多囊卵巢综合征研究概述

DOI：10.16662/ki.1674-0742.2023.14.190
多囊卵巢综合征研究概述
高建华1，刘芳兰1，赖宇2，柴丹丹3，王钏1
1.江西医学高等专科学校遗传与优生教研室，江西上饶334000；
2.江西医学高等专科学校附属医院检验
科，江西上饶334000；3.上饶市人民医院检验科，江西上饶334000
［摘要］多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）是女性最常见内分泌失调疾病，常伴有胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）、月经功能障碍、不孕症、代谢紊乱、多毛症及肥胖等多种异质性症状；根据鹿特丹诊断标准，即高雄激素血症，排卵功能障碍和多囊卵巢形态（polycystic ovary morphology, PCOM）3项症状中有任意两项就可诊断为PCOS。

PCOS可能是一种复杂的多基因疾病，受表观遗传和环境的多重影响，IR和葡萄糖代谢失调也是PCOS的诱因。

PCOS可能导致严重健康危害，PCOS的女性患葡萄糖不耐受和2型糖尿病的风险增加，也会增加子宫内膜瘤、代谢综合征（metabolic syndrome, MS）和轻度慢性炎症等发病风险，IR还会诱发血脂异常；PCOS治疗方案取决于患者的表型、病因和主要诉求，主要侧重于抑制和抵消雄激素分泌，改善代谢状态以及提高生育能力几个方面。

PCOS导致的排卵障碍不孕症可采用盐酸二甲双胍缓释片、曲格列酮、来曲唑、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、尿促性腺激素（human menopausal gonadotropin, HMG）和人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）多种药物联合治疗。

［关键词］多囊卵巢综合征；鹿特丹诊断标准；高雄激素血症
［中图分类号］R4 ［文献标识码］A ［文章编号］1674-0742（2023）05(b)-0190-05
Overview of Research on Polycystic Ovarian Syndrome
GAO Jianhua1, LIU Fanglan1, LAI Yu2, CHAI Dandan3, WANG Chuan1
1.Department of Genetics and Eugenics, Jiangxi Medical College, Shangrao, Jiangxi Province, 334000 China;
2.Depart‐ment of Laboratory, Affiliated Hospital of Jiangxi Medical College, Shangrao, Jiangxi Province, 334000 China;
3.De‐partment of Laboratory, Shangrao People's Hospital, Shangrao, Jiangxi Province, 334000 China
[Abstract] Polycystic ovarian syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women, which is often asso‐ciated with various heterogeneous symptoms such as insulin resistance (IR), menstrual dysfunction, infertility, meta‐bolic disorders, hirsutism and obesity. PCOS is diagnosed according to the Rotterdam diagnostic criteria, which are hy‐perandrogenemia, ovulatory dysfunction and polycystic ovary morphology (PCOM) with any two of the three symptoms. PCOS may be a compound polygenic disease with multiple epigenetic and environmental influences, IR and dysregu‐lated glucose metabolism are also contributing factors to PCOS. PCOS may lead to serious health risks, with women with PCOS at increased risk of glucose intolerance and type 2 diabetes, as well as increased risk of developing endo‐metrioma, metabolic syndrome (MS) and mild chronic inflammatory disease, and IR may also predispose to dyslipid‐emia. Treatment options for PCOS depend on the patient's phenotype, etiology, and primary complaints, focusing on suppressing and counteracting androgen production, improving metabolic status, and enhancing fertility. Ovulation-disordered infertility due to PCOS can be treated with a combination of metformin hydrochloride extended-release tab‐lets, troglitazone, letrozole, follicle-stimulating hormone (FSH), human menopausal gonadotropin (HMG), and human chorionic gonadotropin (HCG).
[Key words] Polycystic ovarian syndrome; Rotterdam diagnostic criteria; Hyperandrogenemia
[基金项目]江西省卫生健康委科技计划资助项目（202141025）。

[作者简介] 高建华（1978-），男，硕士，副教授，研究方向为遗传优生及干细胞。

综述
多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）于1935年由Stein和Leventhal首选进行了较为全面的阐述，因其病因不明、病理机制复杂、临床表现多样及诊断标准不统一等原因，该病引起了广泛的争论[1-2]。

PCOS是女性最常见内分泌失调疾病，常伴有胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）、月经功能障碍、不孕症、代谢紊乱及肥胖等多种异质性症状；各个年龄阶段的女性包括小孩、青少年、育龄妇女、绝经后的妇女都可能患上PCOS，在青春期及育龄期妇女中发病率较高，为5%~10%，无排卵性不孕妇女中占75％[3-4]。

1 PCOS特征
全世界大约每15名女性中就有1位受PCOS影响，并且很大一部分PCOS患者有异常的胰岛素活动，导致多种健康并发症[5]，见表1。

其基本特征是雄激素分泌过多、排卵功能障碍和PCOM，其中高雄激素血症是该综合征的1项重要临床特征，较差的预后和较高的代谢和心血管疾病风险都与其相关[6]。

2 PCOS诊断标准
1990年，美国国立卫生研究院（National Insti‐tutes of Health, NIH）推出了PCOS的诊断标准，2003年，欧洲和北美生殖医学协会又制定了新的PCOS
诊断标准，称为鹿特丹共识，该标准是目前全球诊
断和研究PCOS最常用参考依据。

鹿特丹共识认为
高雄激素血症，排卵功能障碍（通常表现为月经不
调）和超声检查多囊卵巢形态（PCOM，每个卵巢有≥12个2~9 mm的卵泡）3项症状中有任意两项就可诊断为PCOS，但该综合征是1种排除性诊断，应在排
除因性腺机能减退、甲状腺功能亢进，高催乳素血
症、21-羟化酶缺乏症、库欣综合征和肿瘤等疾病导
致无排卵或雄激素过量分泌后再确诊[7-8]。

2006年，雄激素过多症协会（Androgen Excess Society, AES）又进一步修订了诊断标准。

AES指出PCOS需要临床/生化雄激素过多症与少排卵或多囊卵巢相结合进行诊断[9]。

根据鹿特丹的诊断标准，大约60%~80%的患
者存在高雄激素血症，但通过生化的方法检测雄激
素过多仍然具有一定的不确定性，因为该检测方法
标准化程度较低，且没有通用的诊断临界值，并且
一些游离睾酮定量的检测方法也不可靠，PCOS中
雄激素过多还应根据总血清睾酮、性激素结合球蛋
白（sex hormone binding globulin, SHBG）和游离雄激
素指数来进行综合的评价，因此临床诊断需要1种
表1　PCOS相关临床特征
Table 1　Clinical characteristics related to PCOS
临床表型
月经不调
临床雄激素过多症
生化雄激素过多症多囊卵巢
不孕不育
子宫内膜癌
代谢综合征
肥胖
2型糖尿病
心血管疾病
IR
血脂异常
焦虑
抑郁
典型临床特征
月经稀发
闭经
月经过多
多毛症
粉刺
雄激素性脱发
雄性化
血清雄激素水平升高
“珍珠串”样小囊肿外貌
原发性不孕症
继发性不孕症
子宫内膜增生
NCEP PanelⅢ标准
体质指数
高血糖
心脏和血管疾病
对胰岛素介导的葡萄糖敏感性受损
脂质含量异常
身体肥胖指数（Body Adiposity Index，BAI）
体密度指数（Body Density Index，BDI）
诊断指标
月经不频繁，间隔>35 d
没有月经
月经量大且延长
Ferriman-Gallwey评分≥8分
全球痤疮分级标准GAGS
稀疏和弥漫性脱发
男性型秃发
总的或游离血清 T 水平
≥12个2~9 mm的卵泡或卵巢体积增加>10 mL
未孕
未孕
子宫内膜活检
腹部肥胖>35 英寸，TG≥150 mg/dl
HDL-C<50 mg/dl，BP≥130/85 mmHg，空腹葡萄糖≥110 mg/dl
BMI≥30 kg/m2
空腹血糖水平
心律失常、中风、动脉粥样硬化
稳态模型评估-IR
血浆胆固醇、三酰甘油升高
0~21分：低焦虑；22~35分：中度焦虑
>36分：严重焦虑
0~9分：轻度抑郁；10~18分：轻度抑郁
19~29分：中度抑郁；30~63分：重度抑郁
敏感的、可重复的和广泛验证的睾酮测定方法。

抗缪勒管激素（antimullerian hormone, AMH）是1种糖蛋白，由窦前滤泡和小窦滤泡的颗粒细胞分泌，通常PCOS患者血清中AMH水平增加，AMH检测方法可靠且较为简便，因此血清中AMH值可作为PCOS 的1项重要诊断指标[10]。

PCOM是诊断PCOS的3个标准之一，PCOM定义为每个卵巢的卵泡数至少为12个或卵巢体积至少为10 mL或两者兼有，然而，新一代的超声设备（探头最大频率超过8 MHz）更敏感，会增加检测中卵泡计数量，因此，使用旧的标准可能会高估PCOM 的患病率，有研究提出应提高诊断标准中的卵泡数量阈值，即每个卵巢19~25个卵泡为PCOM。

血清AMH水平与PCOS女性的卵泡数相关，研究发现血清中高水平的AMH含量（>35 pmol/L）与超声诊断PCOM结果有很好一致性[11]。

3 PCOS发病机制
近年来，关于PCOS的病理机制的研究取得了较大的进展，这对PCOS的诊断和治疗发挥了积极的作用。

越来越多的证据表明，PCOS可能是1种复杂的多基因疾病，受表观遗传和环境的多重影响。

通过10 000余例PCOS病例的全基因组荟萃分析，确定了14个与PCOS风险相关的独立基因位点，其中包括3个新位点，这项大规模研究发现，不同临床表型的PCOS大多数易感基因座并没有区别，这表明遗传特征可能是构成PCOS不同表型的基础[12]。

另外，IR在PCOS中非常常见，研究表明IR导致代偿性高胰岛素血症，从而通过增加卵巢雄激素合成刺激促黄体生成素（luteinizing hormone, LH）分泌，IR和葡萄糖代谢失调也是PCOS的诱因。

AMH 除了在下丘脑-垂体-性腺轴的发挥中枢作用外，还在性分化和性腺功能中发挥重要作用，AMH受体在促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hor‐mone, GnRH）的神经元中表达，并且AMH增加了促性腺激素GnRH对LH的脉冲释放的依赖性，越来越多的证据表明，患有PCOS的女性的GnRH脉冲式分泌受到干扰，导致LH分泌波动增加，这也是PCOS病理机制之一[13]。

4 PCOS的健康危害
PCOS可能导致严重健康危害，患有PCOS的女性患葡萄糖不耐受和2型糖尿病的风险增加；也会增加子宫内膜瘤、IR、代谢综合征（metabolic syn‐drome, MS）和轻度慢性炎症等发病风险，PCOS还会诱发血脂异常以及情绪和性心理障碍；下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍和无排卵是PCOS的基本特征，与因卵泡发育不足或促性腺激素分泌抑制所导致的排卵失败不同，PCOS通常还伴有雄激素过多和促性腺激素和雌激素水平的细微变化，从而导致不孕症和产科并发症，女性不育患者中，排卵障碍性不孕约占33%，PCOS是其主要的病因。

PCOS的另一个潜在代谢并发症是非酒精性脂肪肝病（nonal‐coholic fatty liver disease, NAFLD），NAFLD为不能用酒精或其他特定病因解释的肝脂肪变性。

NAFLD 在机制和流行病学上与肥胖、IR和MS相关，患有高雄激素性PCOS的女性中NAFLD的患病率更高，而与没有NAFLD的PCOS女性相比，患有NAFLD的PCOS女性的血清雄激素水平更高[14-15]。

5 PCOS的治疗方法
PCOS有4种表型：①雄激素过多+少排卵+多囊卵巢形态；②高雄激素血症+少排卵；③高雄激素血症+多囊卵巢形态；④少排卵+多囊卵巢形态，每种表型都对健康和代谢有长期的影响，临床医生在诊断PCOS时应明确指出患者的表型。

对疑似PCOS患者的评估应包括全面的病史、体格、卵巢超声检查及激素检测等，以确认雄激素过多和少排卵的病因。

PCOS治疗方案取决于患者的表型、病因和诉求，包括药物、手术、雄激素抑制或阻断、子宫内膜保护、生殖治疗、代谢异常治疗、生活方式改变、体重管理、心理治疗等多种方式，主要侧重于抑制和抵消雄激素分泌；改善代谢状态以及提高生育能力等几个方面[7]。

肥胖加剧的高胰岛素血症通常是PCOS的关键特征，与正常或体重过轻的女性相比，超重及肥胖的女性患PCOS风险更高，这些PCOS患者通常可以通过干预患者生活方式，从而减少身体肥胖并恢复其正常代谢来改善；抗雄激素制剂则用于高雄激素症状；克罗米芬（clomiphene citrate, CC）是治疗无排卵和不孕症的一线药物，也有研究表明芳香酶抑制剂来曲唑比参考药物CC更能有效地治疗PCOS引起的不孕症；CC治疗无法怀孕还可以通过多种方式进行治疗，包括添加降胰岛素药（主要是二甲双胍）、低剂量促性腺激素治疗或通过腹腔镜卵巢钻孔手术。

另外，依赖AMH来调节GnRH释放也有利
综述
于PCOS女性助孕治疗，为了更有效地诱导PCOS患者排卵，可采用盐酸二甲双胍缓释片，曲格列酮，来曲唑，FSH/HMG和HCG多种药物联合使用，前两种药物主要用来改善和缓解PCOS症状，其他几种药物则用来促进患者有效排卵[16-17]。

6 小结
PCOS是年轻妇女最普遍的激素紊乱，其患病率和表型由多种因素决定，包括环境、生活方式、饮食和遗传等因素。

PCOS可引起不排卵从而导致不孕，并会导致高胰岛素血症、高脂血症、糖尿病、肥胖、高雄激素血症、多毛症、痤疮和子宫内膜癌等多系统紊乱，同时，PCOS患者呈慢性轻度炎症，C-反应蛋白水平升高，给予地塞米松可缓解PCOS症状，进一步提示该病与免疫异常有关。

临床上治疗PCOS最有效的药物是抗糖尿病药二甲双胍和曲格列酮，这些药物能增强脂肪细胞对胰岛素的敏感性，也可减轻炎症反应，因巨噬细胞的活化状态、肥胖及胰岛素耐受均可能与PCOS病情的严重程度有关。

另外，PCOS诊断标准化也面临一定的障碍。

①在初潮早期，排卵通常是不规则的；②在青少年中不能进行阴超检查，这会影响多囊卵巢形态的诊断；③对高雄激素血症的生化水平及青少年雄激素正常水平缺乏统一的标准，因此，确定雄激素异常也是一项复杂的任务；④多卵泡卵巢通常存在于青春期女孩中，不能就此确定为多囊卵巢形态。

因此，儿科内分泌学会（Pediatric Endocrine Society, PES）建议成人和青少年PCOS应用不同的诊断标准。

尽管在过去20年中，对PCOS的病理机制和诊断的研究取得了重大进展，但该疾病仍然有许多地方需要进一步探索。

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