地塞米松联合DPSCs对糖尿病Beagle犬种植体周围炎龈沟液中炎症因子及TGF-β3的影响

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地塞米松联合ＤＰＳＣｓ对糖尿病Ｂｅａｇｌｅ犬种植体周围炎龈沟液中
炎症因子及ＴＧＦ β
３的影响 王根桃１Δ
，林　毅２，林赛云１
（１．福建省肿瘤医院口腔科，福州３５００１４；２．福建医科大学省立临床医学院口腔科，福州３５００００）
【摘要】　目的：探讨地塞米松联合牙髓干细胞（ＤＰＳＣｓ）治疗对糖尿病Ｂｅａｇｌｅ犬种植体周围炎龈沟液中炎症因子及转化生长因子 β３（ＴＧＦ β３）的影响，阐明其潜在的作用机制。

方法：９只健康成年Ｂｅａｇｌｅ犬随机分为对照组、模型组及治疗组，每组３只。

采用四氧嘧啶（
５０ｍｇ／ｋｇ）诱导法构建糖尿病模型，模型组及治疗组继续建立种植体周围炎模型。

造模成功后，治疗组采用地塞米松喷雾＋犬来源的ＤＰＳＣｓ＋Ｂｉｏ Ｏｓｓ骨粉＋Ｂｉｏ Ｇｉｄｅ膜覆盖处理，其余两组予以ＰＢＳ溶媒对照，每周１次，持续１２周。

治疗完成后，采用Ｘ线片观察种植体近、远中边缘骨高度的变化，酶联免疫吸附（Ｅｌｉｓａ）试剂盒检测龈沟液中肿瘤坏死因子 α（ＴＮＦ α）、白细胞介素 １β（ＩＬ １β）、白细胞介素 ６（ＩＬ ６）及ＴＧＦ β３水平。

结果：与对照组比较，模型组Ｂｅａｇｌｅ犬种植体近、远中边缘骨高度明显下降（Ｐ＜０．０５），龈沟液ＴＮＦ α、ＩＬ １β、ＩＬ ６含量均显著升高（Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５），ＴＧＦ β３水平下降（Ｐ＜０．０１）；地塞米松喷雾联合ＤＰＳＣｓ治疗后，种植体近、远中边缘骨高度增加（Ｐ＜０．０５），龈沟液ＴＮＦ α、ＩＬ １β、ＩＬ ６含量明显降低（Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５），ＴＧＦ β３水平显著回升（
Ｐ＜０．０１）。

结论：地塞米松联合ＤＰＳＣｓ治疗对糖尿病种植体周围炎有明显的改善作用，其机制可能与降低炎症因子含量及上调ＴＧＦ β
３水平有关。

【关键词】糖尿病种植体周围炎；ＤＰＳＣｓ；龈沟液；炎症因子；ＴＧＦ β
３【ＫＥＹＷＯＲＤＳ】　ｄｉａｂｅｔｉｃｐｅｒｉ ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ；　ＤＰＳＣｓ；　ｇｉｎｇｉｖａｌｃｒｅｖｉｃｕｌａｒｆｌｕｉｄ；　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ；　ＴＧＦ β３【中图分类号】Ｒ７８１．４ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１０００ ６８３４（２０１９）０４ ３３６ ００４【ＤＯＩ】１０．１２０４７／ｊ．ｃｊａｐ．５７４２．２０１９．０７１
【基金项目】福建省自然科学基金项目（２０１７Ｊ０１２４１）
【收稿日期】２０１８ ０８ ３１【修回日期】２０１８ １２ １１　△
【通讯作者】Ｔｅｌ：１８５３８９３９６８４；Ｅ ｍａｉｌ：ｊｉｎｇｚｚｚ３３３＠１２６．ｃｏｍ
糖尿病是以高血糖为主要特征的代谢性疾病，据２０１５年ＩＤＦ统计，我国现约有１．１亿糖尿病患者，位居世界之
首［１］。

糖尿病患者易产生多种并发症，其中，种植体周围炎
是糖尿病患者口腔种植后最易发生的并发症之一，其可导致种植体周围软、硬组织受到炎症性损害，促进牙槽骨吸收，使
得伤口愈合减慢、并增加感染的风险［
２］。

牙髓干细胞（ｄｅｎｔａｌｐｕｌｐｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＤＰＳＣｓ）是存在于牙髓组织中的一种间充质干细胞，具备自我更新、多向分化、高度增殖等特点，在牙体牙
髓修复、组织种植再生方面具有重要的应用前景［３］。

然而，
目前关于ＤＰＳＣｓ治疗种植体周围炎的实验研究较少，其治疗机制并不明确。

本实验拟以糖尿病Ｂｅａｇｌｅ犬为研究对象，建立糖尿病后种植体周围炎模型，采用地塞米松喷雾剂和ＤＰ ＳＣｓ联合干预，明确其治疗效果并探讨可能机制，对于糖尿病种植体周围炎的临床防治具有重要意义。

１　材料与方法
１．１　实验动物
健康雄性Ｂｅａｇｌｅ犬９只，清洁级，１２月龄，体重１０～１２ｋｇ左右，购自南京军区福州总医院。

经检查，所购Ｂｅａｇｌｅ犬牙齿排列整齐、牙列完整，无慢性牙周病及龋齿病，咬合能力正常，购入后适应性饲养一周。

１．２　试剂与主要仪器
肿瘤坏死因子 α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ α，ＴＮＦ α）、白细胞介素 １β（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １β，ＩＬ １β）、白细胞介素 ６（ｉｎｔｅｒｌｅｕ ｋｉｎ ６，ＩＬ ６）、转化生长因子 β３（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ β３，ＴＧＦ β３）试剂盒均购自美国Ｒ＆Ｄ公司；Ｓｔｒｏｌ １、ＣＤ１４６单克隆抗体、四氧嘧啶均购自美国Ｓｉｇｍａ公司；血糖测量仪、血糖试纸购自美国Ｊｏｈｎｓｏｎ公司；Ｂｉｏ Ｏｓｓ骨粉、Ｂｉｏ Ｇｉｄｅ膜购自瑞士盖氏公司；
ＭＤ ２０种植机、钛种植体购自瑞士Ｓｔｒａｕｍａｎｎ公司；ＭＫ３型酶标仪购自美国Ｔｈｅｒｍｏ公司；５４１７Ｒ低温高速离心机购自德国Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ公司；倒置荧光显微镜购自日本Ｏ ｌｙｍｐｕｓ公司。

６
３３ＣｈｉｎＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１９，３５（４）
１．３　ＤＰＳＣｓ分离与培养
参照文献方法［４］，取Ｂｅａｇｌｅ犬上下颌双侧第２、４前磨牙作为ＤＰＳＣｓ来源及种植手术区域。

将牙置于预冷的ＰＢＳ中，剪开牙冠及牙根，取出牙髓并充分剪碎，置于含胶原酶和Ｄｉｓｐａｓｅ酶的混合消化液中，培养箱中消化４０ｍｉｎ后离心，收集细胞，加α ＭＥＭ培养基（内含１０％胎牛血清、１％双抗及０．２５％谷氨酰胺）重悬，接种至培养瓶中。

培养２４ｈ后，取培养瓶于显微镜下观察细胞生长状态及形态。

１．４　ＤＰＳＣｓ的鉴定
采用免疫荧光法检测ＤＰＳＣｓ标记物Ｓｔｒｏｌ １、ＣＤ１４６，鉴定是否为ＤＰＳＣｓ，具体操作如下：将细胞接种至９６孔板中，培养２～３ｄ后，弃掉孔内液体，预冷的ＰＢＳ润洗２次；采用４％多聚甲醛液固定细胞３０ｍｉｎ，润洗，加入０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ １００处理１５ｍｉｎ，润洗，再经５％ＢＳＡ封闭３０ｍｉｎ，润洗完成后，各孔加入Ｓｔｒｏｌ １或ＣＤ１４６单克隆抗体稀释液（１∶１００），置于４℃湿盒中避光孵育过夜；次日弃液，预冷ＰＢＳ洗３次，加入荧光二抗稀释液（１∶２００），３７℃避光孵育１ｈ；弃液，预冷ＰＢＳ洗３次，加入ＤＡＰＩ工作液，室温下避光孵育１５ｍｉｎ，弃液，润洗３次，于倒置荧光显微镜下观察标记蛋白的表达情况，分析ＤＰＳＣｓ纯度。

１．５　糖尿病Ｂｅａｇｌｅ犬种植体周围炎模型的建立
动物于造模前禁食１２ｈ，给予一次性腹腔注射四氧嘧啶（５０ｍｇ／ｋｇ）建立糖尿病模型，于注射７２ｈ后测定动物空腹血糖值，空腹血糖值≥１３．９０ｍｍｏｌ／Ｌ视为糖尿病犬。

此后连续正常饲养４周，每周监测动物血糖值，其值稳定在１３．９０ｍｍｏｌ／Ｌ以上说明糖尿病Ｂｅａｇｌｅ犬模型建立成功。

然后，将Ｂｅａｇｌｅ犬所有拔牙位点植入种植体，种植后８周达到骨结合程度，于种植体位点建立种植体周围炎感染模型［５］。

根据临床种植体周围炎的诊断标准，观察种植体周围软组织是否肿胀发红、探诊出血、种植体周围结合上皮附着丧失等症状，判断模型是否建立成功。

１．６　动物分组与给药
９只Ｂｅａｇｌｅ犬随机分为对照组、模型组、治疗组，每组３只。

其中对照组、模型组均在牙损区域放置０．３ｇＢｉｏ Ｏｓｓ骨粉＋３０μｌＰＢＳ＋Ｂｉｏ Ｇｉｄｅ膜覆盖处理，治疗组给予地塞米松喷雾（ｔｉｄ）＋０．３ｇＢｉｏ Ｏｓｓ骨粉＋３０μｌＤＰＳＣｓ（１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）＋Ｂｉｏ Ｇｉｄｅ膜覆盖处理，每周给药１次，持续１２周。

给药完成后，采用滤纸条法收集动物龈沟液，于１２０００ｒ／ｍｉｎ离心１５ｍｉｎ后收集上清液， ２０℃保存待测。

１．７　骨高度检测
分别于造模前和药物治疗完成后采用平行透照技术拍摄Ｘ线片，取正侧位及局部牙片，观察分析各组Ｂｅａｇｌｅ犬种植体近、远中边缘骨高度的变化。

１．８　Ｅｌｉｓａ实验
采用Ｅｌｉｓａ试剂盒检测各组Ｂｅａｇｌｅ犬龈沟液中ＴＮＦ α、ＩＬ １β、ＩＬ ６、ＴＧＦ β３的含量，整个操作过程严格按照说明书进行，于４５０ｎｍ处检测，根据标准曲线计算各指标浓度。

１．９　统计学处理
计量数据用均值±标准差（珋ｘ±ｓ）表示，采用ＳＰＳＳ１７．０软件进行数据分析，组间差异采用ｔ检验，多组间比较采用单因素方差分析。

２　结果
２．１　ＤＰＳＣｓ一般形态学观察及鉴定结果
显微镜下观察显示，ＤＰＳＣｓ多数呈圆形、椭圆形，细胞透亮有光泽，细胞间分布较均匀，排列无明显规则；Ｓｔｒｏｌ １、ＣＤ１４６均是ＤＰＳＣｓ的特异性标记物，其中Ｓｔｒｏｌ １主要表达于细胞膜，ＣＤ１４６主要表达于胞浆中，免疫荧光染色后，可见特异性荧光在细胞中阳性表达，随机选取５个视野计算阳性细胞率，结果表明ＤＰＳＣｓ达８５％以上（图１，见彩图页Ⅰ）。

２．２　各组Ｂｅａｇｌｅ犬近、远中边缘骨高度比较
与对照组比较，模型组Ｂｅａｇｌｅ犬种植体近、远中边缘骨高度均明显下降（Ｐ＜０．０５）；与模型组比较，治疗组近、远中边缘骨高度均明显增加（Ｐ＜０．０５，表１）。

２．３　各组Ｂｅａｇｌｅ犬龈沟液炎症因子含量比较
与对照组比较，模型组Ｂｅａｇｌｅ犬龈沟液中炎症因子ＴＮＦ α、ＩＬ １β、ＩＬ ６含量均显著上升（Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５）；与模型组比较，治疗组Ｂｅａｇｌｅ犬龈沟液中ＴＮＦ α、ＩＬ １β、ＩＬ ６含量均显著下降（Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５），其中以ＴＮＦ α下降最为明显（Ｐ＜０．０１，表２）。

Ｔａｂ．１　ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｂｏｎｅｈｅｉｇｈｔｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｎｅａｒａｎｄｆａｒｍａｒｇｉｎａｌｏｆＢｅａｇｌｅｄｏｇｓ（ｍｍ，珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
Ｇｒｏｕｐ
Ｎｅａｒ ｍｉｄｄｌｅｍａｒｇｉｎａｌｂｏｎｅｄｅｎｓｉｔｙＤｉｓｔａｌｍａｒｇｉｎａｌｂｏｎｅｄｅｎｓｉｔｙ
ＢｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔＡｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔＢｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔＡｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔＣｏｎｔｒｏｌ２．７６±０．６２２．７５±０．５１２．８２±０．５６２．８２±０．５０Ｍｏｄｅｌ２．７５±０．７１２．３５±０．８４ ２．８３±０．６５２．５１±０．４６ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ２．７５±０．７５２．６２±０．４２＃２．８４±０．５９２．７０±０．６１＃ Ｐ＜０．０５ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；＃Ｐ＜０．０５ｖｓｍｏｄｅｌ
Ｔａｂ．２　ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓＴＮＦ α，ＩＬ １βａｎｄＩＬ ６ｉｎｇｉｎｇｉｖａｌｃｒｅｖｉｃｕｌａｒｆｌｕｉｄｏｆＢｅａｇｌｅｄｏｇｓ（ｐｇ／
ｍｌ，珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
ＧｒｏｕｐＴＮＦ αＩＬ １βＩＬ ６
Ｃｏｎｔｒｏｌ５３．２１±８．１２３５．５４±７．５２３２．２１±７．０１
Ｍｏｄｅｌ７７．２２±１１．２０ ６１．４１±８．１３ ５０．１４±８．２４
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ５８．１８±７．５２＃＃４６．１７±８．６８＃４１．２２±６．８８＃
Ｐ＜０．０５， Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；＃Ｐ＜０．０５，＃＃Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ
２．４　各组Ｂｅａｇｌｅ犬龈沟液ＴＧＦ β３含量比较
与对照组比较，模型组Ｂｅａｇｌｅ犬龈沟液中ＴＧＦ β３含量显著下降（Ｐ＜０．０１）；而在给予地塞米松联合ＤＰＳＣｓ治疗后，龈沟液中ＴＧＦ β３含量明显回升（Ｐ＜０．０１，表３）。

Ｔａｂ．３　ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＴＧＦ β３ｃｏｎｔｅｎｔｓｉｎｇｉｎｇｉｖａｌｃｒｅｖｉｃｕｌａｒｆｌｕｉｄｏｆＢｅａｇｌｅｄｏｇｓ（ｐｇ／ｍｌ，珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
ＧｒｏｕｐＴＧＦ β３
Ｃｏｎｔｒｏｌ２８４．８７±５５．６３
Ｍｏｄｅｌ１９８．８４±５２．９１
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ２５３．６７±６３．９１＃＃
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；＃＃Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ
３　讨论
糖尿病已成为种植体周围炎的关键危险因素之一。

研
７
３
３
中国应用生理学杂志，２０１９，３５（４）
究表明，糖尿病状态下持续高血糖易损害正常的骨代谢，影响口腔种植患者种植体骨结合，并激活周围促炎性因子，导致种植体周围炎的发生［６］。

位于牙髓组织中的ＤＰＳＣｓ是具有高度分化能力的成体干细胞，能向软骨细胞、骨细胞、神经细胞等分化，在牙体修复、种植再生方面具有重要的应用前景［７］。

本研究以糖尿病种植体周围炎Ｂｅａｇｌｅ犬为研究载体，经地塞米松喷雾联合犬来源的ＤＰＳＣｓ治疗１２周后，通过评价牙区骨高度及龈沟液中炎症因子及ＴＧＦ β３的含量，旨在探讨ＤＰＳＣｓ的潜在疗效机制。

Ｂｅａｇｌｅ犬是一种常用的非啮齿类实验动物，具有易饲养、性格温顺、价格经济等优势，由于其牙槽骨形态、骨密度与人接近，通常作为口腔动物实验的首选。

本实验采用一次性腹腔注射四氧嘧啶的方法建立糖尿病Ｂｅａｇｌｅ犬模型，并持续观察４周时间，确定糖尿病模型建立成功后，于拔牙区植入种植体，种植后８周于种植体位点采用菌斑控制法建立种植体周围炎感染模型，通过平行投照Ｘ线片分析，确定模型建立成功。

龈沟液是由沟内上皮和结合上皮从牙龈结缔组织渗入到龈沟内的液体，其内容物主要由牙周组织释放，对于牙周疾病的临床及实验研究具有重要指导意义［８］。

研究表明，在种植体周围炎病理条件下，龈沟液中炎症因子含量显著上升，严重影响牙骨的恢复并增加感染的风险［９］。

ＴＮＦ α、ＩＬ １β、ＩＬ ６是炎症介导的经典指标，ＴＮＦ α主要由活化的Ｔ细胞产生，是机体损伤期间最早作出应答的介质之一，可引起并加重机体全身炎症反应；ＩＬ １β、ＩＬ ６同属于白细胞介素中促炎性因子，介导炎症发生的重要过程，其水平升高通常预示着感染的发生［１０ １１］。

本研究发现，糖尿病Ｂｅａｇｌｅ犬种植体周围炎龈沟液中ＴＮＦ α、ＩＬ １β、ＩＬ ６含量较对照组均明显上升，炎症现象明显，经地塞米松喷雾联合ＤＰＳＣｓ治疗后，炎症程度显著减轻。

ＴＧＦ β是一种多功能性生长因子，主要在炎症调节、组织修复、肿瘤侵袭和神经系统等方面发挥作用，参与调节细胞的生长、分化及免疫应答反应［１２］。

ＴＧＦ β主要有三个亚型（ＴＧＦ β１、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ β３），其中ＴＧＦ β３来源于骨质，能促进成骨细胞生长，同时又能抑制破骨细胞的合成，在牙体修复再生中起重要作用［１３］。

龈沟液中ＴＧＦ β３水平能在一定程度上决定牙体种植后的恢复速率［１４］。

本研究结果显示，模型组Ｂｅａｇｌｅ犬龈沟液ＴＧＦ β３含量较对照组显著下降，而在给予治疗后其含量明显回升，说明是通过增加ＴＧＦ β３水平发挥治疗作用。

综上，本研究发现，地塞米松联合ＤＰＳＣｓ治疗对糖尿病种植体周围炎有明显的改善作用，其作用可能与降低炎症反应，增加ＴＧＦ β３水平有关，但尚不明确炎症因子的减少是否与ＴＧＦ β３水平的升高有直接联系。

本研究阐明地塞米松联合ＤＰＳＣｓ治疗糖尿病种植体周围炎的部分机制，但其更多潜在的作用机制仍有待进一步研究。

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