第九章激素类药物2010

R1=COC6H5, R2=H R1=R2=COCH2CH3
3-苯甲酸酯 3，17-二丙酸酯
R1O
R1=H, R2= COCH2CH2
17-环戊基丙酸酯
2、非甾体雌激素 反式己烯雌酚
OH
HO
OH O
HO
O
OH
金雀异黄素
豆科植物大豆，槐角，染料木(金雀花)，广豆根
OH O
HO
O
O
迈考斯托醇
紫苜蓿
雄激素是促进雄性第二性征发育的激 素，雄激素的结构特点是具有雄甾烷母核， 含有4-烯、3-酮、17β-羟基结构单元。雄 激素结构专属性高，对其结构稍加变化， 如19去甲、2位取代、A环拼合杂环等，就 可以使雄激素活性降低，而获得具有蛋白 同化作用的同化激素。
雄性激素具备蛋白质同化作 用，即促进蛋白质的合成，抑制 蛋白质的分解代谢，使得雄性变 得肌肉发达，骨骼粗壮。
结构改造 活性已经足够，改造的目
的是使用方便，如能口服，长 效，或其他专一用途。
1. 甾体的结构改造
OH C CH
HO
炔雌醇(Ethinylestradiol)
如炔雌醇已成为口服甾体避孕药的常用 雌激素成分。17α位乙炔的引入使羟基 的代谢受阻，抵御胃肠道的微生物降解。
OH C CH
O
在此基础上3-OH醚化，特 别是环戊醚化成炔雌醚 （quinestrol），代谢缓慢。
当在2-位引入羟亚甲基或者在19-位去甲基， 可增加同化激素作用，降低雄激素作用。
3、抗雄激素类药物
抗雄激素有2种类型，即阻断雄激素受体的药 物和雄激素生物合成抑制剂。
（1） 阻断雄激素受体的药物 该类药物能与二氢睾酮竞争性与雄激素受体 结合，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的生 理作用。这些化合物临床用于治疗痤疮、女 子男性化、前列腺增生和肿瘤形成。氟他胺 是有效的非甾抗雄激素。
蒲公英
雌激素类药物结构特征
研究不同反式异构体与甾类雌激素的结构 可发现，它们的化学结构具有相似性。1946年， Schueler提出假设，雌激素应具有大体积刚性 和惰性的骨架，两端两个能形成氢键的基团 （羰基、羟基和酚羟基）之间的距离为1.45nm。 X-光结晶学证明了这个距离。许多其它有效的 甾类和非甾雌激素也肯定了他的假设。
O N
O
HO
S
OH
雷洛昔芬
3. 芳香酶抑制剂
雄烯二酮在芳香酶催化下转化为雌酮，芳香酶 抑制剂能与雄烯二酮竞争性的与芳香酶的活性 部位结合，因此，芳香酶抑制剂可阻止雄激素 转化为雌激素。
法倔唑
N N NC
利巴韦林
N
பைடு நூலகம்CH2OH N O
CONH2 N
HH
H
H
OH OH
二、雄激素、同化激素与抗雄激素
克罗米芬对卵巢的雌激素受体亲和力大，主要 用于不孕症的治疗
Cl (C2H5)2NH2CH2CO
他莫昔芬对乳腺雌激素受体亲和力大，主要 用于乳腺癌的治疗
(C2H5)2NH2CH2CO
CH2CH3
他莫昔芬
雷洛昔芬对卵巢、乳腺雌激素受体均有拮抗作 用，但对骨骼的雌激素受体结合后产生激动作 用，用于骨质疏松的治疗。
早期，给公鸡的生殖腺切 除，公鸡在鸡冠、鸡毛和打鸣 等都发生了改变，给以睾丸提 取物之后可以促进鸡冠的生长。
1889年法国的生理学家发现， 服用睾丸提取物之后，可以精力 充沛，工作效力提高。中草药中 动物生殖器入药也很常见。
1931年，Butenandt 从15吨男 性尿中提取得15mg雄性酮( Androsterone，)。 1935年David从公牛 睾丸中分离出睾丸素 (Testosterone，睾酮), 其活性更 强，约为前者的6-10倍。前者为后 者的代谢物。
盾叶薯蓣花
三、发展概况
20世纪30年代，从动物腺体粗提物中分出天然 甾体激素：雌酮、雌二醇、睾丸酮、皮质酮等 结晶，阐明其化学结构，并在实验室中合成成 功，开创了甾体激素化学。
20世纪40年代，采用薯蓣皂苷作为甾体激素的 工业生产原料，标志着甾体激素药物进入实用 化阶段，药物可大量而廉价地投放市场。
（2）三苯乙烯抗雌激素 从三苯乙烯类化合物发展得到了三苯乙烯
类化合物，它们与雌激素受体高度结合，得到 的抗雌激素-受体复合物不能进入靶细胞的核； 或者可以进入，但不能适当地与染色质部位结 合，从而不能产生雌激素效应。
不同抗雌激素的靶器官具 有明显的选择性，克罗米芬是 生殖器官，治疗不育症，促排 卵。他莫昔芬tamoxifen是乳腺， 治疗乳腺癌，雷洛昔芬 raloxifen是骨骼，治疗骨质疏 松。不同的选择性拮抗，导致 了人们研究雌激素的受体亚型。
按化学结构分，激素类药物分为肽类激素、甾类激素 和前列腺激素等类型。 肽类激素是内分泌腺分泌的蛋白质或肽类物质。
甾类激素是指结构中含有甾环的甾体激素，包括性激 素、肾上腺皮质激素。 性激素包括雄激素、雌激素、孕激素等激素。
肾上腺皮质激素按生理功能分糖皮质激素和盐皮质激 素。 前列腺素（简称PG）是继肽类激素、甾体激素之后发 现的又一类具有广泛生理活性的重要内源性激素物质。
OH CH3
HN N
19-去甲睾酮，为19-位脱去甲基的雄激素， 其同化活性与丙酸睾酮相同，但其雄激素活 性要低得多。
OH CH3
O
将19-去甲睾酮17β-羟基用苯丙酸酯化，得苯 丙酸诺龙，是可以肌注给药的同化激素。
OCOCH2CH2C6H5
O
雄激素类药物构效关系
5α-雄甾烷是雄激素的基本结构，3-酮和 3α-OH的引入能增加雄激素的活性，17β-OH对 雄激素至关重要。
一、甾环的化学结构和命名
甾环的化学结构由A、B、C和D四个环稠合而成， A、B和C环为六元环，D环为五元环。通常A/B、 C/D环稠合处各有一个甲基，称为角甲基，许多 甾类在D环17位有侧链。甾类的定位规则如结 构式上数字所示。
按C10，C13，C17位上取代情况不同分为3 大类，分别称为雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷。
O
HO
雄素酮
OH
O
睾酮
对天然睾酮进行结构修饰的目的是使用方便， 作用时间延长。将17β-羟基酯化，可得到丙酸 睾酮、庚酸睾酮、苯乙酸睾酮。
OR
R=CH3CH2CO 丙酸睾酮
R=CH3(CH2)5CO 庚酸睾酮
O
R=C6H5CH2CO 苯乙酸睾酮
在17α-位引入甲基得甲睾酮，其17β-OH由 原来的二级醇转化为三级醇，不易代谢。因而， 甲睾酮可口服给药，它在舌下给药更有效。
生的一类激素。与孕激素一起完 成性周期，妊娠和授乳等作用， 临床用于缺乏症、性周期障碍、 避孕和癌症的治疗。
O
HO Estrone
1927年从孕妇尿中分出雌酮
OH
HO
Estradiol
后又分离得雌二醇(Estradiol)
OH OH
HO
Estriol
1935年分离得到雌三醇(Estriol)
雌二醇以雌烷为母环，以A 环芳香化为特征。 C10无甲基 取代，C3酚羟基具有弱酸性， 与C17β羟基保持同平面，相距 0.855纳米。雌二醇易代谢，作 用时间短，作用弱。因而，口 服无效，作成皮贴剂，霜剂和 栓剂。
OH C CH OH
O
我国合成的尼尔雌醇（nilestriol）， 特点是长效，在体内缓慢脱烷基，3羟基化后发挥作用。
雌二醇3或17β位羟基的 酯化产物较常见。成酯后长 效化。如 3-苯甲酸酯，17戊酸酯等。在合成上先成双 酯再水解，因3-酯相对容易 水解。在体内都是水解成雌 二醇后发挥作用。
OR2
OH CH3
O
甲睾酮
2、同化激素类药物研究进展
由于同化激素在临床上有较多的适应症，对雄 性激素结构改造的一个目的就是将其雄性化作 用降低，蛋白同化作用增强，从而获得同化激 素。
强甲烯龙是2-位取代的甲睾酮，它的同化活性 是母体的3倍多，而雄激素活性仅为1/2。
HO O
OH CH3
将强甲烯龙用水合肼环合得司坦唑醇，其同 化活性为甲睾酮的30倍。
OH O
O
HO
Testosterone
Estrone
在体内经睾酮由芳构化酶将A环芳构化 后得到。也可认为雌甾烷是由雄甾烷 转化来的。
OH
O
脱氢酶
HO
Estradiol
HO
16a羟 化 酶
OH
Estrone
OH
脱 氢 酶 HO HO
Estriol
O OH
活性为：雌二醇:雌酮:雌三醇 =100:10:3，可相互转化。
第九章 激素类药物
第一节 激素类药物药学基础
激素是由内分泌腺分泌的，由内分泌腺细胞分 泌后，直接进入血液或淋巴液，经血流到达全 身，并在特定组织与相应受体结合发挥生理作 用，具有调节新陈代谢、生长发育和生殖等生 命活动的作用。激素分泌过多或不足，均使机 体生理活动平衡失调而引发疾病。激素具有很 高的生理活性，且作用具有高度的特异性，一 种激素只能与某一或某些特定器官或组织中的 相应受体结合，产生生理作用。
展的刚性骨架。甾环中处于环己烷或环戊烷面 上的键称为β-键，用实线表示；处于面下的键 称为α键，用虚线表示。
甾环椅式构象
二、激素的作用机理
雌激素
核
结合
转录
雌激素受体
激素效应元
细胞膜 mRNA
翻译
蛋白
激素效应 生长
分泌
皮质激素
结合 皮质激 素受体
核
细胞膜 mRNA
激素效应元
激素效应 生长
蛋白
分泌
雌甾烷在C13位有角甲基；
雄甾烷在C10、C13位有角甲基；
孕甾烷在C10、C13位有角甲基，C17 位有 一个乙基。
11 19 1
18
12
17
C13 D 16
2
A
10
9 B
8 14 15
3
7 5
4
6
甾环
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
甾环结构中，C5、C10、C8、C9、C14、和 C13为手性碳原子，理论上A、B、C、D四个环 有64种并合方式。事实上，所有的甾体激素均 以热力学最稳定的椅式全反式并合联成结构开
70年代以后，随着甾体化学、不对称合成的发展， 甾体激素全合成已实现工业化生产。由全合成制得的 D-19-甲基炔诺酮、D-19-甲基二烯炔诺酮已成为重要 的口服避孕药。
80年代以后，甾体化学发展缓慢，但是米非司酮 作为抗孕药物的问世是甾体化学发展的又一亮点。
第二节 甾体激素类药物
一、雌激素(Estrogens) 即卵胞激素，为动物卵胞产
1949年发现促肾上腺皮质激素及可的松是 治疗类风湿性关节炎的有效药物， 甾体激素的
使用范围从替补治疗扩大到更广泛的领域，如 皮肤病、过敏性哮喘等变态反应性疾病的治疗 以及在生物医学工程如器官移植等方面的应用， 并促使人们对于甾体的化学合成及其构效关系 进行深入的研究。在此期间寻找到了许多皮质 激素新药。
1.45nm
OH
0.388
OH
HO HO
0.855nm
Estradiol
己烯雌酚(Diethylstibestrol)
3、抗雌激素类药物
抗雌激素可分为3类，即阻抗型雌激素、 三苯乙烯抗雌激素和芳构酶抑制剂。它们主 要用于纠正生育过程和治疗肿瘤。
（1） 阻抗型雌激素
雌三醇和雌二醇可竞争性与雌激素受体 结合，局部高浓度的雌三醇可阻止雌二醇接近 受体，雌三醇雌激素作用远弱于雌二醇，因此， 减弱了雌二醇对细胞的作用。雌三醇是典型的 阻抗型雌激素。
微生物转化方法在甾体激素工业生产上的
应用，开辟出一条优于薯蓣皂苷素制备甾体化 合物的新路线。微生物转化法的区域选择性和 立体选择性均较好，专一性强，一步发酵常可 代替几步化学反应 。
50年代后期到60年代发明的甾体避孕药，是甾体 激素的又一临床新用途，是人类生育控制的重大成就。 它也促使甾体化学特别是孕激素化学研究不断向前发 展。
• 盾叶薯蓣是薯蓣科薯蓣属（Dioscrea.L）多年生草本植物，是
世界上薯蓣皂苷元含量最高的种。被《中华人民共和国药典》 (2000版)收载，其根茎中薯蓣皂苷元（disogenin）(俗称皂素) 的含量为1.1﹪～16.15﹪，是合成甾体激素类（steroid hormone）药物和甾体避孕药（steroid prophylactic）的重 要医药化工原料。
O2N F3C
O H
NH C C CH3 CH3
（2）雄激素生物合成抑制剂 5α-还原酶可以将睾酮转化成最强的内源性雄 激素二氢睾酮，选择性抑制5α-还原酶可降低血 浆中和前列腺组织中二氢睾酮的浓度，减小雄 性激素的作用。非那雄胺是很强的5α-还原酶的 抑制剂，用于治疗良性前列腺增生。
O
NHC(CH3)3
O
N HH
三、孕激素与抗孕激素 天然孕激素是黄体酮，于1934年从孕尿中分离 得到。黄体酮是皮质激素、雌激素和雄激素的 前体，具有维持动物妊娠的作用。
O
O
1. 孕酮类孕激素 己酸孕酮是黄体酮17α-OH的己酸酯，经注 射给药，作用持续时间较长，用于治疗先天 黄体酮不足，可作为长效避孕药。