蛋白质药物生产工艺验证

相关定义
• Parameters: 参数 • Operational Parameter: 操作参数 • 一个输入变量或制造工艺的某种条件，可以在工艺过程中 直接被控制。典型地，物理或化学参数（温度，处理时间、 流速、冲洗体积、试剂浓度、缓冲液pH）
– Critical Operational Parameter: 关键操作参数 – Non-Critical Operational Parameter: 非关键操作参数
• Key Operational Parameter: 主要工艺参数 • Non-Key Operational Parameter: 非主要工艺参数
• Performance Parameter: 性能参数 • 一种结果，不能够被直接控制的，但可以作为一种指示， 表明工艺流程按预期设定的方式进行。
中间体的生物负荷和内毒素要确认过高的生物负荷可影响产品的质量或引入未知的污染细胞培养基稀释缓冲液病毒失活溶液色谱缓冲液混合时间最小15最大时间氧化降解混合研究要求一定的时间间隔取样检测绘制相对混合时间的结果图
蛋白药物生产工艺验证
王春艳 20-MAR-2013
工艺验证
• 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够 持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。（中国2010 版GMP） • 收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用 这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一的生产 出优质产品。（FDA2011工艺验证指南） • 书面话的证据。证明工艺在所建立的参数范围内能有效和 重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。 （EU2001GMP） • 记录在案的证据，证明工艺流程在确定的参数范围内运行， 按照预先确定的规范和质量标准，可有效地、重复地生产 中间体或原料药。（蛋白质生产的工艺验证）
工艺验证的条件
• 风险评估 • 风险评估可以确认工艺的有效性，可以确认工艺 参数，并将其分类。
– 产品质量的风险评估要检验那些对药物的安全性、质 量纯度有影响的单元操作 – 病毒去除 溶剂处理，病毒过滤 – 生物负载和内毒素 过滤 – 糖基化分布 细胞构建和发酵条件 – 产品纯度 层析纯化、过滤产品接触 材料的兼容性和溶出 – 产品的同质性 混合
相关定义
• Performance Parameter: 性能参数 • 性能参数或属性参数是产品质量和工艺性能的内 指标。在这里指输出性能，特别是指目标蛋白质 的质量、品质。
相关定义
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Documantation文件材料 Devemlopment Reports研发报告 Process Characterrization Report 工艺特征报告 Process Validation Master Plan 工艺验证总体规 划 • Process Validation Protocol 工艺验证草案 • Process Validation Protocol 工艺验证报告
• Performance Qualification (PQ): 性能确认 • 确认文件，证明设备和配套辅助系统，安装连接后，可以 在批准的工艺方法和规范的基础上有效的、再现的运行。
生产工艺已经确定。 且已形成了文件
确定接受标准、限度 范围
工 艺 验 证
确保生产过程具有一致 性、可控性、可重复性 操作数据和生产结果可 控（质量、收率），且 在规定范围内 保证产品质量
工艺验证
• 工艺验证研究 • 工艺验证中要求的实验项目包括：
相关定义
• Operational Parameter:操作参数
– Critical Operational Parameter: 关键操作参数 – 要求控制在特定的、较窄的操作范围以保证产品的质 量符合标准（说明书）。Critical Process Parameter (“CPP”) – Non-Critical Operational Parameter: 非关键操作参 数 – 超出关键操作参数定义范围的所有工艺参数。非关键 操作参数可分为主要工艺参数和非主要工艺参数。
相关定义 • Conformance Lots: 一致性批量 • 一个预先确定的生产批量，通常是三批，不仅代表被许可 的工艺，也可评估产品的一致性。
• Drug Substance/Active Pharmaceutical Ingredient （API）原料药 • 有效活性成分，与赋形剂（辅料）一起被制备成药物产品。 其组成成分为预期产品，产品相关物质，产品和工艺相关 杂质。
相关定义
• Installation Qualification (IQ): 安装确认 • 遵守经过检验的设计、制造商推荐、和/或客户要求来完 成设备、系统的安装或改进的文件确认。 • Operational Qualification (OQ): 运行确认 • 设备和系统的安装或改进，在预期的操作范围内运行的文 件确认。
相关定义 • Contaminant: 污染物 • 任何不期望成为工艺的一部的，偶然或外部引入的材料 （化学，生化的或是微生物）。 • 一种不希望有的化学或微生物性质的杂质，在工业生产中 被引入到原料，中间体或原料药中的物质。
• Impurity: 杂质 • 原料药或产品中不属于目标产品、产品相关物质或辅料的 任何组分。
工艺验证
• 工艺验证选择性
• 工艺验证研究
工艺验证 • 工艺验证的选择性 • 前瞻性工艺验证：指新产品获得许可之前、或采用变更后 的生产工艺（可影响产品质量的工艺变更）生产许可产品 之前完成的验证。前瞻性验证是生物技术产业最常用的验 证方法。 • 并行性工艺验证：与产品生产同时进行的验证活动，主要 是收集、整理在线生产数据。 • 回顾性工艺验证：通过审查相关历史和生产记录检测的数 据，验证已经获得批准的生产工艺具有足够的稳定性。
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相关定义 工艺验证的先决条件 工艺验证 验证后工作 文件材料
相关定义 • Acceptance Criteria: 验收准则 • 为了使检测结果被接受而制定的数值范围。在随后的验证 过程中，一个关键工艺参数超过了接受范围都可能引起产 品质量的质疑，导致研究调查的启动。 • Characterization Study: 表征研究 • 一个后期研究，评估工艺过程来增加工艺知识，检测推荐 的操作范围及他们单独作用和/或联合作用的对目标蛋白 质质量的影响。（评价研究，工艺合理性研究）
质量 Examples: •生物反应器喷雾率影响溶氧量，导致药 物的氧化状态改变，降低药效。 Examples: 超滤温度 冲洗体积
主要参数：工艺中可调节的参数或变量， 非主要参数：工艺中可调节的参数或 需要控制或保持在较窄范围内才能保证 变量，具有很宽的可接受范围。如果 工艺的可靠性。 超过可接受范围，可能影响药品的质 量或工艺性能 过程 Examples: Examples: 生物反应器温度超过范围，降低生产率， 过滤速度 不影响药品质量 冲洗流速 柱子流速改变影响载量，不影响产品质 量和纯度
工艺验证的条件
• 仪器和设备
– 设备、设施要在工艺验证之前进行确认。包括安装确 认、运行确认、性能确认。
• 设备确认—— 确定设备的功能和设计要求 • 设备确认材料——说明书、工厂验收测试和现场检测执行方案 的一部分。 • 审查设备操控能力、生产力和安全性。评估组件的兼容性、耐 久性。
– 在工艺验证的同时要进行清洁验证，要求在工艺验证 之前要确定清洁产品接触面和工艺加工助剂（填料） 表面的清洁试剂。 – 建立定期检修、仪器校准、变更控制的相关程序
相关定义 • Process Validation Master Plan工艺验证总体规划 • 定义工艺验证范围和原理的文件，包括工艺验证研究的执 行列表。 • Process Validation Protocol工艺验证草案 • 质量部门预先写好的书面计划，工艺验证草案陈述验证的 管理方式，抽样鉴别，化验，特殊的验收标准，生产设备 和操作范围。草案中表述的每一项研究取得的结果，应在 相关的工艺验证报告中进行评估。 • Process Validation Protocol工艺验证报告 • 质量单位通过总结特定的测试，对比实验结果与草案验收 标准，发表研究过程中出现的差异，给出的审核报告。
操作范围非常接近可接 受限度，当发生非常小 的波动时，产品质量和 工艺将会出现问题。
可接受限制相 对于操作范围 是非常宽的。
决定该参数被定义为关键/主要或非主要 工艺参数的是操作范围相关的可接受限度。
工艺验证的条件
• 细胞系和表达载体的构建
– 生物技术药物大多是来源于细胞的，而细胞具 有影响工艺生产一致性和产品质量的潜能。一 旦细胞系或遗传结构不稳定，可能导致杂质的 变化（宿主蛋白、核酸）。 – 对起始细胞株的充分研究，是理解和控制工艺 生产的结果的必要前提。
工艺验证的条件
• 产品接触表面溶出物
– 生产过程中，与产品接触到表面可能能会有溶 出物到产品当中影响产品质量。 – 现在所使用的都是一些低溶出的材料,但是也要 考虑到有溶出的风险。 – 对于这些，可以根据与产品接触表面积、接触 时间、温度、产品与材料的亲和性等，进行风 险评估，来确定所用材料的安全性。 – 化学兼容性也需要进行风险评估。
相关定义
• Operational Parameter:操作参数
– Key Operational Parameter: 主要工艺参数 – 需要小心的控制在很小的范围内，是保证工艺性能必 不可少的参数。主要工艺参数不影响产品质量的关键 属性。如果超过可接受范围可能会影响工艺流程（产 量、持续时间），但不会影响产品质量。 – Non-Key Operational Parameter: 非主要工艺参数 – 证明可以容易控制或具有很宽的可接受范围的工艺参 数。如果超过可接受范围，非主要工艺参数可能一项 药品的质量或工艺性能。
生产的工艺、设备
验证的条件
• 工艺开发
– – – – – – 工艺开发基本过程 工艺说明 工艺特性鉴定 细胞株和表达构建特性鉴定 产品• 工艺开发基本过程
– – – – – – – – – – – 分子选择 宿主细胞选择 细胞培养/发酵工艺开发 捕获工艺开发 纯化工艺开发 过滤系统的鉴别和开发 制剂工艺研究和产品介绍 分析方法开发 药代动力学/毒理学研究 工艺放大 工艺特性
相关定义 • Devemlopment Reports研发报告 • 记录和描述工艺开发早期阶段所做的工作。这些文件可以 在差异性调查过程中最为一种参考，也可在特定的验证和 特性研究的设计过程中作为一种参考。 • Process Characterrization Report工艺特征报告 • 一份包括工艺特性研究中单元操作，和/或所有操作的性 能特征的研究结果的报告。该报告描述特性，操作参数（ 关键参数、主要和非主要参数）和参数的可接受范围，验 证的验收标准。
工艺验证的条件
• 工艺说明
– 工艺说明记录生产工艺流程，是主控文件的一 部分。 – 它详细记录了工艺的每一个步骤，列举工艺操 作和与每一步相关的参数指标。 – 清晰的阐明每一个步骤（例如：表达，DNA降 解、或缓冲液更换）的目的，所以可以准确的 评估该步骤的性能。
工艺验证的条件
• 工艺特性
– 工艺特性由一系列记录在案的实验室研究组成，在实 验室研究中操作参数被有目的的改变，以确定其对产 品质量属性和工艺性能的影响。 – 操作参数是可以直接控制的工艺输入。性能参数是被 监控以确保或证实可接受的工艺性能的工艺输出。 – 在工艺特性研究的初始阶段，要确定每一步操作的关 键和主要工艺参数。 – 在工艺特征报告中，要列举关键和主要工艺参数，以 及确定他们的基础：可接受范围，确定该范围的依据； 其他从研究中得到的相关信息。
Narrow Range (and/or difficult to control)
Wide Range (and/or easy to control)
关键参数：工艺中可调节的参数或变量， 非主要参数：工艺中可调节的参数或 需要控制或保持在较窄的范围内才能保 变量，具有很宽的可接受范围。如果 证产品的质量。 超过可接受范围，可能影响药品的质 量或工艺性能