不对称姜黄素类似物的合成及其清除自由基的研究

杜志云等： 不对称姜黄素类似物的合成及其清除自由基的研究
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素对坏死肿瘤因子 TNF-α 代谢物的抑制能力优于 姜黄素和双去甲氧基姜黄素［13］［14］。基于此，本文 设计并合成了 A、B 两个系列共 10 个不对称姜黄 素类似物（ 见图 2） ，其中，在合成多酚羟基不对称 姜黄素类似物时，采用酸催化直接合成，避免了酚 羟基的保护和脱保护的繁琐操作，为了便于研究， 同时合成了两个对称姜黄素类似物 A0 、B0 作为对 照，测试了它们清除 DPPH 自由基的能力，对它们 的构效关系作了初步的探讨。
Synthesis and free radical scavenging abilities of unsymmetrical curcumin analogues
DU Zhi-yun* ，TU Zeng-qing，ZHANG Kun，LU Yu-jing，MO Rong-qing，TANG Zhi-kai
杜志云* ，涂增清，张 焜，卢宇靖，莫容清，汤志恺
（ 广东工业大学轻工化工学院，广东 广州 510006）
摘要： 姜黄素类化合物中，非对称结构的单去甲氧基姜黄素具有一些特殊的生物活性。通过碱法合成 2-单取 代苯亚甲基环戊酮中间体，再用酸催化合成了 10 不对称的单羰基姜黄素类似物，多酚羟基的类似物可以不通 过羟基保护直接合成，其中，除 A1 外其它 9 个为新化合物，并测试了所合成类似物对 DPPH 自由基的清除能 力。结果表明类似物的酚羟基对自由基清除活性起关键作用，其中含邻二酚羟基的类似物的活性优于含间二 酚羟基的类似物，酚羟基邻位引入供电子基团能提高化合物的活性。 关键词： 姜黄素； 不对称姜黄素类似物； 清除自由基； DPPH 中图分类号： O629． 5 文献标识码： A
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化学研究与应用ຫໍສະໝຸດ 第 23 卷酸化至出现 浅 黄 色 固 体，固 体 抽 滤，乙 醇 重 结 晶， 得淡黄色固体 A，产率 65% 。
中间体 B 的合成： 将 0. 01 mol 香草醛溶解于 15 g 8% 的氢氧化钠水溶液和 10 mL 乙醇混合溶 液中，将此混合溶液缓慢滴加到均匀搅拌的 0. 03 mol 环戊酮和 5 g 8% 氢氧化钠水溶液中，控制滴 速为一秒两滴，滴毕室温搅拌反应 15 h，析出固 体，抽滤，所得固体溶解于水中，用 10% 的稀盐酸 酸化至出现 浅 黄 色 固 体，固 体 抽 滤，乙 醇 重 结 晶， 得淡黄色固体 B，产率 68% 。 1. 2. 2 不对称姜黄素类似物的合成 化合物 A1 A7 、B3 、B5 的合成： 取 0. 005 mol 中间体 A 或 B 和 相应的芳香醛 0. 0052 mol 溶解 在 少 量 无 水 乙 醇 （ 或 THF） 中，加 0. 1 mL 的浓盐酸作催化剂，搅拌 0. 5 h，室温密封放置两天，TLC 跟踪反应进度，固 体减压抽滤，依次用冷的无水乙醇（ 或 THF） 和二 次蒸馏水洗 至 中 性，然 后 用 相 应 的 溶 剂 重 结 晶 或 硅胶柱纯化，真空干燥。
2-（ 4-羟基-3-甲氧 基 苯 亚 甲 基） -5-（ 4-羟 基 苯 亚甲基） 环戊酮（ A2 ） ： 乙醇 / 水重结晶，真空干燥， 得草 灰 色 固 体。 产 率 72% ，m. p. 278-280. 2。1 H NMR（ DMSO-d6 ，300 MHz） δ（ ppm） ： 10. 01（ s，1H，OH） ，9. 62 （ s，1H，-OH） ，7. 52 （ d，J = 8. 7，2H，-CH = ） ，7. 32（ t，J = 2，2H，arom） ，7. 22 （ s，1H，arom） ， 7. 13-7. 16 （ m，3H，arom ） ，3. 82 （ s，3H，OCH3 ） ，
Key words： curcumin； unsymmetrical curcumin analogues； free radical scavenging； DPPH
姜黄素（ 见图 1，化合物 1） 为中药姜黄的主要 活性成分，研究报道其具有抗氧化、抗炎、抗病毒、 抗癌等广泛的生物活性［1-3］。近年来，国内外科学 家以姜黄素为先导，靶向不同的生物靶点，设计合 成了大量姜 黄 素 衍 生 物 和 类 似 物，并 对 它 们 的 构 效关系进行研究。但目前的研究主要围绕在与姜 黄 素 结 构 类 似 的 化 合 物 上［4］［5］，该 类 化 合 物 的 结 构特征是碳链两端苯环上的取代基一样左右对称
图 2 不对称姜黄素类似物的合成路线 Fig. 2 Synthesis route of unsymmetrical curcumin analogues
1. 2. 1 中间体的合成 中间体 A 的合成： 将 0. 01 mol 环戊酮和 5 g 8% 氢氧化钠水溶液中，控制滴 mol 对羟基苯甲醛溶解于 15 g 8% 的氢氧化钠水 速为一秒两滴，滴毕室温搅拌反应 15 h，析出固 溶液 中，将 此 溶 液 缓 慢 滴 加 到 均 匀 搅 拌 的 0. 03 体，抽滤，所得固体溶解于水中，用 10% 的稀盐酸
图 1 姜黄素类化合物的化学结构 Fig. 1 Chemical structures of curcuminoids
1 实验部分
1. 1 主要材料及仪器 取代苯甲醛（ 分析纯，Sigma 公司） 、二苯代苦
味肼基自由基（ DPPH·，Sigma 公司） ，其它试剂均 为分析纯。
双目镜 X-6 型显微熔点测定仪，北京泰克仪 器公司； Varian Unity INOVA 300 型 核 磁 共 振 仪 （ HNMR 谱 300 MHz，TMS 为 内 标） ，Varian Unity INOVA 400 型 核 磁 共 振 仪 （ HNMR 谱 400 MHz， TMS 为内标） 日本岛津制作所； LCMS-2010A 型质 谱仪，日本岛津制作所； UV ～ 2501PC 型紫外分光 光度仪，日本岛津制作所； XT200A 型电子分析天 平，瑞士 Pracisa 公司） ； 硅胶薄层色谱板（ TLC） ，青 岛海洋化工厂。 1. 2 不对称姜黄素类似物的合成
的，而针对不对称姜黄素类似物的研究较少［6］［7］。 其中，单去甲氧基姜黄素（ 见图 1，化合物 2） 是具 有代表性的不对称姜黄素类似物，韩刚［8］、万红［9］ 等报道单去甲氧基姜黄素能对姜黄素产生稳定作 用，为姜黄素的天然稳定剂，能减慢姜黄素的氧化 分解。最近，研 究 发 现 单 去 甲 氧 基 姜 黄 素 许 多 方 面的生物活 性 均 优 于 姜 黄 素［10-12］，与 双 去 甲 氧 基 姜黄素（ 见图 1，化合物 3） 相比，单去甲氧基姜黄
化合物 B4 的合成： 取 0. 005 mol 中间体 B 和 0. 0052 mol 的 2，4-二 羟 基 苯 甲 醛 溶 解 在 少 量 的 DMSO 中，加 0. 1 mL 的浓盐酸作催化剂，搅拌 0. 5 h，室温密封放置两天，TLC 跟踪反应进度，反应完 全后加 20 mL 蒸馏水，冰水冷却，固体减压抽滤， 依次用冷的 无 水 乙 醇 和 二 次 蒸 馏 水 洗 至 中 性，固 体用硅胶柱纯化，乙醇重结晶，然后真空干燥。
收稿日期： 2010-10-09； 修回日期： 2010-03-10 基金项目： 广东省科技计划资助项目（ 2007A020300007-10） 。 联系人简介： 杜志云（ 1969-） ，男，副教授，研究方向： 天然产物及药物化学。Email： zhiyundu@ gdut. edu. cn
第9 期
第 23 卷第 9 期 2011 年 9 月
化学研究与应用
Chem化ica学l Re研sear究ch a与nd A应ppl用ication
文章编号： 1004-1656（ 2011） 09-1126-06
Vol． 23，No． 9
Sep． 第，202131 卷
不对称姜黄素类似物的合成及其清除自由基的研究
现有文献报道不对称姜黄素类似物的合成路 线一般是先 合 成 单 取 代 苯 亚 甲 基 酮 中 间 体，然 后 和另一 种 芳 香 醛 反 应 生 成 不 对 称 姜 黄 素 类 似 物［15-17］。中间体 的 合 成 是 关 键 步 骤，通 过 控 制 芳 香醛和酮的 投 料 比 例 和 投 料 方 式，能 减 少 或 者 避 免双取代苯亚甲基酮产物的产生。本实验分别利 用两种芳香醛和过量的环戊酮在碱性条件下反应 生成相应的中间体（ A 和 B） ，中间体可以不经进 一步处理直接和另一分子芳香醛反应获得相应的 不对称姜黄素类似物（ A1 -A7 和 B3 -B5 ） ，具体反应 流程如图 2 所示。
（ School of Light Industry and Chemical Engineering，Technical University of Guangdong，Guangzhou 510006，China）
Abstract： Demethoxycurcumin of curcuminoids，with non-symmetrical structure，exhibited some special biological activities. Totally， Except A19 new unsymmetrical curcumin analogues were synthesized through reacting the key intermediates 2-arylidenecyclopentanones catalyzed by base with other aromatic benzaldehydes in the acidic condition，the poly phenolic analogues could easily obtained without protecting the hydroxyl groups，and their ability to scavenge DPPH free radical was evaluated. The results revealed that the phenolic group acted as the decisive factor of scavenging ability，the ortho-dihydroxy substituted compounds displayed higher scavenging activities than those substituted by meta-dihydroxy groups，and introduction of electron donor groups to the ortho position of the phenolic hydroxyl group would increase their scavenging activities.
所有化 合 物 的 具 体 处 理 方 法 及 表 征 数 据 如 下。
2-（ 4-羟基苯亚甲基） -5-（ 4-甲氧基苯亚甲基） 环戊酮（ A1 ） ： 固体冷乙醇洗然后真空干燥，得草灰 色固 体。 产 率 75% ，m. p. 240. 6-242. 6。1 H NMR （ DMSO-d6 ，300 MHz ） δ （ ppm ） ： 10. 02 （ s，1H，OH） ，7. 63（ d，J = 8. 7，2H，arom） ，7. 52（ d，J = 8. 7， 2H，arom） ，7. 34（ d，J = 6. 6，2H，-CH = ） ，7. 03 （ d，J = 8. 7，2H，arom） ，6. 86（ d，J = 8. 7，2H，arom） ，3. 81 （ s，3H，-OCH3 ，） ，3. 03 （ s，4H，-CH2 -CH2 ） ； ESI-MS （ m / z） ： 304. 9［M-H］-。
将001mol对羟基苯甲醛溶解于15g8的氢氧化钠水溶液中将此溶液缓慢滴加到均匀搅拌的003mol环戊酮和5g8氢氧化钠水溶液中控制滴速为一秒两滴滴毕室温搅拌反应15h析出固体抽滤所得固体溶解于水中用10的稀盐酸1128化学研究与应用第23酸化至出现浅黄色固体固体抽滤乙醇重结晶得淡黄色固体a产率65