急性肾盂肾炎发病机制的研究进展

急性肾盂肾炎发病机制的研究进展
姚静;杨彦坤;杨柳;刘聪;郝旭亮
【摘要】急性肾盂肾炎是以高热寒战、浑身酸痛、尿频、尿急、尿痛、腰痛伴肾区叩痛、疲乏无力、食欲减退、可有恶心呕吐为主要症状的由细菌感染引起的泌尿系统疾病,细菌侵染肾脏后,介导核转录因子调控炎性因子的转录,从而使肾脏发生炎症反应.介导转录因子的信号途径有丝裂原活化蛋白激酶途径、核因子κB途径,这两种途径的激发均通过细菌脂多糖、肽聚糖等与胞膜Toll样受体结合,激活与此相关的一系列激酶,引起炎症级联反应以及一系列其他肾脏疾病.%Acute pyelonephritis is a urinary system infection disease,the main symptoms of which are chills and fever,body pain,urinary frequency,urgency,dysuria,pain with renal area percussion pain,fatigue,weakness,loss of appetite,and having nausea and vomiting.Currently,it is thought that bacterial infection is the major etiological factor of acute pyelonephritis.And transcription factors can be mediated after bacterial infection and regulate the transcription of inflammatory cytokines which then induces the kidney inflammation.The signaling pathways are mitogen-activated protein kinase(MAPK) pathway and nuclear factor (NF)-κB pathway,which are both activated by combining lipopolysaccharide and peptidoglycan with the Toll like receptor(TLR) of the cell membrane,and activating a series of associated kinases by TLR,then inducing the cascade reaction and causing renal diseases such as renal fibrosis and glomerular nephritis.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2017(023)006
【总页数】5页(P1071-1075)
【关键词】急性肾盂肾炎;细胞因子;信号通路
【作者】姚静;杨彦坤;杨柳;刘聪;郝旭亮
【作者单位】山西省中医药研究院中药方剂研究所,太原 030012;山西中医学院,太原 030010;山西省中医药研究院中药方剂研究所,太原 030012;山西省中医药研究院中药方剂研究所,太原 030012;山西省中医药研究院中药方剂研究所,太原030012
【正文语种】中文
【中图分类】R364.5
急性肾盂肾炎主要是细菌侵犯肾盂、肾盏及肾实质所引起的急性化脓性炎症，主要致病菌为大肠埃希菌，其表面的P菌毛能够与肾盂部位的半乳糖-半乳糖受体特异性结合，使细菌黏附于尿道黏膜上皮细胞[1]，从而避免被尿液冲刷而利于增殖，并侵染肾脏。

肾脏局部免疫反应和炎症反应是由细菌侵入肾实质后激发的，灭活细菌引起免疫反应，而活菌则引起炎症反应。

肾盂肾炎的炎症反应主要引发因素是细菌脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)，同时炎性细胞趋向定位移动至炎症部位，吞噬杀灭细菌，释放有毒酶体(如溶菌酶)和氧化物到肾小管腔内，导致炎症反应扩散到周边组织间隙中[2]。

同时，LPS还可激活与炎症相关的信号通路，引起肾脏发生炎症及一系列的病理反应。

这些信号通路包括Toll样受体(Toll like receptors，TLRs)通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路、核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB) 通路等。

现
就急性肾盂肾炎发病机制的研究进展进行综述。

TLRs是将外源识别信息传递向哺乳动物细胞内，并引发各种炎症反应的主要跨膜
蛋白[3]，其主要存在于膀胱以及尿路的上皮细胞中。

在机体发生尿路感染初期，TLR2和TLR4可激活机体的自主免疫防御机制，并对尿道黏膜起到保护作用，增
强其抵抗细菌攻击的能力[4]；同时还可与膀胱以及尿路上皮细胞膜上的CD14结合，对细菌毒力因子LPS、肽聚糖(pepti-doglycan，PGN)等刺激因素做出应答，从而引发炎症反应[5]。

急性肾盂肾炎发病初期表现为细菌侵染尿道，细菌壁上的LPS、PGN等将细胞外
信号传递至细胞内，通过形成TLR4-髓样分化蛋白88(myeloid differentiation protein 88，MyD88)-转化生长因子β激活激酶(transforming growth factor-
β-activated kinase，TAK)1[6]和TLR2-MyD88-肿瘤坏死因子相关受体(tumor necrosis factor receptor associated factor，TRAF)6[7]复合物激活TLRs通路。

TLR4是LPS的主要受体，形成了针对格兰阴性菌的一个检测系统[8]。

大肠埃希
菌在入侵膀胱时，LPS激活膀胱上皮细胞，与LPS结合蛋白结合被转运至细胞膜上，再与膜表面的膜白细胞分化抗原14结合，通过跨膜受体TLR4，将胞外信号
传送至细胞内，并通过MyD88依赖性途径，促进白细胞介素(interleukin，IL)6、IL-8等相关细胞因子的产生[9]，从而在膀胱初步形成炎症反应；之后，黏附于尿
道上的细菌进行上行性感染进入肾盂，随着细菌逐渐侵染肾脏，促使肾小管上皮细胞的β2防御素和小分子抗菌缩氨酸的分泌增多，其中β2防御素是TLR4的内源
性配体，可诱导树突状细胞活化，同时细菌的吞噬作用也可促进内涵体中CpG-DNA的释放，而CpG-DNA的复杂结构能够有效地诱导肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的释放，引发炎症反应[10]。

IL-6、IL-8可诱导MAPK激活ERK通路。

宋艳等[11]利用免疫组织化学表面活性蛋白D法检测急性肾盂肾炎模型大鼠肾脏组织中TLR4的表达，发现其与炎症反应发生的程度呈正比，
揭示急性肾盂肾炎的发生可能是通过TLR4跨膜蛋白介导的。

LPS的另一个主要受体为TLR2，TLR2作为第一个被发现的TLR，参与机体免疫
防御，虽然最初认为其与格兰阴性菌的LPS相互作用[12]，但后来的研究又表明TLR4才是格兰阴性菌LPS的主要受体，由此推测，阻断TLR4与LPS的结合可减轻细菌入侵引起的炎症反应[13]，而TLR2则被证实参与了一系列包括格兰阳性菌、脂肽、PGN等激发的炎症反应[14]。

MyD88途径可激活细胞间信号分子IL-1受
体相关蛋白激酶、TAK1、TAK相关蛋白1以及TRAF6[15]。

TLR的激活可诱导MyD88与受体结合形成复合物，而形成的复合物又可及时激活下游衔接分子TRAF6，并与其结合，促进NF-κB的激活和多种炎症基因的转录[16]。

TLR2在哺乳动物肾脏及其他器官中均可能参与细菌感染等引起的免疫预防，诱导IL-8和TNF-α，引起炎症反应的发生。

因此，急性肾盂肾炎的发生依赖于细菌LPS及PGN与TLR4和TLR2的结合，激活MyD88、Toll样受体白介素1受体衔接蛋白(Toll interleukin 1 receptor adaptor protein，TIRAP)、Toll样受体白介素1受体适配器诱导IFN-β包含域相关衔接分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)以及Toll样受体白介素1受体适配器诱导IFN-β包含域(TIR domain-containing adaptor inducing IFN-β，TRIF)等接头蛋白，促进NF-κB的激活，
进一步促进炎症反应的发生[17]。

MAPK通路负责将外界信号传递到细胞核内，可分为细胞外信号调节激酶(extracellular-signal regulated protein kinase，ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino-terminal kinase，JNK)、p38MAPK和ERK5/BMK1等4个亚族[18]。

其中 ERK、JNK和p38MAPK通路与细胞炎症反应的发生相关[19]。

肾脏相关细胞因子及炎性介质的表达与细胞信号通路息息相关[45]。

急性肾盂肾炎的发生是大肠埃希菌入侵尿道，其LPS、PGN等毒力因子与尿道、肾脏胞膜TLR
结合，将胞外信号转至胞内，激活一系列信号通路，从而诱导肾脏细胞的增殖、分
化、凋亡的过程；同时，这些信号通路还可介导肾脏炎症的发生。

然而，目前对于急性肾盂肾炎发病过程中具体是通过哪个通路，影响哪种肾脏细胞的研究并不多见，因此急性肾盂肾炎的研究还有待进一步深入。