毒理学第八章外源化学物致癌作用讲课文档
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➢对饮食和激素等因素敏感 ➢促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别 肿瘤
（1）I I I I I I I I I + 反复多次给予引发剂可诱发肿瘤
Байду номын сангаас
（2）I
－ 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤
（3）P P P P P P P P － 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 ➢ 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成良性 损伤。 ➢ 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
1. 引发阶段（Initiation)
毒理学第八章外源化学物致癌作用课件
毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
癌基因
致癌物
癌变
原癌基因与癌基因关系示意图
➢抑癌基因（anti-oncogene）：又称肿瘤抑制基因 （tumor suppressor genes）、肿瘤易感基因 （tumor susceptibility gene)，指对细胞生长、增殖 和分化起负性调节的基因，即抑癌作用。
③免疫抑制。
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促➢长可阶逆段性的主要进特肿突征瘤变细细胞胞的在分内裂、和外增因长素的作用下，促 ➢➢➢促促促长长长剂剂细通的胞3.进常 有 群展是 效 的阶生非 性 存段致 仅 在长（突 出 取速P变现决r度o物在于g快re，引促ss需发长ion要作剂) 持用的之持续后续和存反在复暴露 ➢内源性促长剂可侵起袭自性发和促转长作移用能力强 ➢剂量-反应显示生有化可学测和定的免阈疫值性，状有改可变测 定的最大效应
在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。
（一）与致癌作用有关的代谢
人们接触的大多数致癌物是间接致癌物，必须通过酶系统的 代谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用。
体内正常的生物转化酶的作用：一是解毒（水解、还原、氧 化反应），二是使外来化合物的极性增加（结合反应），容 易排出体外。
在某些情况下，生物转化酶也可作用于外来化合物，产生代 谢活化作用，如无活性的间接致癌物，可以在体内生物转化 酶系统的作用下，经代谢活化转变为终致癌物。
碱基突变、缺失、 插入、交联
肿瘤
细胞、血液、尿
（二）DNA修复与化学致癌
➢正确修复：受损的DNA完全回复到原有的结构与功能，不发 生突变。
➢错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结构和功能上存在缺 陷，细胞虽能生存，但出现突变。
DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤
化学致癌物能否引发肿瘤既取决于它们对机体生物大分子 尤其是DNA的损伤，也取决于机体对损伤DNA的修复能力。
2、促长阶段 ➢ 细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，
以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。
➢ 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
DNA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能 是化学致癌物的靶分子。
➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下 能引起细胞恶性转化及癌变的基因。
➢多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组 成成分，作为细胞生长因子和细胞生长因子受体、核 转录因子或转录调节蛋白，促进细胞有丝分裂，参与 细胞周期的调控等。
（4）I P P P P P P P + 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤
（5）I P P P P
－ 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤
（6）P P P P P I － 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
（7）I P P P P P P + 引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
3、进展阶段
➢指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可 逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化， 在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物 学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、 免疫性能的改变等。
➢ 1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
➢ 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
➢ 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
➢当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时， 它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生 长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变， 且逃避机体免疫监视等功能。
进展阶段的主要特征 ➢不可逆 ➢伴随1生. 引长发率阶和段侵（袭In性itia的tio增n)加出现核型异常，核型不稳 定➢性有导可致测细定胞的DN基和A损因/或伤组形结态构学的可遗形描传损态述性伤学的状固改细改定变胞变基因组突的变改细变胞 ➢进展的早期阶段对环境因素敏感 ➢可见2良. 促性长和阶/或段恶（性Pro肿m瘤otion) ➢➢促可进以展发剂生可自进促发肿突进的瘤变细进细细胞展胞胞进作的在入用分内该裂、阶和外段增因，长素但的可作能用不是下引，发促剂
第一节 化学致癌过程
细胞癌变的多阶段学说
➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢化学致癌过程至少可分为:
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
单核苷酸多态性 特定基因的遗传多态性
个体的遗传易感性 肿瘤
第二节 化学致癌机制
化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。 ➢体细胞突变致癌学说：即造成DNA损伤而引发肿瘤
的遗传毒性机制 ➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外靶分子作用的非
遗传毒性机制
一、体细胞突变学说
体细胞突变学说的依据：
• 1、致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突变； • 2、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； • 3、DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； • 4、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性； • 5、肿瘤细胞来源于单细胞克隆； • 6、癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存
❑癌基因是化学致癌物作用的靶分子 ❑在细胞癌变过程中发挥关健作用 ❑指导合成的蛋白质能促成细胞恶性表型的形成
原癌基因（proto-oncogene）： 指机体内正常细胞所 具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型.
❑在正常情况下，原癌基因呈静止状态， 对细胞无害 且具有重要生物学功能，如生长因子、受体、信号 分子、转录因子和细胞周期调节等，癌基因是化学 致癌物作用的靶分子。
➢ DNA受化学致癌物作用而损伤后，可能通过糖基化酶排除 损伤的碱基或切除化学损伤周围的一段碱基，从而迅速修 复，接着由DNA聚合酶催化正常序列的合成。
➢ DNA修复机制十分复杂，由一些DNA损伤修复基因调控， 涉及一些酶系统，如甲基转移酶、糖基转移酶、以及各种 类型的损伤特异修复酶。
DNA损伤修复存在不均一性和可诱导性
不均一性表现在不同个体、不同器官和不同种类细胞之间的 修复能力不同，也表现为同一细胞内不同基因片段上的损伤 获得的修复机会不同等，即表达基因优先于静止基因，调控 基因优先于功能基因。
可诱导性是指细胞修复DNA的能力并不是固定不变的，可 被相关因素所诱导。在小剂量损伤因素的连续刺激下， DNA损伤修复的能力会升高。
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引2.发促阶长段阶的段（主P要ro特mo征tion) ➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促 ➢需要进通肿过细瘤胞细分胞裂的加分以裂固和定增长 ➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 最3.大进反展阶应段（Progression) ➢存在自生发长的速引度发快作用 ➢对外源侵性袭化性学和物转质移和能其力他强化学因素敏感 ➢引发作生用化必学须和发免生疫在性促状长改作变用之前， “纯”引 发作用在无促长时不导致肿瘤
➢ 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
促癌剂的作用机理：
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
进展阶段
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
结肠癌的多阶段模型
1、引发阶段
➢ 引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。 ➢ 致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发
支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为
亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因
亲电性化合物 DNA, RNA, 蛋白质
亲核基团
共价结合
加合物
基因结构改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
（进展）
正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 腺瘤
中期 腺瘤
晚期 腺瘤
原 位 癌
浸润 转移
引发 促长 阶段 阶段
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生化学和免疫性状改变
前致癌物 活化
终致癌物
正常细胞 修复
致癌物-DNA 加合物
引发的细胞 促长
分化的细胞
DNA复制错 配修复失败
DNA修复
进展 不分化的细胞
细胞死亡
细胞含错 配碱基
转移
化学致癌过程的主要阶段
遗传易感性与化学致癌
癌基因通常以原（前）癌基因的形式普遍存在于正常动物 细胞的基因组内，原癌基因在进化过程中高度保守，它们 在细胞中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和信 息传递的调控起重要作用。
化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基 因突变并使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞癌变。
突变 原癌基因
化学致癌物的代谢特点:
（1）代谢以氧化过程为主，所形成的终致癌物具有亲电子性， 能与DNA、RNA、蛋白质结合，导致损伤效应，引起突变， 诱发肿瘤。
（2）致癌物的代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽有组织 特异性，但以肝脏为主。
（3）人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体 上的差异与遗传因素决定的代谢酶多态性有关，致癌物代谢酶 的活性因人而异，个体间的差异可达30-100倍，个别甚至达 1000倍。
DNA加合物（DNA adduct）
➢ 化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化， 产生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子结构，能 与体内的生物大分子如DNA上的亲核基团发生共价结合， 导致DNA的突变，引起DNA损伤。
➢ 致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，不同位点的 加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物 形成位点与基因突变位点密切联系。
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别 肿瘤
（1）I I I I I I I I I + 反复多次给予引发剂可诱发肿瘤
Байду номын сангаас
（2）I
－ 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤
（3）P P P P P P P P － 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 ➢ 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成良性 损伤。 ➢ 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
1. 引发阶段（Initiation)
毒理学第八章外源化学物致癌作用课件
毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
癌基因
致癌物
癌变
原癌基因与癌基因关系示意图
➢抑癌基因（anti-oncogene）：又称肿瘤抑制基因 （tumor suppressor genes）、肿瘤易感基因 （tumor susceptibility gene)，指对细胞生长、增殖 和分化起负性调节的基因，即抑癌作用。
③免疫抑制。
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促➢长可阶逆段性的主要进特肿突征瘤变细细胞胞的在分内裂、和外增因长素的作用下，促 ➢➢➢促促促长长长剂剂细通的胞3.进常 有 群展是 效 的阶生非 性 存段致 仅 在长（突 出 取速P变现决r度o物在于g快re，引促ss需发长ion要作剂) 持用的之持续后续和存反在复暴露 ➢内源性促长剂可侵起袭自性发和促转长作移用能力强 ➢剂量-反应显示生有化可学测和定的免阈疫值性，状有改可变测 定的最大效应
在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。
（一）与致癌作用有关的代谢
人们接触的大多数致癌物是间接致癌物，必须通过酶系统的 代谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用。
体内正常的生物转化酶的作用：一是解毒（水解、还原、氧 化反应），二是使外来化合物的极性增加（结合反应），容 易排出体外。
在某些情况下，生物转化酶也可作用于外来化合物，产生代 谢活化作用，如无活性的间接致癌物，可以在体内生物转化 酶系统的作用下，经代谢活化转变为终致癌物。
碱基突变、缺失、 插入、交联
肿瘤
细胞、血液、尿
（二）DNA修复与化学致癌
➢正确修复：受损的DNA完全回复到原有的结构与功能，不发 生突变。
➢错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结构和功能上存在缺 陷，细胞虽能生存，但出现突变。
DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤
化学致癌物能否引发肿瘤既取决于它们对机体生物大分子 尤其是DNA的损伤，也取决于机体对损伤DNA的修复能力。
2、促长阶段 ➢ 细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，
以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。
➢ 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
DNA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能 是化学致癌物的靶分子。
➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下 能引起细胞恶性转化及癌变的基因。
➢多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组 成成分，作为细胞生长因子和细胞生长因子受体、核 转录因子或转录调节蛋白，促进细胞有丝分裂，参与 细胞周期的调控等。
（4）I P P P P P P P + 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤
（5）I P P P P
－ 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤
（6）P P P P P I － 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
（7）I P P P P P P + 引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
3、进展阶段
➢指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可 逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化， 在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物 学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、 免疫性能的改变等。
➢ 1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
➢ 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
➢ 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
➢当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时， 它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生 长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变， 且逃避机体免疫监视等功能。
进展阶段的主要特征 ➢不可逆 ➢伴随1生. 引长发率阶和段侵（袭In性itia的tio增n)加出现核型异常，核型不稳 定➢性有导可致测细定胞的DN基和A损因/或伤组形结态构学的可遗形描传损态述性伤学的状固改细改定变胞变基因组突的变改细变胞 ➢进展的早期阶段对环境因素敏感 ➢可见2良. 促性长和阶/或段恶（性Pro肿m瘤otion) ➢➢促可进以展发剂生可自进促发肿突进的瘤变细进细细胞展胞胞进作的在入用分内该裂、阶和外段增因，长素但的可作能用不是下引，发促剂
第一节 化学致癌过程
细胞癌变的多阶段学说
➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢化学致癌过程至少可分为:
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
单核苷酸多态性 特定基因的遗传多态性
个体的遗传易感性 肿瘤
第二节 化学致癌机制
化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。 ➢体细胞突变致癌学说：即造成DNA损伤而引发肿瘤
的遗传毒性机制 ➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外靶分子作用的非
遗传毒性机制
一、体细胞突变学说
体细胞突变学说的依据：
• 1、致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突变； • 2、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； • 3、DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； • 4、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性； • 5、肿瘤细胞来源于单细胞克隆； • 6、癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存
❑癌基因是化学致癌物作用的靶分子 ❑在细胞癌变过程中发挥关健作用 ❑指导合成的蛋白质能促成细胞恶性表型的形成
原癌基因（proto-oncogene）： 指机体内正常细胞所 具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型.
❑在正常情况下，原癌基因呈静止状态， 对细胞无害 且具有重要生物学功能，如生长因子、受体、信号 分子、转录因子和细胞周期调节等，癌基因是化学 致癌物作用的靶分子。
➢ DNA受化学致癌物作用而损伤后，可能通过糖基化酶排除 损伤的碱基或切除化学损伤周围的一段碱基，从而迅速修 复，接着由DNA聚合酶催化正常序列的合成。
➢ DNA修复机制十分复杂，由一些DNA损伤修复基因调控， 涉及一些酶系统，如甲基转移酶、糖基转移酶、以及各种 类型的损伤特异修复酶。
DNA损伤修复存在不均一性和可诱导性
不均一性表现在不同个体、不同器官和不同种类细胞之间的 修复能力不同，也表现为同一细胞内不同基因片段上的损伤 获得的修复机会不同等，即表达基因优先于静止基因，调控 基因优先于功能基因。
可诱导性是指细胞修复DNA的能力并不是固定不变的，可 被相关因素所诱导。在小剂量损伤因素的连续刺激下， DNA损伤修复的能力会升高。
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引2.发促阶长段阶的段（主P要ro特mo征tion) ➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促 ➢需要进通肿过细瘤胞细分胞裂的加分以裂固和定增长 ➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 最3.大进反展阶应段（Progression) ➢存在自生发长的速引度发快作用 ➢对外源侵性袭化性学和物转质移和能其力他强化学因素敏感 ➢引发作生用化必学须和发免生疫在性促状长改作变用之前， “纯”引 发作用在无促长时不导致肿瘤
➢ 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
促癌剂的作用机理：
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
进展阶段
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
结肠癌的多阶段模型
1、引发阶段
➢ 引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。 ➢ 致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发
支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为
亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因
亲电性化合物 DNA, RNA, 蛋白质
亲核基团
共价结合
加合物
基因结构改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
（进展）
正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 腺瘤
中期 腺瘤
晚期 腺瘤
原 位 癌
浸润 转移
引发 促长 阶段 阶段
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生化学和免疫性状改变
前致癌物 活化
终致癌物
正常细胞 修复
致癌物-DNA 加合物
引发的细胞 促长
分化的细胞
DNA复制错 配修复失败
DNA修复
进展 不分化的细胞
细胞死亡
细胞含错 配碱基
转移
化学致癌过程的主要阶段
遗传易感性与化学致癌
癌基因通常以原（前）癌基因的形式普遍存在于正常动物 细胞的基因组内，原癌基因在进化过程中高度保守，它们 在细胞中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和信 息传递的调控起重要作用。
化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基 因突变并使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞癌变。
突变 原癌基因
化学致癌物的代谢特点:
（1）代谢以氧化过程为主，所形成的终致癌物具有亲电子性， 能与DNA、RNA、蛋白质结合，导致损伤效应，引起突变， 诱发肿瘤。
（2）致癌物的代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽有组织 特异性，但以肝脏为主。
（3）人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体 上的差异与遗传因素决定的代谢酶多态性有关，致癌物代谢酶 的活性因人而异，个体间的差异可达30-100倍，个别甚至达 1000倍。
DNA加合物（DNA adduct）
➢ 化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化， 产生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子结构，能 与体内的生物大分子如DNA上的亲核基团发生共价结合， 导致DNA的突变，引起DNA损伤。
➢ 致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，不同位点的 加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物 形成位点与基因突变位点密切联系。