08第八章 杂环类药物分析解析
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[方案]第八章杂环类的药物分析_药物分析
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第八章杂环类药物的分析一、最佳选择题(从A、B、C、D、E五个备选答案中选择一个最佳答案)1．下列鉴别反应中，属乎吡啶环开环反应的是( )。
A．甲醛—硫酸反应．B．硫色素反应C．芳伯氨基反应D．硫酸荧光反应E．戊烯二醛反应2．下列鉴别反应中属于针对酰肼基团的鉴别反应是（）。
A．硫酸－亚硝酸钠反应B．甲醛－硫酸反应C．缩合反应D．二硝基氯苯反应E．戊烯二醛反应3．关于杂环类药物的说法中，不正确的是（）。
A．杂环类药物通常指含有碳原子及支链上含有杂原子的药物B．杂环类应当含有环状结构，除碳原子外，通常含有氮、氧、硫等杂原子C．尼可刹米、异烟肼母体中含有吡啶环，属于典型的吡啶类杂环药物D．按照环中杂原子的不同，杂环可以划分为不同的大类，如呋喃类、吡唑酮类等E．生物碱、维生素等因为母体中含有杂原子，也可以归为杂环类4．关于异烟肼与硝酸银反应，以下叙述正确的是( )。
A．生产可溶于稀硫酸的白色沉淀，并生产氨气，在管壁上产生银镜B．生产可溶于稀盐酸的白色沉淀，并生产氨气，在管壁上产生银镜C．生产可溶于稀硝酸的白色沉淀，并生产氨气，在管壁上产生银镜D．生产可溶于稀硝酸的黑色沉淀，并生产氨气，在管壁上产生银镜E．生产可溶于稀硫酸的黑色沉淀，并生产氨气，在管壁上产生银镜5．戊烯二醛反应的历程是( )。
A．溴化氰加到吡啶环上，氮原子由3价变为5价，形成戊烯二醛，吡啶环水解，与芳香第一胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物B．吡啶环水解，溴化氰加到吡啶环上，氮原子由3价变为5价，形成戊烯二醛，与芳香第一胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物C．溴化氰加到吡啶环上，形成戊烯二醛，氮原子由3价变为5价，吡啶环水解，与芳香第一胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物D．溴化氰加到吡啶环上，与芳香第一胺缩合，氮原子由3价变为5价，吡啶环水解，形成有色的戊烯二醛衍生物E．溴化氰加到吡啶环上，氮原子由3价变为5价，吡啶环水解，形成戊烯二醛，与芳香第一胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物6．关于奎宁和奎尼丁的绿奎宁反应基本机制，以下叙述正确的是（）。
8杂环类药物(1)
常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3
缩合反应
如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛
1．还原反应
异烟肼与硝酸银--银镜反应
O N H NH2 + 4AgNO3 + 5NH3.H2O O ONH4 + N 4Ag + N2 + 4NH4NO3 + H2O
N
Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后， 加氨制硝酸银试液1ml ，即发生气泡与黑色浑浊，并在试
鉴别试验
一、绿奎宁(Thalleioquin)反应
奎宁和奎尼丁互为异构体，均为6位含氧喹啉衍生物， 显绿奎宁反应。 硫酸奎尼丁:取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取 溶液10ml,加溴试液1 ～2 滴后，加氨试液1ml ，即 Cl 显翠绿色。 HO Cl Cl HO
Cl2 Cl2 O N N N
比浊法
1．薄层色谱法
对象：原料和注射用异烟肼 ［检查方法］
取本品制成50mg/ ml水溶液，作为供试品溶液。另取硫酸 肼制成0.20 mg/ ml水溶液(相当于游离肼50μg / ml) ，作为对照 溶液。吸取供试品溶液10μl与对照溶液2μl，分别点于同一硅 胶薄层板(用羧甲基纤维素钠溶液制备)上，以异丙醇-丙酮(3： 2)为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试 液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位 置上，不得显黄色斑点。
1. 吡啶环
弱碱性 pKb～8.8 （水中） ，非水碱量法含量测定 与重金属盐类形成沉淀 鉴别 吡啶环可发生开环反应 鉴别
O
2. 取代基：
（1）异烟肼
C
药物分析第八章杂环类药物的分析
-
N+ .ClO 4 H
硫酸奎宁(二元碱 硫酸奎宁 二元碱) 二元碱
直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1∶ 用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是 ∶3
练习题：硫酸奎宁的测定
称取样品适量，加gHAc7ml，醋酐3ml与 结晶紫指示液1滴，用0.1mol/L HClO4液 滴定至终点，并将滴定结果用空白试验 校正。 已 知 ： 1 ml 0.1mol/L HClO4 液 相 当 于 24.90mg的硫酸奎宁。 求：硫酸奎宁的分子量。（747.00）
用HClO4直接滴定硫酸阿托品
2 ( BH + ) 2 .SO4 + HClO4 ( BH + ).ClO4 + ( BH + ).HSO4
反应的摩尔比是1 反应的摩尔比是 ∶1 二、铈量法： 铈量法： 原理:适当 适当pH下 用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定 原理 适当 下,用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定 开始时,吩噻嗪失去一个电子 游离基（红色） 开始时 吩噻嗪失去一个电子 → 游离基（红色） 等电点吩噻嗪失去2个电子 无色， 等电点吩噻嗪失去 个电子 → 无色， 终点：红色→无色 终点：红色 无色 条件： 条件：在硫酸性下 优点:反应为一价还原 反应为一价还原（ 对环上取代基无作用； 优点 反应为一价还原（Ce4+→Ce3+）,对环上取代基无作用； ） 对环上取代基无作用 赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因 苯丙胺、可待因、 复方制剂中咖啡因、 赋形剂不干扰 复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴 比妥类药物等不干扰. 比妥类药物等不干扰
§8.3 托烷类药物 一.基本结构与化学性质 基本结构与化学性质 茛菪氨基醇+有机酸 有机酸-----（缩合）托烷类 茛菪氨基醇 有机酸 （缩合）
N+ .ClO 4 H
硫酸奎宁(二元碱 硫酸奎宁 二元碱) 二元碱
直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1∶ 用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是 ∶3
练习题：硫酸奎宁的测定
称取样品适量，加gHAc7ml，醋酐3ml与 结晶紫指示液1滴，用0.1mol/L HClO4液 滴定至终点，并将滴定结果用空白试验 校正。 已 知 ： 1 ml 0.1mol/L HClO4 液 相 当 于 24.90mg的硫酸奎宁。 求：硫酸奎宁的分子量。（747.00）
用HClO4直接滴定硫酸阿托品
2 ( BH + ) 2 .SO4 + HClO4 ( BH + ).ClO4 + ( BH + ).HSO4
反应的摩尔比是1 反应的摩尔比是 ∶1 二、铈量法： 铈量法： 原理:适当 适当pH下 用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定 原理 适当 下,用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定 开始时,吩噻嗪失去一个电子 游离基（红色） 开始时 吩噻嗪失去一个电子 → 游离基（红色） 等电点吩噻嗪失去2个电子 无色， 等电点吩噻嗪失去 个电子 → 无色， 终点：红色→无色 终点：红色 无色 条件： 条件：在硫酸性下 优点:反应为一价还原 反应为一价还原（ 对环上取代基无作用； 优点 反应为一价还原（Ce4+→Ce3+）,对环上取代基无作用； ） 对环上取代基无作用 赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因 苯丙胺、可待因、 复方制剂中咖啡因、 赋形剂不干扰 复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴 比妥类药物等不干扰. 比妥类药物等不干扰
§8.3 托烷类药物 一.基本结构与化学性质 基本结构与化学性质 茛菪氨基醇+有机酸 有机酸-----（缩合）托烷类 茛菪氨基醇 有机酸 （缩合）
08.第八章 杂环类药物的分析
硫酸液，加热15min，亚硝酸钠，氨基 磺酸铵溶液，N-(1-萘基)-乙二胺盐酸盐
点样量：样品液50μl ；对照液各10μl
五、苯骈二氮杂
类药物分析 三）、有关物质检查
结果：供试液所显杂质斑点与对照液的主
斑点比较，不得更大，更深。 C:<0.01% A:<0.1%
五、苯骈二氮杂
类药物分析 三）、有关物质检查
二氢吡啶环1,4-位氢解离 形成p -π 共轭 呈色
20%氢氧化钠 3~5滴
丙酮1ml
一、吡啶类药物分析
二）、鉴别试验
4. 与碱共热，以降解产物鉴别
Na2CO3或钠石灰 / 加热 异烟肼, 尼可刹米无水 吡啶臭味
Na2CO3 或钠石灰 / 加热 尼可刹米无水 NH(C2H5)2
三个峰：205、254、300nm附近
两个谷：220、280nm附近 被氧化则有四个吸收峰 可判断有无氧化物
四、酚噻嗪类药物分析
二）、鉴别试验
1. 吩噻嗪
2. 一氧化产物
3. 二氧化产物
四、酚噻嗪类药物分析
2. 呈色
（1）
二）、鉴别试验
母核 氧化剂 呈色(樱红 红色)
氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2
喹啉环：碱性弱，不能与酸成盐
喹诺酮类：1-哌嗪基呈碱性
二、喹啉类药物分析
二）、化学性质
2.旋光性 奎宁：左旋体 奎尼丁：右旋体 环丙沙星：无旋光性 氧氟沙星：消旋体
二3.荧光特性 奎宁、奎尼丁：稀硫酸中显蓝色荧光 喹诺酮类：无荧光?
二、喹啉类药物分析
1. 绿奎宁反应
C. (2-氨基-5-氯苯基) 苯甲酮
五、苯骈二氮杂
药物分析08第八章 杂环类药物分析
本品水溶液+氨试液
+ KOH试液
31
易氧化物
主要是检查本品在生产中可能引入的阿扑阿托品及其它含有双 键的有机物质，可使KMnO4溶液褪色。
32
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第四节
吩噻嗪类药物
R’: -H、-Cl、-CF3、 -COCH3、-SCH2CH3 R: 具有2～3碳链的二甲 或二乙胺基，或含氮杂 环如哌嗪和哌啶的衍生 物
旋光性
氢溴酸东莨菪碱含有不对称碳原子，左旋体比旋度为-24°至 -27° 阿托品虽然含有不对称碳原子，但外消旋化，无旋光性
27
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鉴别试验 托烷生物碱一般鉴别试验
生物碱 水解 莨菪酸 发烟硝酸 三硝基衍生物
KOH（C2H5OH）
OH
固体KOH
OH NO2
第八章
杂环类药物的分析
本章简介
杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合 物，其中非碳原子称为杂原子，一般为O、S、N等。 在化学合成药中，已成为现代药物中应用最多、最广 的一大类。
本章介绍五类： 1、吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平 2、喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等 3、托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等 4、吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等 5、苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等
戊烯二醛反应（kö ning 反应）
尼可刹米 + 溴化氰
N N O C H 3 C H 3
H 2O
N C
黄色
C N B r
黄 色
7
O
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二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）
杂环类药物的分析
氯仿一乙醇中不溶物 本项检查主要控制药物在
制备过程中引入的醇中不溶性杂质或无机盐类等。 奎宁在氯仿-无水乙醇(2:1)的混合液中易溶，奎尼丁
在乙醇中易溶。
检查方法：取本品2克，加氯仿-无水乙醇(2:1)的混合液15m1，在50度加热 l0min后，用已称定重量的垂熔坩锅（垂熔玻璃滤器）滤过，滤渣用上述混合 液分5次洗涤，每次10 ml，在105度干燥至恒重，遗留残渣不得超过2mg。
杂环—含有非碳原子的环状有机物，常见 有氧、氮和硫等原子。
杂环类药物的分类是根据杂原子的种类 （氧氮硫）和数目、环的元数（常见的五 元环、六元环和七元环等）和环数（常见1、 2和3环等）而进行。
教材中介绍了吡啶类、喹啉类、托烷类、 酚噻嗪类和苯骈二氮杂卓类五种药物的结 构、鉴别和含量测定方法。
主要是检查本品在生产过程中可能引入的杂 质阿扑阿托品及其它含有不饱和双键的有机物质， 可使高锰酸钾溶液褪色。
检查方法：取本品0. 15g，加水5m1溶解后，在5℃ 一20 ℃加高锰酸钾滴定液（0. 02mo1/L )0. 05 ml， l0min内红色不得完全消失。
酸性染料比色法
是离子对提取技术与比色法相结合形成的一种定量方法.对 于弱碱性的药物托烷类(莨菪烷)可以选择合适的条件进行分析.
精密量取续滤液25ml，加醋酐5ml 与二 甲基黄指示液2滴，用高氯酸滴定液 （0.1mo1/L）滴定，至溶液显玫瑰红色， 并将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml 高氯酸滴定液（0.1 mol/L）相当于 19.57mg 的 （ C20H24N2O2 ） 2·H2SO4·2H2O。分子量：782.96
托烷类药物分析
托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨 基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常 见的有颠茄生物碱和古柯生物碱，。现以典 型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进 行其性质与分析的讨论。
制备过程中引入的醇中不溶性杂质或无机盐类等。 奎宁在氯仿-无水乙醇(2:1)的混合液中易溶，奎尼丁
在乙醇中易溶。
检查方法：取本品2克，加氯仿-无水乙醇(2:1)的混合液15m1，在50度加热 l0min后，用已称定重量的垂熔坩锅（垂熔玻璃滤器）滤过，滤渣用上述混合 液分5次洗涤，每次10 ml，在105度干燥至恒重，遗留残渣不得超过2mg。
杂环—含有非碳原子的环状有机物，常见 有氧、氮和硫等原子。
杂环类药物的分类是根据杂原子的种类 （氧氮硫）和数目、环的元数（常见的五 元环、六元环和七元环等）和环数（常见1、 2和3环等）而进行。
教材中介绍了吡啶类、喹啉类、托烷类、 酚噻嗪类和苯骈二氮杂卓类五种药物的结 构、鉴别和含量测定方法。
主要是检查本品在生产过程中可能引入的杂 质阿扑阿托品及其它含有不饱和双键的有机物质， 可使高锰酸钾溶液褪色。
检查方法：取本品0. 15g，加水5m1溶解后，在5℃ 一20 ℃加高锰酸钾滴定液（0. 02mo1/L )0. 05 ml， l0min内红色不得完全消失。
酸性染料比色法
是离子对提取技术与比色法相结合形成的一种定量方法.对 于弱碱性的药物托烷类(莨菪烷)可以选择合适的条件进行分析.
精密量取续滤液25ml，加醋酐5ml 与二 甲基黄指示液2滴，用高氯酸滴定液 （0.1mo1/L）滴定，至溶液显玫瑰红色， 并将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml 高氯酸滴定液（0.1 mol/L）相当于 19.57mg 的 （ C20H24N2O2 ） 2·H2SO4·2H2O。分子量：782.96
托烷类药物分析
托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨 基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常 见的有颠茄生物碱和古柯生物碱，。现以典 型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进 行其性质与分析的讨论。
第八章杂环类药物的分析
1
第一节 吡啶类药物
2
主要化学性质
1．弱碱性 本类药物母核吡啶环上的氮原子为碱性氮原子， 吡啶环的pKb 值为8.8(水中)。尼可刹米分子结构中，除了吡啶环 上氮原子外，吡啶环 位上被酰氨基取代。虽然酰氨基的化学性 质不甚活泼，但遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，故可以 此进行鉴别。
2．还原性
33
本类药物结构中，二氮杂卓七元环上氮原子具有强的碱性， 苯基并合后使碱性降低，致使含量测定不能用酸碱滴定法直接测 定，而需用非水溶液滴定法。本类药物的pKa值与其在不同PH介 质中，形成不同的分子形式有关，而分子形式影响其光谱特性， 可利用此特性进行鉴别或含量测定。 一般来说本类药物结构中的环比较稳定．但在强酸性溶液中 可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，其水解产物所呈现的某些 特性，可用于本类药物的鉴别和含量测定。
34
二、鉴别试验
（一）化学反应
1．沉淀反应 氯氮卓和阿普唑仑的盐酸溶液(9一1000)，遇碘 化铋钾试液，生成橙红色沉淀。盐酸氟西泮的水溶液和氯硝西泮 的稀盐酸溶液遇碘化铋钾试液，也生成橙红色沉淀，而后者放置 后，沉淀颜色变深，可以相互区别。 此外，阿普唑仑的盐酸溶液(9一1000)，遇硅钨酸试液，生成 白色沉淀，药典中也用于鉴别。
1．薄层色谱法 中国药典对异烟肼原料和注射用异 烟肼中的游离肼的检查．均采用薄层色谱法。
9
(二)尼可刹米中有关物质检查
尼可刹米在生产和贮存过程中易引入有关物
质，因其结构不清，因此药典采用薄层色谱法
中的高低浓度对照法进行检查。
10
第二节 喹啉类药物
一、基本结构和化学性质
喹啉类生物碱常见的有奎宁、奎尼丁等。 这类药以硫酸奎宁和硫酸奎尼丁为代表，其结 构为
第一节 吡啶类药物
2
主要化学性质
1．弱碱性 本类药物母核吡啶环上的氮原子为碱性氮原子， 吡啶环的pKb 值为8.8(水中)。尼可刹米分子结构中，除了吡啶环 上氮原子外，吡啶环 位上被酰氨基取代。虽然酰氨基的化学性 质不甚活泼，但遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，故可以 此进行鉴别。
2．还原性
33
本类药物结构中，二氮杂卓七元环上氮原子具有强的碱性， 苯基并合后使碱性降低，致使含量测定不能用酸碱滴定法直接测 定，而需用非水溶液滴定法。本类药物的pKa值与其在不同PH介 质中，形成不同的分子形式有关，而分子形式影响其光谱特性， 可利用此特性进行鉴别或含量测定。 一般来说本类药物结构中的环比较稳定．但在强酸性溶液中 可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，其水解产物所呈现的某些 特性，可用于本类药物的鉴别和含量测定。
34
二、鉴别试验
（一）化学反应
1．沉淀反应 氯氮卓和阿普唑仑的盐酸溶液(9一1000)，遇碘 化铋钾试液，生成橙红色沉淀。盐酸氟西泮的水溶液和氯硝西泮 的稀盐酸溶液遇碘化铋钾试液，也生成橙红色沉淀，而后者放置 后，沉淀颜色变深，可以相互区别。 此外，阿普唑仑的盐酸溶液(9一1000)，遇硅钨酸试液，生成 白色沉淀，药典中也用于鉴别。
1．薄层色谱法 中国药典对异烟肼原料和注射用异 烟肼中的游离肼的检查．均采用薄层色谱法。
9
(二)尼可刹米中有关物质检查
尼可刹米在生产和贮存过程中易引入有关物
质，因其结构不清，因此药典采用薄层色谱法
中的高低浓度对照法进行检查。
10
第二节 喹啉类药物
一、基本结构和化学性质
喹啉类生物碱常见的有奎宁、奎尼丁等。 这类药以硫酸奎宁和硫酸奎尼丁为代表，其结 构为
药物分析08第八章杂环类药物分析
药物分析08第八章 杂环类药物分析
目录
CONTENTS
• 杂环类药物概述 • 杂环类药物的分析方法 • 杂环类药物的体内分析方法 • 杂环类药物的杂质检查与质量控制 • 杂环类药物的分析实例
01 杂环类药物概述
杂环类药物的定义与分类
定义
杂环类药物是指具有环状结构的药物， 通常由碳和氢原子组成，有时也包括 其他元素如氮、氧或硫。
质谱法
• 质谱法：利用杂环类药物的分子离子峰和 特征碎片峰，通过与标准品比对确定其含 量。
03 杂环类药物的体内分析方 法
生物样品的采集与处理
血液样品
采集静脉血液，注意防 止溶血和微生物污染。
尿液样品
采集清洁中段尿，避免 尿液中的细菌污染。
唾液样品
采集无刺激性、无异味 的唾液。
组织样品
采集病变组织或器官， 注意保持样品的新鲜度
02
分析磺胺类药物可以采用高效液相色谱法，通过检测其紫外吸收光谱 进行定量分析。
03
在色谱柱上分离磺胺类药物，使用流动相洗脱，可实现药物的快速分 离和准确测定。
04
磺胺类药物的测定还可以采用薄层色谱法，通过在薄层板上分离和检 测药物斑点进行定性分析。
利奈唑胺的分析实例
01 02 03 04
利奈唑胺是一种新型的恶唑烷酮类抗菌药物，用于治疗革兰氏阳性菌 引起的感染。
分析利奈唑胺可以采用液相色谱-质谱联用法，通过质谱检测器确定 其分子量及结构信息。
在色谱柱上分离利奈唑胺，使用流动相洗脱，可实现药物的快速分离 和准确测定。
利奈唑胺的测定还可以采用微生物法，通过微生物发酵试验检测药物 的抗菌活性进行定性分析。
奥美沙坦酯的分析实例
奥美沙坦酯是一种血管紧张素 Ⅱ受体拮抗剂，用于治疗高血
目录
CONTENTS
• 杂环类药物概述 • 杂环类药物的分析方法 • 杂环类药物的体内分析方法 • 杂环类药物的杂质检查与质量控制 • 杂环类药物的分析实例
01 杂环类药物概述
杂环类药物的定义与分类
定义
杂环类药物是指具有环状结构的药物， 通常由碳和氢原子组成，有时也包括 其他元素如氮、氧或硫。
质谱法
• 质谱法：利用杂环类药物的分子离子峰和 特征碎片峰，通过与标准品比对确定其含 量。
03 杂环类药物的体内分析方 法
生物样品的采集与处理
血液样品
采集静脉血液，注意防 止溶血和微生物污染。
尿液样品
采集清洁中段尿，避免 尿液中的细菌污染。
唾液样品
采集无刺激性、无异味 的唾液。
组织样品
采集病变组织或器官， 注意保持样品的新鲜度
02
分析磺胺类药物可以采用高效液相色谱法，通过检测其紫外吸收光谱 进行定量分析。
03
在色谱柱上分离磺胺类药物，使用流动相洗脱，可实现药物的快速分 离和准确测定。
04
磺胺类药物的测定还可以采用薄层色谱法，通过在薄层板上分离和检 测药物斑点进行定性分析。
利奈唑胺的分析实例
01 02 03 04
利奈唑胺是一种新型的恶唑烷酮类抗菌药物，用于治疗革兰氏阳性菌 引起的感染。
分析利奈唑胺可以采用液相色谱-质谱联用法，通过质谱检测器确定 其分子量及结构信息。
在色谱柱上分离利奈唑胺，使用流动相洗脱，可实现药物的快速分离 和准确测定。
利奈唑胺的测定还可以采用微生物法，通过微生物发酵试验检测药物 的抗菌活性进行定性分析。
奥美沙坦酯的分析实例
奥美沙坦酯是一种血管紧张素 Ⅱ受体拮抗剂，用于治疗高血
8杂环类药物(1)
❖ R‘ =-Cl及-CF3 峰红移2～4nm，250-265nm峰增强。 ❖ 可能原因：通过对位效应影响S，而间位效应影响N。
硫氮杂蒽的硫易氧化为亚砜及砜，其吸收光谱有明显 不同，它们具有四个峰值。
砜 亚砜
2、红外吸收光谱：
❖ 吩噻嗪类药物取代基R和R，的不同，产生不 同的红外吸收光谱，国内外药典已用于本类 药物较多品种的鉴别。
2ml 与2.5％苯胺溶 液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。
异烟肼：
❖ 异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国 药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳香第 一胺为苯胺。
2.二硝基氯苯反应(Vongerichten反应)
❖ 烟酸鉴别(1) ：
取本品约4mg ，加2,4-二硝基氯苯8mg ，研匀， 置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数秒钟，放泠， 加乙醇制氢氧化钾试液3ml ，即显紫红色。
HOOC O
O2N 深紫色 N OK
二、氧化反应
❖ 本类药物水解后生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸 钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛， 而逸出类似苦杏仁的臭味。
OH HOOC
-H2O H2SO4
CH2 HOOC
CHO O2
苦杏仁臭味
❖ 三、沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。 常用的生物碱沉淀试剂为： 1. 重金属盐类，如K2HgI4、KBiI4、I2-KI、二氯 化汞等；
❖ 硝苯地平遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化作 用，降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物。
H3C N CH3
H3C N CH3
CH3O2C
CO2CH3 NO2
CH3O2C
CO2CH3 NO
中国药典和USP（24）均采用HPLC法检查。
硫氮杂蒽的硫易氧化为亚砜及砜，其吸收光谱有明显 不同，它们具有四个峰值。
砜 亚砜
2、红外吸收光谱：
❖ 吩噻嗪类药物取代基R和R，的不同，产生不 同的红外吸收光谱，国内外药典已用于本类 药物较多品种的鉴别。
2ml 与2.5％苯胺溶 液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。
异烟肼：
❖ 异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国 药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳香第 一胺为苯胺。
2.二硝基氯苯反应(Vongerichten反应)
❖ 烟酸鉴别(1) ：
取本品约4mg ，加2,4-二硝基氯苯8mg ，研匀， 置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数秒钟，放泠， 加乙醇制氢氧化钾试液3ml ，即显紫红色。
HOOC O
O2N 深紫色 N OK
二、氧化反应
❖ 本类药物水解后生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸 钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛， 而逸出类似苦杏仁的臭味。
OH HOOC
-H2O H2SO4
CH2 HOOC
CHO O2
苦杏仁臭味
❖ 三、沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。 常用的生物碱沉淀试剂为： 1. 重金属盐类，如K2HgI4、KBiI4、I2-KI、二氯 化汞等；
❖ 硝苯地平遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化作 用，降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物。
H3C N CH3
H3C N CH3
CH3O2C
CO2CH3 NO2
CH3O2C
CO2CH3 NO
中国药典和USP（24）均采用HPLC法检查。
8杂环类药物(1)
二、鉴别试验
(一)紫外特征吸收和红外吸收光谱
❖ 紫外特征吸收: 表8-7的数据，可供鉴别之用。
❖ 红外吸收光谱用于本类药物的鉴别： 1)标准图谱 2)标准品对照
(二)显色反应
❖ 1.氧化剂氧化显色
取代基不同，各种药物所显颜色有差异。
2.与钯离子络合显色
如癸氟奋乃静
红色
癸氟奋乃静：取本品约50mg，加甲醇2ml 溶解后，加0.1 ％ 氯化钯溶液3ml,即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯 溶液，颜色变深。
❖ 苯骈二氮杂卓类： 地西泮、氯氮草等
9 8
1
N2
3
7 6
N
5
4
1,4-苯并二氮杂卓
第一节 吡啶类药物
代表药物
O NH2
N H N
异烟肼 (isoniazid)
N
CH3
N CH3
O
可 尼克刹米 (nikesethamide)
NO2 COOCH3 CH3
H3CO
NH
O CH3
硝苯地平 (nifedipine)
❖ R‘ =-Cl及-CF3 峰红移2～4nm，250-265nm峰增强。 ❖ 可能原因：通过对位效应影响S，而间位效应影响N。
硫氮杂蒽的硫易氧化为亚砜及砜，其吸收光谱有明显 不同，它们具有四个峰值。
砜 亚砜
2、红外吸收光谱：
❖ 吩噻嗪类药物取代基R和R，的不同，产生不 同的红外吸收光谱，国内外药典已用于本类 药物较多品种的鉴别。
2. 大分子酸类，如磷钼酸、硅钨酸等。
❖ 四、硫酸盐与溴化物反应
第四节 吩噻嗪类药物
母核：硫氮杂蒽
(二)主要理化性质
❖ 1.具有紫外吸收光谱特征
药物分析 杂环类药物的分析
ⅱ 吡啶环水解生成戊烯二醛
ⅲ 与芳伯胺缩合;生成有色的戊烯二醛衍生物
CONHNH2
COONa
COOH
KMnO4
CNBr
或Br2
溴化氰
N
N
N
Br CN
COOH
COOH
2Ar-NH2
CHO CHOH
Ar N CH CH NH Ar
10
2开环反应
* 产物的颜色随所用芳胺不同而不同： 与苯胺缩合呈黄色至黄棕色 与联苯胺缩合呈粉红色至红色
* 此法用于异烟肼鉴别时;应先用高锰酸钾或溴水将异烟 肼氧化为异烟酸;反应原理如上页
* 中国药典中只用于尼可刹米的鉴别;所用芳胺为苯胺 鉴别方法：取本品1滴;加水50ml;摇匀;分取2ml;加 溴化氰试液2ml与2.5%苯胺溶液3ml;摇匀; 溶液渐显黄色&
11
b. 2;4-二硝基氯苯反应 Vongerichten反应
发生氧化反应;生成苯甲醛;逸出苦杏仁臭味&反应式如下：
O H H O O C
-H 2 O (H 2 S O 4 )
C H 2 H O O C
O H C
2 O 2
+2 C O 2+2 H 2 O
利用开环反应或酰肼基团与试剂呈色测定
3.非水滴定法：
利用吡啶环的碱性;进行非水滴定
27
第三节 喹啉类药物的分析
一、喹啉类药物基本结构：
* 含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环； * 环上杂原子反应性能与吡啶基本相同； * 典型药物：
硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星
28
H
[ CH3O
HO H
N
CH=C H2 N
无水条件下;吡啶类药物与2;4－二硝基氯苯混合共热; 冷却后;加醇制氢氧化钾溶液残渣;溶液呈紫红色
第八章杂环类药物的分析
氢溴酸东莨菪碱 +硝酸银
黄色凝乳沉淀 氨试液中微溶，硝酸中几
乎不溶。加氯试液，再加氯 仿，氯仿层显黄色或红棕色
第四节 吩噻嗪类药物分析
一、结构分析
6
S
4
7
5
3
8 9
10
N
1 2 R'
共同点：
R
（1）硫氮杂蒽母核；
（2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收；
（3）S具还原性，可被氧化生成砜或亚砜；
（4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定
允许杂质存在的最大量
L
供试品量
100%
50103 2100%0.02% 5010
（2） BP（1998） 游离肼 杂质对照品法 有关物质 高低浓度对比法
2. 比浊法 JP（13） 检查方法 灵敏度法 反应原理 游离肼+水杨醛→水杨醛腙↓ 优点：不用对照品，价廉、简单易行 缺点：准确度差
（二）尼可刹米中有关物质的检查
高氯酸滴定液滴定
供
冰
试+醋
结
品
酸
果
以空白 试验校 正
10ml~30ml
若供试品为氢卤酸盐再 加5%醋酸汞的冰醋酸 液3ml~5ml
(三) 问题讨论
1.适用范围 主要用于Kb＜10-8的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱 的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法， 可使pKb为8～13的弱碱性药物采用本法滴定。 一般来说： Kb为10-8～10-10时，宜选冰醋酸作为溶剂； 药物的 Kb为10-10～10-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液； Kb＜10-12时，应用醋酐作为溶剂。 另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增 大，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。
药物分析 第八章 杂环类药物的分析
R：卤素
C
X
一定方法破坏
X
（二）性质 1. 紫外与红外吸收光谱 紫外特
征吸收，主要由母核三环的π系统所 产生，一般具有三个峰值。即在 204～209nm（205nm附近）、250～ 265nm（254nm附近）和300～325nm （ 300nm 附 近 ） 。 最 强 峰 多 在 250 ～ 265nm。
CH3 NH
CH3
硝苯地平（nifedipine）
一、结构与性质
1. 吡啶环 弱碱性 pKb～8.8
N
pKb～8.8
吡啶
非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别
吡啶环可发生开环反应，可用 于吡啶类药物的鉴别
2. 取代基：
O CNHNH2
（1）异烟肼 位上酰肼基
弱酸性 非水酸量法
N
还原性 氧化还原反应鉴别或氧化还
三、特殊杂质检查
（一）异烟肼中游离肼的检查
杂质来源 原料引入、降解产生
1. 薄层色谱法（TLC） （1） Ch.P
杂质对照品法
取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg 的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加 水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼 50µg） 的溶液，作为对照品溶液。照薄层 色谱法（附录ⅤB），吸取供试品溶液 10µl 与对照品溶液 2µl 分别点于同一硅胶 G薄层板上，以异丙醇－丙酮（3∶2）为 展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二 甲氨基苯甲醛试液，15分钟后检视。在供 试品主斑点前方与对照品溶液主斑点相应 的位置上，不得显黄色斑点。
异烟肼 AgNO3 Ag（黑色 、银镜） N 2
异烟肼 Ch.P 【鉴别】 （2）取异烟肼约10 mg ， 置试管中，加水2 ml溶解后，加氨 制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与 黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。
C
X
一定方法破坏
X
（二）性质 1. 紫外与红外吸收光谱 紫外特
征吸收，主要由母核三环的π系统所 产生，一般具有三个峰值。即在 204～209nm（205nm附近）、250～ 265nm（254nm附近）和300～325nm （ 300nm 附 近 ） 。 最 强 峰 多 在 250 ～ 265nm。
CH3 NH
CH3
硝苯地平（nifedipine）
一、结构与性质
1. 吡啶环 弱碱性 pKb～8.8
N
pKb～8.8
吡啶
非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别
吡啶环可发生开环反应，可用 于吡啶类药物的鉴别
2. 取代基：
O CNHNH2
（1）异烟肼 位上酰肼基
弱酸性 非水酸量法
N
还原性 氧化还原反应鉴别或氧化还
三、特殊杂质检查
（一）异烟肼中游离肼的检查
杂质来源 原料引入、降解产生
1. 薄层色谱法（TLC） （1） Ch.P
杂质对照品法
取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg 的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加 水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼 50µg） 的溶液，作为对照品溶液。照薄层 色谱法（附录ⅤB），吸取供试品溶液 10µl 与对照品溶液 2µl 分别点于同一硅胶 G薄层板上，以异丙醇－丙酮（3∶2）为 展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二 甲氨基苯甲醛试液，15分钟后检视。在供 试品主斑点前方与对照品溶液主斑点相应 的位置上，不得显黄色斑点。
异烟肼 AgNO3 Ag（黑色 、银镜） N 2
异烟肼 Ch.P 【鉴别】 （2）取异烟肼约10 mg ， 置试管中，加水2 ml溶解后，加氨 制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与 黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。
药物分析湖南大学第08章杂环类药物的分析
•
二．鉴别试验
1. 托烷生物碱类的鉴别实验
托烷生物碱类结构中的酯键水解后生成的莨菪酸， 经发烟硝酸处理，转变为三硝基衍生物，再与KOH 醇溶液和固体KOH作用，转成有色的醌型产物，呈 深紫色。
2. 氧化反应
本类药物水解后，生成莨菪酸，可与硫酸和重铬 酸钾在加热条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛， 逸出苦杏仁的臭味。
O
C
NHNH2
O
C
N(C2H5)2
N
(异烟肼)
N
(尼可刹米)
(硝苯地平)
(尼群地平)
(尼莫地平)
2. 主要化学性质：
吡啶环的特性：
• • 吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药 物的鉴别。 弱碱性：吡啶环的 pKb ～ 8.8 ，非水碱量法 含量测定或沉淀反应鉴别。
取代基的特性
• 异烟肼：位上酰肼基具有较强的还原性， 可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含羰 基的化合物发生缩合反应。
（喹啉杂环）
1. 典型药物：
（硫酸奎尼丁）
（硫酸奎宁）
分子式完全相同，部分立体结构不同
（磷酸氯喹）
（氧氟沙星） （盐酸环丙沙星）
2. 主要化学性质：
• 碱性：喹核碱上脂环氮碱性强，与强酸形成 稳定的盐。喹啉环芳环氮碱性较弱，不能与 酸成盐。 旋光性：硫酸奎宁为左旋体；硫酸奎尼丁为 右旋体；盐酸环丙沙星无旋光性；氧氟沙星 为消旋体 荧光特性：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁在稀盐酸 中显蓝色荧光。
薄层板：硅胶GF254
点样量：三种溶液各10µ l 展开剂：三氯甲烷-丙酮（75:25） 检测：置紫外光灯（254nm）下检视
判断：供试品溶液的杂质斑点，与对照液2 的主斑点比较，不得更深，如有1个超 过时，应不深于对照液1的主斑点
8章_杂环类药物的分析
ChP
a 戊烯二醛反应：溴化氰作用于吡啶环，使环上氮原子由3价转变 戊烯二醛反应： 为5价，吡啶环发生水解反应生成戊烯二醛，再与芳伯胺缩合，生 成有色的戊烯二醛衍生物。衍生物的颜色随芳香伯胺的不同而不 同，苯胺，黄色至黄棕色，联苯胺，粉红色至红色
C2H5 CON C2H5 N
溴化氰
CNBr N CN Br
C2H5 CON C2H5
尼可刹米
H2O OHC
C2H5 芳香伯胺 CON Ar NH2 C2H5 Ar N CH CHOH
CON
C2H5 C2H5
CH NH Ar
戊烯二醛
戊烯二醛衍生物 黄色
对于异烟肼：需先氧化成异烟酸
CONHNH2 Br2 N N COOH CNBr 苯胺
戊稀二醛衍生物
b 二硝基氯苯反应：在无水条件下，将吡啶及其某些 二硝基氯苯反应：
尼可刹米
【鉴别】 (1) 取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。 (2) 取本品1 滴，加水50ml，摇匀，分取2ml ，加溴化氰试液2ml 与2.5 ％苯胺溶液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。 (3) 取本品2滴，加水1ml ，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生成草绿色沉淀。 (4) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集135图）一致。
异烟肼，尼 HgCl2 可刹米
ChP 尼可刹米：取本品2滴，加水1ml ，摇匀，加硫酸铜
试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生成草绿色沉淀
（5）分解产物反应 ） 尼可刹米 + NaOH → 二乙胺↑
CON N C 2H 5 C 2H 5 OH _ HN C 2H 5 C 2H 5
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约420 378 285 840 860 140
硝苯地平
无水乙醇
333
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有关物质检查
一、异烟肼中肼的检查
异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在贮藏过程中 降解－诱变剂和致癌物质 1、TLC 检查方法：取本品，加水制成每1ml 中含50mg的溶液，作为供试品 溶液。另取硫酸肼 加水制成每1ml 中含0.20mg（相当于游离肼 50μ g ）的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附录ⅤB）试验， 吸取供试品溶液10μ l 与对照溶液2μ l，分别点于同一硅胶薄层板 （用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇－丙醇(3:2) 为展开 剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15分钟后 检视。在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄 色斑点。 －－限度：0.02%。
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主要化学性质与鉴别反应
还原性：异烟肼吡啶环γ位被酰肼所取代，有较强的还原性，可被
不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应。
异烟肼与硝酸银－银镜反应
Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后，加氨 制硝酸银试液1ml ，即发生 气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生 成银镜。
N
硝苯地平 (nifedipine)
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主要化学性质与鉴别反应
弱碱性：吡啶环N原子为碱性原子，吡啶环pKb为 8.8（水中） 尼克刹米：除了吡啶环上的N原子外，吡啶环β位被酰 氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。 Chp2005鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml ， 加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的红色石蕊试 纸变蓝色。
O N H NH2 CHO O
+
OCH3 OH
-H2O △
N
N H
N CH
N
OCH3 OH
香草醛
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异烟腙（黄色结晶）
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异烟肼的其他鉴别反应
与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀
O N H NH2 + SeO2 N O OH +N2 + Se +H2O
N
与1,2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。
+ NH2-NH2
NO2
NO2
紫红色
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吡啶环的鉴别反应
形成沉淀的反应
可与重金属盐类或苦味酸形成沉淀
尼克刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml ，摇匀，加硫
酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生 成草绿色沉淀。
异烟肼、尼克刹米可与氯化汞形成白色沉淀。
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第八章 杂环类药物的分析
Analytical of Heterocyclic drugs
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本章简介
杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其 中非碳原子称为杂原子，一般为O、S、N等。在化学合成 药中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。
本章介绍五类： 1、吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平 2、喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等 3、托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等 4、吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等 5、苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等
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第一节 吡啶类药物
结构与化学性质 含有N原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地
平
O N H NH2 N N CH3 O 异烟肼 (isoniazid) 尼克刹米 (nikesethamide) CH3 H3CO O
NO2 COOCH3 CH3 NH CH3
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主要化学性质与鉴别反应
吡啶环的特性：
二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）：在无水的条件下，吡啶及其 衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢 氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。 异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基
O NH2 N H N O ONa N Cl NO2 + N Cl NO2 NO2 NO2 +NaOH N O ONa HOHC HN O ONa O ONa
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ONa O N H NH2 + O O +3NaOH SO3H N O N H N O +Na2SO3+3H2O
N
红色
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主要化学性质与鉴别反应
吡啶环的特性：
N N O NH2 CHO CHOH N O CH3 + 2 CH3 N CH HN CH N CH3 CH3 CH3 CH3 O
分解产物的鉴别反应
生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。
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紫外吸收光谱鉴别
芳杂环在紫外光区有特征吸收
药物 异烟肼 尼克刹米 溶剂 λmax (nm)λmax (nm) － 234 － － － －
1% E1 cm
HCl (0.01mol/L) 265 水 NaOH (0.01mol/L) 266 255 260 HCl (0.01mol/L) 263
O O N H NH2 +AgNO3+H2O N 4Ag +N2 +4HNO3
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OAg + NH2-NH2 +HNO3
N
NH2-NH2 +4AgNO3
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缩合反应
Chp2005异烟肼鉴别：取本品约0.1g，加水5ml 溶解后，加10％ 香草醛的乙醇溶液 1ml， 摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶； 滤过，用稀乙醇重结晶，在105 ℃干燥后，依法 测定（附录Ⅵ C），熔点为228 ～231 ℃，熔融时同时分解。
吡啶环开环 \ 戊烯二醛反应（köning反应） 适用于α 、α ’位无取代的异烟肼、尼克刹米
NC Br N N CH3 CH3 O 2H20 CHO CHOH N CH3 +NH2CN+HBr CH3
CNBr
黄色
O
Chp2005尼克刹米鉴别反应：取本品1 滴，加水50ml，摇匀，分取2ml ，加溴化 氰试液2ml 与2.5％苯胺溶 液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。