赖氨酰氧化酶家族在肝细胞癌发生发展中的作用

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赖氨酰氧化酶家族在肝细胞癌发生发展中的作用
覃小宾１
，李祖隆１
，曾胜澜１
，谭利婷１
，乐滢玉１
，毛德文
２
１
广西中医药大学研究生院，南宁５３００２１；２广西中医药大学第一附属医院肝病科，南宁５３００２３摘要：赖氨酰氧化酶（ＬＯＸ）家族是由ＬＯＸ和ＬＯＸ样蛋白（ＬＯＸＬ１～４）组成的铜胺氧化酶，在肿瘤组织中过表达，通过细胞外基质的共价交联促进肿瘤转移，具有细胞生长控制、肿瘤抑制、衰老和趋化作用。

近年来，越来越多的证据表明ＬＯＸ家族成员在肝细胞癌（ＨＣＣ）的发病机理中发挥着关键作用，提示它们作为治疗靶点的巨大潜力。

本文就ＬＯＸ家族成员在ＨＣＣ发生发展中的作用及中药提取物通过调节ＬＯＸ家族对ＨＣＣ的干预作用进行综述，以期为防治ＨＣＣ的深入研究提供参考。

关键词：
癌，肝细胞；蛋白赖氨酸６－氧化酶；中草药基金项目：
国家自然科学基金（８１９６０８４１）；国家自然科学基金面上项目（８２０６０８４８）；广西自然科学基金课题（２０１８ＧＸＮＳＦＡＡ２８１０９６）；广西中医药大学校级一般硕士研究生创新项目（ＹＣＸＪ２０２１０３９）
Ｒｏｌｅｏｆｌｙｓｙｌｏｘｉｄａｓｅｆａｍｉｌｙｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ
ＱＩＮＸｉａｏｂｉｎ１，ＬＩＺｕｌｏｎｇ１，ＺＥＮＧＳｈｅｎｇｌａｎ１，ＴＡＮＬｉｔｉｎｇ１，ＬＥＹｉｎｇｙｕ１，ＭＡＯＤｅｗｅｎ２．
（１．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉ
ｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２１，Ｃｈｉｎａ；
２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉ ｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２３，Ｃｈｉｎａ）
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＭＡＯＤｅｗｅｎ，ｍｄｗｂｏｓｈｉ２００５＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－９４３８－９３２５）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｙｓｙｌｏｘｉｄａｓｅ（ＬＯＸ）ｆａｍｉｌｙｉｓａｇｒｏｕｐｏｆｃｏｐｐｅｒ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅｓｃｏｍｐｏｓｅｄｏｆＬＯＸａｎｄＬＯＸ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＬＯＸＬ１，ＬＯＸＬ２，ＬＯＸＬ３，ａｎｄＬＯＸＬ４）．Ｉｔｉｓｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｃｏｖａｌｅｎｔｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ｗｉｔｈｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｃｏｎｔｒｏｌ，ｔｕｍｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，ａｎｄｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｍｏｒｅａｎｄ
ｍｏｒｅｅｖｉｄｅｎｃｅｈａｓｓｈｏｗｎｔｈａｔＬＯＸｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒｓｐｌａｙａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）
，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅｙｈａｖｅｇｒｅａｔｐｏｔｅｎｔｉａｌａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆＬＯＸｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＣＣａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｅｘｔｒａｃｔｓｏｎＨＣＣｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＬＯＸｆａｍｉｌｙ，
ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒ
ｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＣＣ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｌｙｓｉｎｅ６－Ｏｘｉｄａｓｅ；
Ｄｒｕｇｓ，
ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｒｂａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１９６０８４１）
；ＧｅｎｅｒａｌＰｒｏｊｅｃｔｏｆＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８２０６０８４８）；ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＧｕａｎｇｘｉＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０１８ＧＸＮＳＦＡＡ２８１０９６）
；ＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＰｒｏｊｅｃｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＰｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅｓｉｎＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（ＹＣＸＪ２０２１０３９）
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０３．０３９
收稿日期：２０２１－０７－２９；录用日期：２０２１－１０－１１通信作者：毛德文，ｍｄｗｂｏｓｈｉ２００５＠１６３．ｃｏｍ
肝细胞癌（ＨＣＣ）是最常见的肝脏恶性肿瘤，２０１８年全球ＨＣＣ新发７０余万例，位居恶性肿瘤发病谱第６位，是全球第二常见的与癌症相关的死亡原因［１
］。

由于ＨＣＣ发现时通常已为晚期，加之目前治疗手段有限，复发率极高，给我国造成了极大的经济负担。

因此，ＨＣＣ的早期监测识别及复发转移的防治仍是我国医学攻坚的重点。

肿瘤的发生和发展取决于肿瘤微环境，细胞外基质（ｅｘｔｒａ ｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）作为肿瘤微环境的主要部分，与肿瘤细胞共同调控肿瘤微环境的异常表达，以及分泌多种生长因子、细胞因子和趋化因子，最终促进肿瘤的进展［２
］。

赖氨酰氧化酶（ｌｙｓｙｌｏｘｉｄａｓｅ，ＬＯＸ）是维持ＥＣＭ稳态中的关键角色，通过催化胶原蛋白和弹性蛋白的共价交联以维持ＥＣＭ的
硬度和结构稳定性［３
］，
在肿瘤中参与细胞信号和转录调节、肿瘤抑制和转移促进、上皮－间充质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，
ＥＭＴ）和免疫调节等多种生物学过程，在ＨＣＣ中
表达增加并与预后不良相关［４
］。

本文对ＬＯＸ家族成员在ＨＣＣ中的作用进行
综述，阐述其作为治疗靶点的可能机制及中药干预作用，以期为ＨＣＣ的
靶向药物研发提供参考。

１　ＬＯＸ家族成员的结构
在哺乳动物中，ＬＯＸ家族是由ＬＯＸ和ＬＯＸ样蛋白（ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３和ＬＯＸＬ４）组成的铜依赖性胺氧化酶，其成员均具有保守的铜结合位点、细胞因子受体样结构域和赖
氨酸酪醌辅因子组成的高度保守的羧基末端（Ｃ端）结构域，因
此显示出相似的胺氧化酶活性［５
］。

然而，ＬＯＸ家族成员氨基末端（Ｎ端）结构域是可变的，几乎无序列同源性。

ＬＯＸ和ＬＯＸＬ１在Ｎ端均含有１个前肽序列，ＬＯＸＬ２～４则在该区域存在
４个
清道夫受体半胱氨酸富集区（图１）［５］。

ＬＯＸ及ＬＯＸＬ１的Ｎ端信号肽裂解产生的前原蛋白在内质网和高尔基体中发生Ｎ－连接的糖基化反应，然后通过分泌小泡的形式分泌至细胞外，被骨形态发生蛋白１或前胶原Ｃ金属蛋白酶水解后产生活性酶和前肽（ＬＯＸ－ＰＰ），再重新进入细胞内以发挥其生物学活性［６］。

尽管ＬＯＸ－ＰＰ在催化ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１酶活性过程中具有重要作用，导致多种功能形式，但其对ＬＯＸＬ２～４的功能却毫无影响，这可能是ＬＯＸ家族成员功能具有相关性但不完全相同的原因［７］。

２　ＬＯＸ家族在ＨＣＣ中的促进作用
ＬＯＸ作为预后不良的一种预测因子在ＨＣＣ中过表达，其促进ＨＣＣ进展可能是通过促血管生成、重塑肿瘤微环境和诱
导ＥＭＴ等完成的［１３］。

２．１　促进血管生成
缺氧是实体瘤的特征，异常血管生成不仅改善了肿瘤的缺氧，并且促进了癌症的进展。

研究［１４］表明血管生成因子（ｖａｓ
ｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）及其相关受体是肿瘤血管生成的主要正向调节剂，与不良预后密切相关。

２．１．１　ＬＯＸ与血管生成　ＬＯＸ通过ｐ３８ＭＡＰＫ信号影响ＴＧＦβ介导的ＶＥＧＦ在ＨＣＣ细胞中表达上调，ＬＯＸ基因敲除则抑制
了ＨＣＣ细胞的增殖、迁移和侵袭，并降低了ＶＥＧＦ表达［１３］。

ＬＯＸ的表达水平在ＨＣＣ中与肝脏基质硬度呈正相关，过表达的ＬＯＸ上调了整合素β１的表达，并激活ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ的磷酸化，
增加了ＶＥＧＦ表达；同时激活整合素αＶ／β５／Ａｋｔ－核Ｓｐ１通路，上调血管内皮细胞中血管生成因子受体２（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２，ＶＥＧＦＲ２）的表达，使ＶＥＧＦ与ＶＥＧＦＲ２结合增加诱导血管生成，促进ＨＣＣ的进展［１５－１６］。

２．１．２　ＬＯＸＬ１与血管生成　ＬＯＸＬ１在肝内胆管癌内表达升高，其通过与精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸域依赖性机制中的
αｖβ３整联蛋白结合，与调节血管生成的纤维蛋白５相互作用，增强黏着斑激酶（ｆｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）血管内皮细胞内
ＭＡＰＫ信号通路，促进细胞增殖、集落形成和转移，并诱导血管生成，ＬＯＸＬ１的敲除则显示相反的效果［１７］。

２．１．３　ＬＯＸＬ２与血管生成　ＬＯＸＬ２在ＨＣＣ中过表达，诱导Ｓｎａｉｌ信号－果糖－１，６－二磷酸酶通路上调缺氧诱导因子１（ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１，ＨＩＦ－１）的亚基ＨＩＦ－１α活性增
加，导致ＨＩＦ－１α的靶基因ＶＥＧＦ表达增强，促进血管生成导致ＨＣＣ转移［１８］。

此外，ＬＯＸＬ２还可诱导内皮细胞沉积Ⅳ型胶原，并通过Ｎ端的重组清道夫受体富半胱氨酸结构域，使Ⅳ型胶原和纤连蛋白的相互作用独立于酶的交联活性，协调血管基底膜的支架，促进血管生成［１９］。

２．１．４　ＬＯＸＬ４与血管生成　研究［２０］表明，ＬＯＸＬ４在ＨＣＣ中亦过表达，作为独立危险因素与预后不良显著相关，其在细胞
外通过ＨＣＣ来源的外泌体介导转移到亲代ＨＣＣ细胞和内皮细胞上，从而增强ＨＣＣ细胞的侵袭，促进血管生成，最终促进
ＨＣＣ转移。

靶向ＬＯＸ家族成员在抗ＨＣＣ血管生成方面取得了重要进展，然而ＬＯＸＬ３对血管生成的影响尚不清楚，且目前的研究大多集中于单独抑制ＶＥＧＦ途径上，存在一定的局限性。

新一代多靶点抗血管生成剂有待进一步的深入研究，最大限度发挥抗血管生成疗法的潜力。

２．２　促进ＥＭＴ
ＥＭＴ导致上皮细胞失去其典型的极化状态，细胞黏附和迁移能力增加，细胞凋亡受到抑制［２１］。

因此，调控ＥＭＴ被认为是
治疗癌症的新策略。

２．２．１　ＬＯＸ与ＥＭＴ　缺氧诱导ＨＩＦ稳定和下游信号传导，是
ＥＭＴ的重要驱动力［２２］。

ＨＩＦ－１α诱导ＬＯＸ在ＨＣＣ内高表达，导致较高的复发率及较差的预后，其原因可能为ＬＯＸ在ＨＩＦ－
１α介导下通过降低Ｅ－钙黏蛋白，增加波形蛋白、Ｓｌｕｇ蛋白以及ＴＷＩＳＴ蛋白的表达诱导ＥＭＴ，导致早期肝内转移［２３］。

２．２．２　ＬＯＸＬ２与ＥＭＴ　与ＬＯＸ作用相似，ＬＯＸＬ２也可通过降低Ｅ－钙黏蛋白表达来促进ＥＭＴ，不同的是，ＬＯＸＬ２以Ｓｎａｉｌ蛋
白依赖的方式诱导ＥＭＴ［２４］。

此外，部分ＬＯＸＬ２可以移入细胞核与Ｅ－钙黏蛋白启动子的Ｅ－ｐａｌ元件特异性结合，同时激活
ＦＡＫ／Ｓｒｃ信号，独立于其酶促活性而驱动ＥＭＴ［２５］。

Ｗａｎｇ等［２４］研究报道了ＬＯＸＬ２表达较高的ＨＣＣ患者总生存期较短，而Ｆａｎ
等［１８］研究则认为ＬＯＸＬ２与ＨＣＣ两年内的早期复发显著相关，但与ＨＣＣ总生存期无关。

二者存在争议，仍需进一步研究明确。

图１　ＬＯＸ家族成员Ｓｗｉｓｓ－ｍｏｄｅｌ三维结构模型［８－１２］
ＬＯＸＬ１、
ＬＯＸＬ３
及ＬＯＸＬ４被发现在肿瘤中过表达，且ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ３均能通过与Ｓｎａｉｌ蛋白相互作用抑制Ｅ－钙黏蛋白基因表达，诱导ＥＭＴ以促进肿瘤增殖和转移［２６－２７
］。

目前尚未有报道称ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ３在ＨＣＣ中具有诱导ＥＭＴ的作用，而ＬＯＸＬ４在肿瘤中是否能够诱导ＥＭＴ仍需进一步探究。

２．３　重塑肿瘤微环境肿瘤微环境的改变不仅表现为基质硬度上的改变，更是导致了免疫状态的改变，为肿瘤进展创造了有利条件。

肿瘤微环境的调控不仅是目前的治疗方式，也是未来的探索领域。

２．３．１　ＬＯＸ与肿瘤微环境
　ＥＣＭ重塑在肿瘤微环境中是调控肿瘤瘤体硬度的关键机制，而Ⅳ型
胶原蛋白的交联则是ＥＣＭ重塑中的重要过程。

完整的Ⅳ型
胶原蛋白网络增强了ＥＣＭ的硬度，为组织提供抗张强度，促进肿瘤生长并保护癌细胞免受化学疗法诱导的凋亡［２８
］。

Ｆａｎｇ等［２９
］通过免疫组化及基于量子点的多重成像研究ＨＣＣ患者肝组织，发现ＬＯＸ的表达升高并诱导了肿瘤基质和癌巢周围边界中Ⅳ型
胶原的线性重新排列，使ＥＣＭ重塑并导致机械应力增加以驱动癌症侵袭。

２．３．２　ＬＯＸＬ２与肿瘤微环境　ＬＯＸＬ２通过整联蛋白介导的ＦＡＫ使肿瘤微环境中的基质成纤维细胞活化，增加胶原收缩及平滑肌肌动蛋白的表达，导致组织硬度增加，活化Ｒｈｏ激酶并增强平滑肌肌动蛋白α收
缩，调节细胞骨架重组，促进肝内转移，同时增强募集骨髓来源的细胞归巢到转移部位以促进肝外转移［３０－３１
］。

重要的是，随着成纤维细胞活化增加，ＬＯＸＬ２表达亦增强，反之ＬＯＸＬ２表达的增强又促进成纤维细胞活化增加，由此形成一种正向循环进一步促进肿瘤的侵袭和转移。

此外，组织硬度的增加显著增强了肿瘤微环境中Ｍ２巨噬细胞的极化，导致肿瘤微环境的免疫抑制［３２
］。

因此，靶向肿瘤衍生的ＬＯＸＬ２可能是防止癌症进展的新手段。

２．３．３　ＬＯＸＬ４与肿瘤微环境　ＬＯＸＬ４在肝内招募浸润的巨噬细胞，通过依赖于ＩＦＮ介导的ＳＴＡＴＳ激活程序性死亡配体（ＰＤ－Ｌ１）的表达，从而转化为免疫抑制表型，削弱细胞毒性Ｔ淋巴细胞介导的免疫监视，导致免疫抑制微环境，促进ＨＣＣ的发生发展
［３３
］。

除了在ＨＣＣ细胞之间转移，ＬＯＸＬ４还可在细胞内受ＴＧＦβ的诱导上调自身的表达，激活ＦＡＫ／Ｓｒｃ通路，促进
ＨＣＣ细胞与ＥＣＭ中胶原蛋白的黏附，增强ＥＣＭ硬度，导致
ＨＣＣ的迁移、侵袭和转移［２０
］。

Ｂｕｓｎａｄｉｅｇｏ等［３４
］研究则认为
ＬＯＸＬ４可能在内皮下基底膜的胶原蛋白Ⅳ组装中发挥作用从而促进细胞－基质黏附，其机制可能是通过Ｓｍａｄ依赖和ＪｕｎＢ／Ｆｒａ２途径表达增加并参与血管基质重塑。

尽管ＬＯＸ与ＬＯＸＬ１～４之间在功能上存在一定的相似性，但目前关于ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ３在ＨＣＣ微环境中的具体调节机制未见论述。

基于ＬＯＸ家族在ＨＣＣ发生发展中的重要作用，引发了研究者对研发靶向ＬＯＸ家族成员治疗ＨＣＣ的新药的极大兴趣，但由于ＬＯＸ家族在ＨＣＣ中的作用较复杂，仍需进行大量的、更深入的研究以明确ＬＯＸ家族在ＨＣＣ中的具体效应机制，以指导临床药物研
发。

ＬＯＸ家族成员在ＨＣＣ中的促进作用总结详见表１。

３　ＬＯＸ在ＨＣＣ中的抑制作用
在以往的报道［３５］中，ＬＯＸ被认为是Ｒａｓ癌基因的表型抑制因子，而后研究者
［３６－３８
］也在结肠癌、胃癌和前列腺癌细胞系中观察到ＬＯＸ表达降低，发现其启动子甲基化和杂合性丧失而失活可能与肿瘤发病机制相关，提示
ＬＯＸ是一种肿瘤抑制基因。

但ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１～３在ＨＣＣ中是否具有抑癌作用尚未可
知，仍需进一步的研究明确其在ＨＣＣ中的效应机制。

３．１　ＬＯＸ－ＰＰ在ＨＣＣ中的抑制作用
　ＬＯＸ－ＰＰ已被证明在多种癌症中具有抑制肿瘤发生的作用，其在
ＨＣＣ中低表达，是不良预后和晚期肿瘤的预测指标。

ＬＯＸ－ＰＰ过
表达可下调基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰ）
９和ＭＭＰ－２表达，阻断ＭＡＰＫ／ＥＲＫ通路抑制癌细胞的侵袭和转移
［３９
］。

Ｎａｒｅｓｈｋｕｍａｒ等［４０
］首次报道了ＬＯＸ－ＰＰ在ＶＥＧＦ刺激下和未转
化的人脐静脉内皮细胞中的过表达均使细胞增殖阻滞在ＤＮＡ合成期，降低Ｆ－肌动蛋白水平，减少ＦＡＫ的磷酸化，抑制下游
ＮＦ－κＢ信号的激活，抑制细胞增殖、迁移、黏附和管状形成，阻
碍血管生成过程。

因此，利用ＬＯＸ－ＰＰ抗
血管生成的作用可能为ＨＣＣ治
疗提供新的思路。

表１　ＬＯＸ家族成员在ＨＣＣ中的促进作用
作用成员机制参考文献促进血管生成ＬＯＸ通过ｐ３８ＭＡＰＫ信号上调ＶＥＧＦ；［１３］
通过整合素αＶ／β５／Ａｋｔ－核
Ｓｐ１通路上调ＶＥＧＦＲ２［１５－１６］ＬＯＸＬ１增强ＦＡＫ血管内皮细胞内的ＭＡＰＫ信号通路［１７］ＬＯＸＬ２通过Ｓｎａｉｌ信号上调ＶＥＧＦ；沉积Ⅳ型胶原，协调血管基底膜的支架［
１８－１９］ＬＯＸＬ４经外泌体的介导转移到亲代ＨＣＣ细胞和内皮细胞上，促进血管生成［２０］
促进ＥＭＴＬＯＸ　在ＨＩＦ－１α介导下降低Ｅ－钙黏蛋白，增加波形蛋白、Ｓｌｕｇ蛋白以及ＴＷＩＳＴ蛋白［
２３］ＬＯＸＬ２以Ｓｎａｉｌ依赖方式降低Ｅ－钙黏蛋白；与Ｅ－钙黏蛋白启动子结合，激活ＦＡＫ／Ｓｒｃ信号［
２４－２５］重塑肿瘤微环境ＬＯＸ诱导Ⅳ型
胶原线性重排，重塑ＥＣＭ使机械应力增加［２９］ＬＯＸＬ２活化成纤维细胞，调节细胞骨架重组，募集骨髓来源细胞归巢到转移部位；增强Ｍ２巨噬细胞的极化，导致免疫抑制［３０－３２］ＬＯＸＬ４激活ＰＤ－Ｌ１的表达，诱导巨噬细胞免疫抑制；［
３３］激活ＦＡＫ／Ｓｒｃ通路，增强ＥＣＭ硬度；［
２０］通过
Ｓｍａｄ依赖和ＪｕｎＢ／Ｆｒａ２途径参与血管基质重塑［３４］
３．２　ＬＯＸＬ４
抑制
ＨＣＣ　ＬＯＸＬ４在包括ＨＣＣ在内的多种癌症中过表达并促进肿瘤增殖和侵袭，但在膀胱癌和乳腺癌中可能起到肿瘤抑制因子的作用［４１－４２
］，因此，ＬＯＸＬ４在肿瘤中的作用
仍有待进一步探究。

在具有野生型ｐ５３的ＨＣＣ中，ｐ５３的转录
活性受到抑制，其转录活性的重新激活是治疗癌症的潜在策略
［４３
］。

研究［４４
］发现，ＬＯＸＬ４在５－氮杂胞苷处理的ＨＣＣ细胞系中表达上调，通过其低等电点区域与ｐ５３的碱性结构域结
合，诱导受损的ｐ５３重新激活，导致肿瘤细胞死亡，且ＬＯＸＬ４的表达与ＨＣＣ患者总生存期呈正相关。

因此，ＬＯＸＬ４被认为在癌症发生、进展和转移过程中具有促进或抑制的双重作用。

在
肿瘤发生过程中，
ＬＯＸＬ４通过ＬＯＸＬ４－ｐ５３轴抑制肿瘤的生长，而在肿瘤进展过程中，ｐ５３可能会失去其功能，ＬＯＸＬ４的
上调则会促进ＥＣＭ重塑以促进肿瘤转移。

４　中药提取物通过调节ＬＯＸ家族对ＨＣＣ的干预作用
近年来，中医药在防治肿瘤方面取得了重大进展，中药通
过抑制细胞增殖和转移、抗血管生成、调节免疫、诱导细胞凋亡和自噬等发挥抗肿瘤作用，具有多通路、多靶点、低毒副作用、费用低的优势，有效地减轻患者临床症状和延长生存期。

现代药理学研究表明，部分中药提取物对ＬＯＸ家族具有调节作用，从而起到抗
ＨＣＣ的作用。

因此，对具有调节ＬＯＸ作用的中药进一步探索有望为治疗ＨＣＣ提供新的思路。

４．１　黄芩素
　黄芩素是来自黄芩根的类黄酮化合物，具有抗氧化、抗细菌、抗病毒、抗炎和抗癌多种作用，广泛运用于各种肝炎及ＨＣＣ、乳腺癌、胃癌及大肠癌等癌症治疗中［４５
］。

研究
［４６
］表明，黄芩素通过下调在肿瘤中高度表达的血管生成诱导剂
６１及糖原合成激酶３β，介导Ｓｎａｉｌ和Ｓｌｕｇ蛋白的泛素化，使依赖于Ｓｎａｉｌ发挥作用的ＬＯＸＬ２表达受到抑制，增加Ｅ－钙黏蛋白表达，导致ＥＭＴ受到抑制，最终发挥抑制肿瘤转移的作用（图２），但具体机制仍有待进一步的深入研究。

图２　黄芩素干预ＨＣＣ的作用示意图
４．２　白藜芦醇　白藜芦醇是从虎杖、红葡萄等植物中提取的多酚化合物，具有抗氧化、抑制肿瘤细胞增殖和转移、抑制血管生成、诱导细胞凋亡等作用，可通过调节ＡＭＰＫ／ＳＩＲＴ１促进蛋白酶体的降解，抑制ＨＩＦ－１α累积，下调ＬＯＸ表达，有效抑制ＨＩＦ－１α诱导的肝纤维化和炎症［４７
］。

此外，白藜芦醇还可抑制ＣＣｌ４
诱导的肝纤维化小鼠中ＬＯＸＬ２的表达，减少ＥＣＭ胶原沉积，与β－氨
基丙腈联用可增强白藜芦醇的抗肝纤维化作用（图３）［４８
］。

白藜芦醇在ＨＣＣ中可能是通过对胶原沉积的调控来重塑ＥＣＭ，改善肿瘤微环境从而起到抗ＨＣＣ转移的作用，是潜在的治疗靶点。

图３　白藜芦醇干预ＨＣＣ的作用示意图４．３　红景天苷　红景天苷是从中药红景天中分离出来的一种苯丙苷类化合物，具有抗氧化和抗缺氧特性，在多种恶性肿瘤中表现出显著的抗肿瘤活性。

红景天苷在ＨＣＣ中可呈剂量依赖性显著下调Ｎｏｔｃｈ１、Ｓｎａｉｌ、ＣＯＸ－２、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９基因表达，上调Ｅ－钙黏蛋白表达，从而抑制ＨＣＣ细胞的侵袭和迁移（图４）［４９
］。

体内外实验［５０
］显示，红景天苷与奥沙利铂共同给药
显著抑制了ＨＩＦ－１α信号通路，进而增加ＨＣＣ细胞对铂类药物的敏感性，抑制缺氧诱导的ＥＭＴ，提高了ＨＣＣ患者的化疗疗效。

鉴于此，笔者推测红景天苷对ＨＣＣ的调控作用可能通过ＨＩＦ－１α／ＬＯＸＬ２途径所实现，但仍需要进行更深入的研究。

图４　红景天苷干预ＨＣＣ的作用示意图
４．４　肉苁蓉苯乙醇苷
　中药肉苁蓉不仅具有补肾阳、益精血功效，从现代药理学角度而言，其还具有抗肿瘤、调节免疫等多种特性，被广泛应用于免疫调节。

肉苁蓉苯乙醇苷是肉苁蓉主要活性成分之一，有报道［５１
］称肉苁蓉苯乙醇苷可降低荷瘤小鼠血清中ＡＦＰ水平，具有良好的抑瘤作用。

近年来，肉苁蓉成为
研发抗ＨＣＣ药物的新思路。

Ｗｅｎ等［５２
］研究发现，肉苁蓉苯乙
醇苷联合奥沙利铂干预ＨｅｐＧ２ＨＣＣ细胞模型可显著下调ＨＩＦ－１α、ＬＯＸＬ２和ＴＷＩＳＴ蛋白表达水平，上调Ｅ－钙黏蛋白，改善ＨＣＣ细胞的缺氧肿瘤微环境，同时提高ＨＣＣ对化疗的敏感性（图５），与红景天苷的作用相类似。

图５　肉苁蓉苯乙醇苷干预ＨＣＣ的作用示意图
５　小结与展望
ＬＯＸ家族成员氧化酶触发的血管增生反应和积极的ＥＣＭ重塑，通过介导髓样细胞募集和建立转移前利基，重塑肿瘤微
环境进一步加快肿瘤发生和转移，表明了其作为治疗干预靶点的潜力，特别是在预防转移方面，靶向该家族以防止肿瘤进展和转移是一种有前景的治疗策略。

中药在防治ＨＣＣ中具有一定的优势，部分中药提取物能够调节ＬＯＸ家族，从而抑制肿瘤进展，成为ＨＣＣ治疗的潜力药物。

但目前关于中药调控ＬＯＸ家族的具体作用机制尚不明确，大部分研究仅针对某一关键蛋白表达水平即作出结论，较少对系统的多通路多靶点多蛋白进行研究。

此外，ＬＯＸ家族不同成员对不同类型的胶原蛋白具有不同的底物特异性，且与其他蛋白质形成相互作用网络，通过多个域协调不同的生物功能在癌症中被重新连接，影响多种信号通路和细胞功能。

因此，目前更重要的是建立网络生物学研究来识别靶向ＬＯＸ家族成员有效的生物标志物，深入了解ＬＯＸ家族成员底物结合以及细胞反应所涉及的分子机制，确定何种干预以及何时进行干预能获得更好的疗效。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：毛德文、乐滢玉负责研究选题；曾胜澜、谭利婷参与收集数据，设计论文框架；覃小宾、李祖隆负责修订论文；毛德文、覃小宾负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

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引证本文：ＱＩＮＸＢ，ＬＩＺＬ，ＺＥＮＧＳＬ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｌｙｓｙｌｏｘｉ
ｄａｓｅｆａｍｉｌｙｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌ
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（本文编辑：葛　俊）。