多环芳烃的致癌性及其机制研究进展_贾鸿宁

第31卷第5期2009年10月　
　大连医科大学学报
Journa l of Da li a n M ed i ca l Un i versity
　Vol.31No.5
O ct.2009多环芳烃的致癌性及其机制研究进展
贾鸿宁,戴　红
(大连医科大学劳动与环境卫生学教研室,辽宁大连116044)
摘要:本文综合近年来国内外有关多环芳烃(P AH s)致癌性的研究资料,着重从细胞色素P450、环氧化物水解酶、谷胱甘肽硫转移酶、P AH-DNA加合物等方面,概述了多环芳烃的致癌性及其机制,为P AH s的致癌机制研究提供一定的思路。

关键词:多环芳烃;致癌性;机制
中图分类号:R994.6 文献标志码:A 文章编号:1671-7295(2009)05-0604-04
Carc i n ogen i c ity of polycycli c aro ma ti c hydrocarbon s and research progress of the m echan is m s
J IA Hong-ning,DA I Hong
(D epart m ent of O ccupationa l and Environm ental Health,D alian M edical U n iversity,D alian116044,China)
Abstract:This paper revie ws investigati ons about the carcinogenicity of polycyclic ar omatic hydr ocarbons(P AH s)and mainly expounds cyt ochr ome P450,epoxide hydr olase,glutathi one S-transferase,P AH-DNA adducts in an atte mp t t o p r ovide ideas f or a deep research in the carcinogenic mechanis m s of P AH s.
Key words:polycyclic ar omatic hydr ocarbon(P AH s);genot oxicity;mechanis m
多环芳烃(P AH s)主要来源于有机物的不完全燃烧,在人类的生产和生活活动过程中很容易产生。

P AH s进入人体后,大部分经混合功能氧化酶代谢生成各种中间产物和终产物,其中一些代谢产物可与DNA共价结合形成P AH–DNA加合物,引起DNA损伤,诱导基因突变,甚至诱发肿瘤形成。

很多流行学调查和动物实验表明,P AH s可诱发皮肤、肺、肝、阴囊等部位癌症。

P AH s的致癌性已成为环境毒理学家研究的重要课题,为此本文就P AH s的致癌性及其机制作简要概述。

1　P AH s对多种靶器官有致癌作用
1.1　P AH s对肝脏的致癌性
肝脏作为机体主要的解毒器官,也是P AH s致癌的靶器官之一。

张宝旭等对小鼠进行腹腔注射二甲基苯并蒽(DMBA)和苯并芘(B[a]P),发现小鼠肝脏重量随染毒时间延长,而不断增加,呈现时间-效应关系[1]。

有人对台湾大学医院的肝细胞癌患者和非肝细胞癌患者用免疫过氧化酶的方法来检测DNA加合物的水平,发现肝细胞癌患者肿瘤组织中P AH-DNA加合物水平明显高于非肿瘤组织。

经调整年龄、性别等混杂因素后,发现P AH-DNA加合物水平高者患肝细胞癌的危险性增大[2]。

1.2　P AH s对肺的致癌性
P AH s暴露与肺癌变过程紧密相关。

1973年美国有人提出大气中B[a]P浓度每增加0.1μg/100 m3,肺癌死亡率升高5%。

流行病学调查研究显示,焦化厂、炼铁厂、炼铝厂周围空气中含有高浓度致癌的P AH s,这些工厂工人的肺癌患病机率高与其高浓度P AH s暴露有密切关联[3]。

黎银燕等[4]通过免疫
3　收稿日期:2009-01-16;修回日期:2009-07-30
　作者简介:贾鸿宁(1988-),女,河北沧州人。

　通信作者:戴　红,教授。

E-mail:bennidai@
第5期贾鸿宁,等:多环芳烃的致癌性及其机制研究进展605
学方法检测P AH-DNA加合物在肺癌、肺癌前病变和正常肺组织中的含量,结果肺癌标本中P AH-DNA加合物的阳性检出率为84.3%(91/108);支气管黏膜上皮不典型增生组织(癌前病变组织)标本中,P AH-DNA加合物阳性检出率为70.7%(29/ 41);正常肺组织对照标本中,P AH-DNA加合物阳性检出率为14.6%(6/41),肺癌和肺癌前病变组织中P AH-DNA加合物的阳性率均显著高于正常肺组织(P<0.001),且随着肺癌变过程的变化,DNA 加合物的表达呈逐渐增高的趋势。

上述结果提示, P AH s暴露是导致肺癌的重要因素之一。

杨凯云通过检测宣威女性肺癌患者肺组织中P AH-DNA加合物的表达,对宣威地区燃煤产生的高浓度P AH s 与当地女性肺癌的关系进行了探讨,发现无论是癌组织、癌旁组织、正常肺组织,宣威女性肺癌患者肺组织中的P AH-DNA加合物含量都明显高于非宣威地区女性肺癌患者(P<0.01)。

1.3　P AH s对胃的致癌性
P AH s与胃癌的诱发也有密切的关联。

王晶采用固相萃取—高效液相色谱法,测定人正常胃组织和胃癌组织中的5种P AH s类化合物。

发现胃癌组织中的芘和B[a]P的水平明显高于正常胃组织(P <0.05);胃癌组织中二甲基萘和菲的水平相近(P >0.05)。

表明胃组织对P AH s有很强的生物富集能力,P AH s暴露与诱发胃癌高度相关[5]。

梁寒认为,肉制品直接在高温下烧烤,被分解的脂肪滴在炭火上,会与肉里的蛋白质结合,并产生B[a]P。

经常食用烧烤食品会使B[a]P在胃内大量蓄积,进而诱发胃癌。

体外研究发现,经B[a]P单一处理可使人胚肺细胞(HEL)DNA损伤明显增加[6]。

1.4　P AH s对胎儿的影响
P AH s可通过胎盘诱导DNA损伤,引发胎儿肝脏、肺、淋巴组织和神经系统的肿瘤。

Shuang W ang 等[7]对怀孕期母亲进行个人空气监测,发现母亲的P AH s暴露水平与新生儿P AH s浓度明显相关。

母体暴露于高水平P AH s,会使胚胎组织中DNA加合物水平增高,可诱导胚胎着床失败,甚至发生流产。

Maurrenc等通过检测15例人类自然流产胚胎组织和胎盘组织内的P AH-DNA加合物的含量,证实了这一点。

其检测结果显示,43%的胎盘组织中含有可检测的P AH s加合物,并在相对应的27%的胚胎肝脏组织和42%的肺组织也检出P AH s 加合物。

这些结果提示,胚胎肝脏和肺组织中P AH s 加合物的形成很可能是经胎盘暴露于母体内的P AH s所致。

由于该研究对象的孕妇在妊娠期均无吸烟史,因此,Hatch MC等[8]推测这些加合物可能是由吸烟以外的其他环境中P AH s暴露所导致。

胎盘中低水平的DNA加合物可诱导胎儿染色体畸变,导致其儿童时期癌症患病危险性增加。

分子和传统流行病学调查研究已证实,胎儿时期经胎盘暴露于环境P AH s污染物与儿童时期的癌症患病危险性之间有关联。

Bocskay等[9]以哥伦比亚儿童环境健康中心的60例新生儿为研究对象,探讨出生前暴露于环境中P AH s与染色体畸变以及染色体畸变频率之间的关系,发现P AH-DNA加合物与脐带血染色体畸变频率间关联有显著性意义(P<0.01)。

2　P AH s致癌机制及其影响因素
2.1　细胞色素P450混合功能氧化酶系(CYP450s)活性
2.1.1　CYP450s的CYP4501A1代谢活性是P AH s 致癌的重要机制:P AH s进入人体后,主要经过CYP450s中CYP4501A1代谢活化,生成具有强致癌活性的亲电子环氧化物。

因此,CYP4501A1同工酶的活性成为决定P AH s致癌性的关键[10]。

P AH s可诱导CYP4501A1同工酶活性。

长期接触P AH s的人(如重度吸烟者)CYP450A1酶活性明显增加。

胎牛血清(F BS)可诱导CYP1A1的转录,3 -甲基胆蒽和F BS共同处理可使CYP1A1酶活性增强[11]。

N ing等[12]曾用苯并(k)荧蒽诱导人肝细胞中CYP1A家族的表达,发现CYP1A1和CYP1A2表达均有所增加,并且后者增加更明显,两者含量比约为0.59。

也有相反的研究结果显示,P AH s可诱导CYP1A1和CYP1A2增加,但CYP1A1表达更明显[13]。

CYP1A1被诱导的机制是P AH s通过胞质内芳烃受体(AhR)介导而高度诱导CYP1A1。

AhR剔除小鼠不易被B[a]P诱导形成肿瘤,也说明了P AH s 的致癌作用可能是通过AhR依赖途径诱导CYP1A1和CYP1B1表达。

这些被诱导的CYP450参与B [a]P的激活,生成相关的致癌物苯并芘二醇环氧化物(BP DE),从而启动肿瘤的诱发[13]。

也有研究结果显示,P AH s的代谢激活在小鼠肝脏存在不依赖AhR和CYP1A1的机制。

P AH s也可通过Ⅱ相解毒酶低表达产生诱癌作用[14]。

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　大连医科大学学报第31卷
2.1.2　CYP4501A1的诱导性基因型差异是影响P AH s致癌危险性的主要因素:有研究证明, CYP4501A1的可诱导性存在遗传差异即与其基因多态性高度相关。

CYP4501A1高诱导性基因型(C 型,Val/Val型)者体内CYP4501A1酶活性易被P AH s诱导,从而具有较高活化P AH s的能力,可能易于发生癌变;而非诱导性基因型(A型,B型,Ile/ Ile型或Ile/Val型)者,活化P AH s能力相对较低,故不易癌变。

已有研究证明,CYP4501A1高诱导性基因型者患肺癌和肠癌的危险性显著高于非诱导性基因型者[15]。

Zturk等[16]研究发现,CYP1A1基因型Ile/Val在土耳其的非小细胞癌中比在其他白种人有更高的表达,使这些有Ile/Val基因型的病人增加患肺腺癌的危险性(P=0.046)。

2.2　P AH-DNA对原癌基因和致癌基因的影响
P AH s进入人体后经CYP450s中CYP4501A1代谢活化生成具有强致癌活性的亲电子环氧化物,后者可与靶细胞DNA形成P AH-DNA加合物,造成DNA损伤和染色体畸变,引起原癌基因ras和抑癌基因p53的改变。

2.2.1　P AH s对原癌基因Ras的影响:P AH s可以引起原癌基因ras的点突变,使之激活。

有实验证明,经P AH s处理的妊娠Balb/c小鼠,其后代Ki_-ras 基因呈现高突变率。

M izesko等[17]研究发现早期暴露于甲基胆蒽诱导的Ki_-ras基因突变的类型可能影响肺肿瘤的进展。

Ras基因的激活常常发生在癌变的早期,其表达产物-血清P21蛋白是鉴别恶性肿瘤的生物学标志物。

有研究表明,用药物遗传学小鼠模型评价子宫暴露于P AH s、3-甲基胆蒽时,发现CYP4501A1在调控原癌基因和肿瘤抑制因子基因表达中有损害作用。

Marshall等通过分析仔鼠的石腊包埋肝组织中溶胞产物中的Ha-ras、p53基因,筛选的26个肿瘤(23个肝细胞瘤,2个肝细胞腺瘤,1个肉瘤)在Ki-_ras基因位点都显示GGC→CGC颠换,然而p53基因的5～8外显子没有发现突变。

Ki-ras在所有肿瘤中都发生突变,说明此基因位点的突变可能是肝肿瘤致病机制中的早期事件,而抑癌基因的突变可能发生于肿瘤的进展后期[18]。

2.2.2　P AH s对抑癌基因p53的影响:p53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。

p53发生突变后,空间构象的改变影响到转录活化功能及P53蛋白的磷酸化过程,这不但使野生型p53失去抑制肿瘤增殖的作用,而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。

突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合形成的寡聚蛋白不能与DNA结合,使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。

Sarah等将一组p53基因表达阳性和阴性的人结肠癌细胞系(HCT116)暴露于B[a]P,发现B[a] P形成DNA加合产物过程依赖p53,p53表达阳性的细胞系形成B[a]P-DNA是p53表达阴性细胞系的10倍[19]。

Lan等用免疫组化法检测了肺癌患者痰液中脱落细胞P53蛋白的表达情况,发现煤烟燃烧量与肺癌的危险性相关,且在p53表达阳性的病例突出。

研究还发现,女性组高煤烟暴露与p53阳性肺癌间存在明显相关[20]。

另有研究表明, P AH-DNA加合物的水平可触发p53和p21WAF1信息传递通路产生反应,导致细胞周期阻滞;或者此信息传递通路不反应而使这些DNA损伤诱导的突变危险性增加。

Rossner等分别对索非亚、布拉格、科希策3个城市204例室外空气暴露者和152例对照进行观察,用E L I S A方法检测P53蛋白和P21蛋白,结果发现P53蛋白分别与B[a]P暴露量、P AH s暴露量、总的DNA加合物水平呈正相关,而P21蛋白分别与P AH s暴露量、总的BaP-DNA加合物水平呈正相关。

以上这些研究结果提示,P AH-DNA加合物可引起原癌基因ras和抑癌基因p53的改变。

2.3　谷胱甘肽硫转移酶活性
谷胱甘肽硫转移酶(glutathi one S-transferases, GSTs)是体内重要的Ⅱ相解毒酶家系,参与多环芳烃等致癌物质的解毒过程,其主要作用为催化亲电子环氧化物与谷胱甘肽结合生成谷胱甘肽结合物阻止P AH s环氧化物与DNA结合,在P AH s代谢中起灭活解毒作用。

在人类,GSTs包括α、μ、π、σ和θ5个家系13种酶,分别由GST A、GST M、GSTP、GSTS 和GSTT编码。

何兴舟[21]对宣威肺癌病因学研究22年,发现室内燃煤排放大量以B[a]P代表的致癌性P AH s,是导致宣威肺癌高发的主要危险因素。

GST M1基因缺失者(GST M1-),其患肺癌的相对危险性为GST M1基因携带者(GST M1+)的2.3倍。

在GST M1缺失组中其烟煤用量每增加100吨,患肺癌危险性增加1.2倍。

在GST M1携带组中则增加2.4倍(95%C I=1.6～3.9)。

上述结果表明,GST M1基因多态性是影响宣威肺癌诱发的重要原因之一。

环
第5期贾鸿宁,等:多环芳烃的致癌性及其机制研究进展607
境致癌因素和机体内遗传因素共同作用结果,导致肺癌发病危险性增加。

周辉霞等[22]采用多重PCR法分别检测了174例大肠腺瘤患者及101例无血缘关系的健康人GST M1基因多态性,研究谷胱甘肽硫转移酶基因多态性和吸烟与大肠腺瘤易感性之间的关系。

发现GST M1-与大肠腺瘤的易感性无关。

重度吸烟提高了GST M1-的个体患大肠管状腺瘤的危险性,其危险性上升近2.5倍。

轻度吸烟的GST M1-基因型的个体患大肠腺瘤的危险性是携带GST M1+基因型个体的1.81倍(OR=1.81,95%C I=0.61～5.29),但其危险性的差异无统计学意义(χ2=1.22, P>0.05)。

这是因为GST M1基因缺失,导致谷氨酸硫转化酶的活性降低,导致其解毒能力下降。

当吸烟程度加重时,体内的致癌产物增加,体内解毒能力降低,患大肠腺瘤的危险性增加。

表明环境致癌因素与机体内遗传因素共同作用,导致大肠腺瘤发病危险性增加。

2.4　环氧化物水解酶活性
环氧化物水解酶(EH)也是一种二相反应代谢酶,可催化多数多环芳烃环化物水解,生成低活性、水溶性更大的反式-二氢二醇排出体外,具有解毒作用。

具有这两种基因型HLY132/32和HY L I3l/3 2的个体,EH活性下降,对烟草中致癌物(包括P AH s)的解毒能力下降,从而易患肺癌。

在Yin等[23]的研究中,南京人的HLYI32/32基因型频率在肺癌组和正常对照组中分别为0.179和0.167。

EH第3、4外显子多态和肺癌之间在总体上无关联。

但如果按吸烟史进行分层,则吸烟者第3外显子HLYI3 2/32和HY L13l/32基因型与肺癌有较强关联(OR=5.66);在不吸烟者中两者无关联(OR= 0.66)。

若按组织学类型分层,则鳞癌与HLY132/32和HY L13l/32基因型可能存在关联(OR=3.23)。

这一结果表明携带HLY132等位基因的吸烟者,EH 酶活性降低,解毒能力低,发生肺癌的危险性增高,该等位基因更容易导致鳞癌的发生。

人类暴露于P AH s后可产生很多毒性,其中最为令人关注的是其致癌性。

尽管国外对P AH s的人类危险性开展了大量研究,其致癌机制也有报道,但国内对其致癌机制的研究报道不多,P AH s致癌机制还有很多未解之点。

因而进一步研究和揭示P AH s的致癌性及其机制对其防治具有重要的意义。

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2.3　其他常见问题
2.3.1　活动卡失灵:在使用中有时移动尺的活动卡失灵,这是由于螺钉未旋入台面的螺孔内所致。

有时感到活动卡的弹性不大,这是由于扭簧经长期使用而失去弹性所致。

遇到这种情况时,不管前者或后者,均需旋出螺钉,将扭簧的弯头插入活动卡的螺孔中,然后将有双眼孔的弹簧在的螺孔对准扭簧的另一端弯头,紧接着将弹簧柱转动一定的角位,然后用螺钉与弹簧柱并紧,这样即可解决移动尺活动卡的失灵问题。

2.3.2　反光镜插销过松:为调节光线的强弱,常常要转动反光镜,有时会感到反光镜的插销配合过松,这时只要将镜架的弹性槽扳开一些就能得到较紧的配合。

2.3.3　可变光阑不圆整:使用中有时发现聚光镜的可变光阑不圆整。

这有两种可能,一种是由于聚光镜片铆钉掉了,另一种是由于聚光镜片下面的孔和转动的分布不匀称所致。

在这种情况下,须根据产生的原因更换零件。

2.3.4　镜架变形:有时发觉镜架发生变形甚至于有断裂现象,可能是由于运输或使用不慎受力撞击所致。

显微镜是比较精密的光学仪器。

一旦某一部分受撞击变形,必然影响其使用性能,因此,要求有关人员在运输或使用过程中要小心谨慎。

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