ ｙｅａｒ ｄｕｅ ｔｏ ｕｎｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ｄｒｕｇ ｕｓｅ
Ｋ ｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｄｒｕ ｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ；ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ；ｒｅｖｉｅｗ
肝脏作为人体最大 的代谢器官及解毒器官 ，容易受到进入 人 体的各种药物和代谢产物 的损伤 ” 。药 物性肝 损伤 （ＤＩＬ１）
是 指由各类化 学药物 、生物药 物 、中草药及其 制剂 、保健 品 、膳 食 补充剂及其代谢产物等诱发肝细胞损伤坏死 、肝酶异常及 引 起 相关临床表 现 的疾病 。临床症状 以黄疸 、厌油 、恶心 等消化 道症状为主 ，部分 患者 可有 发热 、皮疹等过敏反应 ；生化指 标的改变 以转氨酶及胆红素水平升 高为主。其症状 不典 型 ，疾 病鉴别复杂 ，尤其 是与 自身免疫性肝炎在临床表现及发病机制 中都有重叠部分 一 ，明确诊断 困难 ，早期 ＤＩＬＩ易 被忽视 。美 国在 一 项 对 急性 肝 衰 竭 患者 的追 踪 研究 中统 计 显 示 ，约 ６８％ 的患者是 由 ＤＩＭ 引起 的 ，近 １／３的患 者因药 物针对 治疗
— ００２，２【】１５ｚｘ０９５０１０Ｏ４—００１—００９）；北 京 市 自 然科 学 基 金 （７１７２１０３） 作者简介 ：王 海珍 （１９９０一），女 ，主要从 事药物性肝损伤发病机制及 临床 诊 疗 的 研 究 。 通信作者 ：李 秀惠 ，电子信箱 ：ｌｉｘｉｕｈｕｉ＠ｓｏｈｕ．ＣＯＩｌ３。
ｍ ｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｄ１ＬＩ． Ｒｅｌａｔｅｄ ａｎｉｍａｌ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ａｒｅ ｂｅｉｎｇ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ ａｌｌ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ，ａｎｄ ａｄｖａｎｃｅｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｍ ａｄｅ ｉｎ ｍｅｔａ‘ ｂｏｌｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ，ｉｍｍｕｎｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ，ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＤＩＬ１．Ｉｎ — ｄｅｐｔｈ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｈｅｌｐｓ ｔｏ ｒｅｖｅａｌ ｔｈｅ ｔｒｕｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＤＩＬＩ． Ｗ ｉｔｈ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ａｒｔｉｃｌｅｓ Ｏｉｌ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＤＩＬＩ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ａｎｄ ｆｏｒｅｉｇｎ ｃｏｕｎ— ｔｒｉｅｓ，ｔｈｉｓ ａｌｔｉｃｌｅ ｅｌａｂｏｒａｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＤＩＬｌ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ．
王海珍，等．药物性肝损伤发病机制研究进展
８８３
药 物 性肝 损伤 发 病机 制 研 究 进展
王 海 珍 ，李 秀 惠
（首都 医科 大学附属北
摘要 ：近年来 ，由于临床药物的不合理应 用、保健 品及膳 食补充 剂成分不 明确 、药物 安全 知识普及 不够等 原 因，药物 性肝 损伤 （ＤＩＬＩ）的病例逐年递增 ，并成为 了肝衰竭及肝移植 的重 要原 因。ＤＩＬＩ的发病机制 复杂 ，各 医疗机 构对 ＤＩＬｌ的关注度不 断提高 ，其 相关性的动物及细胞 实验正在全球 陆续开展 ，对其代谢途径 、免 疫机制 、线粒体 异常 、基 因学等 方面的研究 都取得 了不同程度 的进 展 ，各种发病机制的深入研究和相互 关系的探 索，对揭 示 ＤＩＬＩ的真正致病原 因具有重大意义。综合了国内外 与 ＤＩＬＩ发病相 关的文 献 ，阐述 了其发病机制的研究概 况 ，为临床治疗和基础研究提供参考 。
ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ， ｕｎｃｌｅａｒ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，ａｎｄ ａ ｌａｃｋ ｏｆ ｄｒｕｇ ｓａｆｅｔｙ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ，ａｎｄ ＤＩＬＩ ｈａｓ
ｂｅｃｏｍｅ ａ ｍａｊｏｒ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＤＩＬＩ ｈａｓ ｃｏｍｐｌｅｘ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｐａｙｉｎｇ ｍｏｒｅ ａｎｄ
关键 词 ：药 物 性 肝 损伤 ；病 理 过 程 ；综 述 中 图分 类号 ：Ｒ５７５．１ 文献 标 志码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００１—５２５６（２０１８）０４—０８８３—０５
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｒｕｇ—－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ＷＡＮＧ Ｈａｉｚｈｅｎ，ＬＩ Ｘｉｕｈｕｉ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉ ｆｎｇ ＹｏｕＡｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕ－ ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｒｉｎｇ １０００６９，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｄｒｕｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ（ＤＩＬＩ）ｏａｓｅｓ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｙｅａｒ ｂｙ ｙｅａｒ ｄｕｅ ｔｏ ｕｎｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ｄｒｕｇ ｕｓｅ
Ｋ ｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｄｒｕ ｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ；ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ；ｒｅｖｉｅｗ
肝脏作为人体最大 的代谢器官及解毒器官 ，容易受到进入 人 体的各种药物和代谢产物 的损伤 ” 。药 物性肝 损伤 （ＤＩＬ１）
是 指由各类化 学药物 、生物药 物 、中草药及其 制剂 、保健 品 、膳 食 补充剂及其代谢产物等诱发肝细胞损伤坏死 、肝酶异常及 引 起 相关临床表 现 的疾病 。临床症状 以黄疸 、厌油 、恶心 等消化 道症状为主 ，部分 患者 可有 发热 、皮疹等过敏反应 ；生化指 标的改变 以转氨酶及胆红素水平升 高为主。其症状 不典 型 ，疾 病鉴别复杂 ，尤其 是与 自身免疫性肝炎在临床表现及发病机制 中都有重叠部分 一 ，明确诊断 困难 ，早期 ＤＩＬＩ易 被忽视 。美 国在 一 项 对 急性 肝 衰 竭 患者 的追 踪 研究 中统 计 显 示 ，约 ６８％ 的患者是 由 ＤＩＭ 引起 的 ，近 １／３的患 者因药 物针对 治疗