设备清洁验证残留物限度标准的确定方法
清洁验证淋洗水残留限度公式
清洁验证淋洗水残留限度公式在清洁验证中，淋洗水残留限度公式是一个重要的指标，用于确定在清洁过程中是否存在残留的淋洗水，并评估其数量是否符合规定的限度。
淋洗水是在清洁生产过程中使用的一种溶液，用来清洁和去除工艺设备和工作表面上的污垢、油脂、细菌等。
然而，假如这些淋洗水在清洁后仍然残留在设备表面上，可能对产品质量和生产过程的效率产生负面影响。
为了解决这个问题，制定了清洁验证淋洗水残留限度公式，用于判断淋洗水的残留是否在允许的范围内。
这个公式通常基于残留物质的最大容忍量和最终产品的使用要求来确定。
具体而言，清洁验证淋洗水残留限度公式可以根据以下步骤计算：1. 确定最大容忍量（MRC）：MRC是指在清洁过程中允许残留在设备表面上的淋洗水的最大数量。
这个值通常取决于产品的特性和使用要求，可以通过相关标准和指南来确定。
2. 收集样品：在清洁后，从设备表面上收集淋洗水的样品。
这可以通过采用适当的试剂和工具，如棉签、洗涤剂溶液等来实现。
3. 测定淋洗水残留量：将收集到的样品送往实验室进行分析。
使用适当的分析方法，例如高效液相色谱法（HPLC）或质谱法，来测定淋洗水中特定物质的含量。
4. 计算残留水量：使用以下公式计算淋洗水残留量：淋洗水残留量 = （测定结果 / 设备表面积） x 100%5. 比较结果与MRC：将计算得到的淋洗水残留量与最大容忍量进行比较。
如果计算得到的残留量小于或等于MRC，则判定清洁过程合格。
如果计算得到的残留量大于MRC，则需要重新评估清洁过程或采取其他措施来降低淋洗水的残留量。
通过清洁验证淋洗水残留限度公式，生产企业可以确保清洁过程的有效性和产品质量的稳定性。
这有助于提高产品安全性和合规性，并保护消费者的权益。
因此，清洁验证淋洗水残留限度公式在生产过程中具有重要的作用，需要被严格遵守和执行。
清洁验证残留物的限度标准-概述说明以及解释
清洁验证残留物的限度标准-概述说明以及解释1.引言概述部分的内容可以包括对清洁验证残留物的限度标准的简要介绍和背景说明。
下面是一个可能的概述部分的内容示例：1.1 概述随着工业生产和制造业的发展，清洁验证残留物的标准和限度成为了非常重要的议题。
在各种领域中，如食品加工、医疗器械使用和制药工业等，残留物的清洁验证已成为确保产品质量和安全性的关键步骤之一。
清洁验证残留物的限度标准是指在生产过程中，为了确保生产设备和器具的清洁程度以及生产过程中产生的残留物的控制，制定的一系列指标和标准。
这些标准的制定旨在确保生产设备和产品清洁无残留物，以降低净化工艺失败的风险，防止不洁净产品对消费者健康造成的潜在威胁。
本文将重点介绍清洁验证残留物的限度标准的制定过程和方法。
首先，我们将讨论清洁验证的重要性，以及它对产品质量和安全性的影响。
其次，我们将探讨清洁验证的方法和步骤，包括采样和分析方法等。
最后，我们将深入研究清洁验证残留物限度标准的制定，介绍相关的法规和指导原则，并探讨其在实际应用中的意义和挑战。
清洁验证残留物的限度标准制定的目的是为了确保残留物控制的合理性和有效性，为工业生产和制造业提供可靠的指导框架。
在未来的研究中，我们还需要关注新兴技术的应用，不断完善和更新清洁验证的方法和标准，以适应不断变化的生产环境和需求。
通过本文的探讨，我们希望能够加深对清洁验证残留物限度标准的理解，提高清洁验证的可行性和有效性，为确保产品质量和安全性做出积极贡献。
1.2 文章结构本文将以以下结构进行阐述清洁验证残留物的限度标准。
首先，在引言部分，将对本文的概述进行介绍，列举清洁验证残留物限度标准的重要性和目的。
接下来，在正文部分，将详细探讨清洁验证的重要性，包括其在保障产品质量和安全性方面的作用。
同时，会介绍清洁验证的方法和步骤，涉及到常用的实验方法和技术手段。
最后，将重点讨论清洁验证残留物限度标准的制定，包括目前的制定标准和存在的问题。
清洁验证取样方法及检验方法验证方案
清洁验证取样方法及检验方法验证方案文件编码：EL-YZ54010-01文件审定部门签名日期起草人审核人审核人审核人审核人审核人批准人四川诺迪康威光制药有限公司目录1.概述 (3)2.目的 (3)3.适用范围 (3)4.职责 (4)5.验证条件 (4)6.验证时间计划 (4)7.验证要求及标准 (2)8.验证实施 (7)9. 验证结果评定与结论 (7)10. 拟定再验证周期 (7)11. 附件 (7)1.概述：生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。
清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。
一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。
由于我公司产品均为中成药，成分复杂，无法对每一成分进行测定，所以检测方2.目的：考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。
3.适用范围：清洁验证取样方法及检验方法。
姓名部门小组职务职责方延刚质量管理部组长负责验证的组织协调工作，以保证本方案规定的验证项目顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的起草；负责验证周期的确认乐元保工程部组员负责组织试验所需器具的校验。
张慧质量管理部组员负责验证现场监管并协调验证工作；负责偏差、变更的审核，杨燕质量管理部组员负责起草验证方案；负责验证方案的实施；负责协助调查和处理验证过程中的偏差；参与检验方法验证方案的实施；制备阴性样品。
李新质量管理部组员负责验证方案的实施。
负责协助调查和处理验证过程中的偏差。
陶瑶质量管理部组员负责验证方案的实施。
负责协助调查和处理验证过程中的偏差。
5.条件5.1.检验操作规程齐全（记录见附件1）5.2.设备相关标准操作规程齐全、用具齐全（记录见附件2）5.3.检验、检测仪器均已校验（记录见附件3）5.4.风险识别项目风险源风险发生的失败模式风险可能导致的后果1 文件与人员培训无操作指导文件，操作人员未经培训仪器操作失当，出现操作事故2 环境环境温湿度不符合要求影响仪器正常运行3 仪器状态仪器运行不正常；功能障碍、电源不符合要求损坏仪器4 试剂、试液、样品、工具不符合要求导致验证失败或结果不准确。
清洁验证方案
清洁验证方案1.设备的评估⑴设备的分类，按照设备接触产品的情况，设备可分三类。
①直接接触产品的设备系指在生产工艺中和产品直接接触的设备，如溶液罐、储存桶和原辅料罐。
对于直接接触产品的设备的无效清洁可能造成产品间的交叉污染。
②非接触产品的设备系指在生产工艺中涉及，但是没有和产品直接接触的设备，如封闭设备是外表面。
对于非接触产品的设备的无效清洁一般不会造成产品间的交叉污染。
③非直接或偶然接触产品的设备系指在生产工艺中涉及，单没有和产品直接接触但有肯能污染产品的设备，如冷冻干燥仪或盘式干燥仪的内表面、机械监护装置的内部，还有某些情况下地面、墙面和天花板。
对于非直接产品接触的设备的无效清洁有可能造成产品间的交叉污染。
通常清洁验证包括产品接触的设备，不包括非产品接触的设备，非直接产品接触的设备是否包括在内依实际情况而定。
一次性使用的部件（如硅胶管）可不包括在清洁验证中。
⑵设备表面积的确定①应测定每个设备的产品接触面积，以计算残留限度的接受标准。
②产品接触面积测定的准确度应具有实际意义，不必绝对地精确。
可将复杂设备转化成基本几何图形以便于计算和测量。
③测量的原始记录和计算应作为原始数据进行保存。
2.清洁参照物的选择和残留限度的计算⑴清洁参照物的选择①物料的毒性以及溶解度。
②物料是否会妨碍清洁过程，如油性物料会阻碍表明的湿润。
③芳香剂和色料等特殊物料。
④物料的特性，如有些物料对设备材质有一定的附着力。
⑵残留限度的确定：目前普遍接受的限度标准基于以下原则制定。
①残留物浓度限度：10×10-6。
②生物活性的限度----最低日治疗剂量的1/1000。
③目视洁净。
a擦拭法:用白布或黑布擦拭清洁过的表面，然后检查布上的残留物。
B荧光法：对于在紫外线照射下可发出荧光的物质，还可以采用紫外线辅助检测其残留物。
对于产品专用设备和非产品接触的设备和表面建议采用目视洁净。
⑶微生物污染控制标准：微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。
设备清洁方法验证标准操作规程
文件制修订记录一、目的通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
二、适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。
三、责任者：生产车间、质量保证部四、管理程序：清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。
清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。
1、清洁验证的步骤1.1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。
1.2选择参照产品。
在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。
相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。
1.3选择设备最难清洗部位和取样点。
凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。
取样点应包括各类最难清洗部位。
1.4选择最不利清洗条件的参数A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）其中：NOEL—活性成分的无显著影响值；LAD—每60kg体重最小有效剂量；40(即4×10)—总体安全系数；B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日)C—一组产品中最小批量(mg或m1)D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)；E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积)(cm2)F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)；G—冲洗溶剂的体积(m1)。
1.5化学验证及可接受标准限度。
清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。
目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：(1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001的日剂量的污染；(2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。
清洁验证中活性物质残留限度标准探讨
清洁验证是降低药品生产过程中污染和交叉污染风险的重要措施，通过对清洁后设备进行取样、检查、检测、分析等证实清洁方法的效果，进而确保能够以可重现的方式对设备进行有效清洁，最终保障用药患者的安全。
活性物质残留限度是清洁验证可接受标准的重要组成部分，是评判清洁方法是否有效的关键指标。
在制药行业发展的不同时期，针对各类不同情形，提出过多种不同的活性物质残留限度计算方法和标准［1］。
本文对不同活性物质残留限度的计算方法进行介绍，对其优缺点进行分析，并对不同限度标准在选择及应用时需考虑的因素进行讨论。
Part 1、活性物质残留限度标准介绍1.1目视检查目视检查指由操作人员通过目视观察清洁对象，确认清洁效果，通常以目视无异物为限度标准。
目视检查不能够对残留物情况作出准确的定量判定，但也并不是完全不可预估，根据文献报道，目视检查能够观测到的残留物通常在1～4 μg·cm－2范围内。
虽然目视检查仅为定性标准，但目视仍是清洁效果检查的重要标准。
因为目视检查应用极为方便，相较于其方法需要取样、样品处理和检测等复杂过程，目视检查不需任何处理过程，即可直接、快速的完成观察。
同时目视检查既可以对设备表面进行覆盖全部范围的检查，也能够根据对设备结构的认识对不易清洁的死角进行重点、反复检查。
目视检查的不足之处显而易见，由于目视检查标准依据的是观察者的主观判断，所以结果很容易受到观察者的主观影响，观察人员的态度、细致程度、对判断标准的把握等都会直接影响结果判定。
同时该方法存在固有不足，不能对残留物质进行定量判断，也没有办法区分观测到的残留物具体是活性物质还是辅料，或其他物质。
1.2总有机碳(Total Organic Carbon，TOC) 标准总有机碳(TOC) 是以碳的含量表示水中有机物的总量，其结果以碳的质量浓度(mg · L－1) 表示。
碳是一切有机物的共同成分，是组成有机物的主要元素，水的TOC 值可以反应水中有机物的含量。
清洁验证中有关微生物限度检查的确定原则
清洁验证中有关微生物限度检查的确定原则一、2010版GMP有关清洁验证内容如下：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。
清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。
（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。
如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。
应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。
该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。
专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。
（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。
（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。
每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。
应当确定分析方法可达到的回收率。
残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。
（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。
二、关于清洁验证中的微生物限度，大多数企业在做清洁验证时都不把此作为重点关注项目。
对于无菌产品，清洁验证中的微生物限度自然是必不可少的，甚至还会根据实际需要增加内毒素、热原等项目。
但是对于非无菌产品，清洁验证中的微生物限度如何来确定呢？在2010版GMP实施指南中清洁验证中是这样描述这个问题“企业制定清洁验证的微生物限度时可以考虑产品、剂型、清洁方法的特点以及环境级别等因素。
制药设备清洁残留物的分析方法验证
制药设备清洁残留物的分析方法验证发表时间：2019-07-02T16:12:04.563Z 来源：《基层建设》2019年第10期作者：张宏伟[导读] 摘要：制药设备在生产结束后，需按照规定的清洁程序进行清洁。
天津市 300450摘要：制药设备在生产结束后，需按照规定的清洁程序进行清洁。
设备表面的痕量残留物是清洁验证的目标分析物，清洁后设备上的残留物必须达到规定的清洁限度要求，才不会对将生产的产品造成交叉污染，因此必须对设备表面清洁后的残留物进行检验。
残留物的检验方法应该在清洁验证开始之前，就完成其自身的分析方法验证，才能给设备清洁验证过程残留物的检验和结果的准确判定提供依据。
关键词：设备清洁残留物；残留物的分析方法；方法验证 1、验证方案起草前的准备阶段 1.1确定设备清洁后的目标残留物应根据生产设备所生产的产品性质选定目标残留物。
残留物的选定依据应是最难清洁的物质或活性最强的物质。
1.2确定残留物的取样方法应根据清洁验证中规定的经过验证的取样方法确定样品的取样方式。
通常取样方法有两种，一种是最终淋洗水取样，另一种是擦拭取样。
1.3确定残留物限度根据生产设备和产品的实际情况，确定适当的方法检验的限度标准，如浓度限度10×10-6、正常治疗量的1/1000等。
1.4确定验证项目名称，申请验证项目编码，并成立验证小组。
2、验证方案的起草验证方案由验证小组专业人员草拟，一般来说，设备清洁残留物的分析方法验证方案应当包括以下的内容： 2.1验证的目的进行该残留物的分析方法验证，证明采用的分析方法科学、合理，符合检验要求，并为清洁验证中残留物的检验方法提供依据。
2.2验证的适用范围应明确该残留物的分析方法适用于某一产品生产涉及的设备清洁验证残留物的检验。
2.3验证小组成员列出参加验证人员的名单，说明参加者所属的部门及各自的职责，以及对相关人员的培训要求。
2.4仪器应列出验证过程中使用的仪器，包括仪器的名称、型号、设备编码等。
清洁验证的限度标准
清洁验证的限度标准清洁验证是指通过一系列的测试和评估，来确保清洁程序的有效性和可靠性。
在制药行业和食品行业，清洁验证是非常重要的环节，因为不彻底的清洁可能会导致交叉污染、产品质量问题甚至安全隐患。
因此，制定清洁验证的限度标准是至关重要的，下面我们就来详细了解一下清洁验证的限度标准。
首先，清洁验证的限度标准应当包括清洁剂残留限度、微生物限度和可见残留物限度等方面。
清洁剂残留限度是指在清洁过程中使用的清洁剂在设备表面或管道内的残留量，其限度应当符合相关法规和标准的要求。
微生物限度是指在清洁后产品接触表面的微生物数量限制，以确保清洁程序对微生物的有效清除。
可见残留物限度是指肉眼可见的残留物，如颜色、异物等，其限度应当能够满足产品质量和卫生要求。
其次，清洁验证的限度标准还应当考虑到不同产品和设备的特性。
不同的产品可能对清洁剂残留、微生物限度和可见残留物的要求有所不同，因此在制定限度标准时，需要充分考虑产品的特性和使用环境。
同时，不同的设备在清洁程序和清洁验证方面也存在差异，因此需要根据设备的特点和材质来确定相应的限度标准。
另外，清洁验证的限度标准还应当考虑到清洁程序的可靠性和稳定性。
清洁程序的可靠性和稳定性直接影响到清洁验证的结果，因此在制定限度标准时，需要对清洁程序进行充分的评估和验证，确保其能够稳定可靠地达到所需的清洁效果。
同时，还需要建立相应的监控和记录系统，对清洁程序和验证结果进行跟踪和管理，以确保其持续有效性。
最后，清洁验证的限度标准还应当考虑到监管要求和行业标准。
不同的国家和地区对清洁验证的要求和标准可能存在差异，因此在制定限度标准时，需要充分考虑相关的监管要求和行业标准，确保清洁验证的限度标准能够符合法规和标准的要求，同时也能够满足产品质量和安全的需要。
综上所述，清洁验证的限度标准是确保清洁程序有效性和可靠性的重要环节。
在制定限度标准时，需要考虑清洁剂残留、微生物限度、可见残留物等方面的要求，同时也需要考虑产品和设备的特性、清洁程序的可靠性和稳定性，以及监管要求和行业标准的要求。
清洁验证残留物计算公式
清洁验证残留物计算公式
清洁验证残留物计算公式是用于确定清洁过程中残留物的含量的数学公式。
它
通过测量清洁之前和之后的物品或设备样品中的残留物含量来评估清洁过程的效果。
清洁验证主要用于确保物品或设备在使用前已经被彻底清洁，以防止潜在的交
叉污染或质量问题。
清洁验证的目标是确保清洁过程能够有效地去除污染物，以保证生产环境的卫生和产品的质量。
清洁验证残留物计算公式的一般形式如下：
残留物含量 = (清洁前样品中的残留物含量 - 清洁后样品中的残留物含量) / 清
洁前样品的初始质量
其中，清洁前样品和清洁后样品是取自同一物品或设备的样本。
清洁前样品是
在进行清洁之前获取的，而清洁后样品是在清洁过程完成后获取的。
这些样品可以通过采集表面污染物，或者通过其他适当的方法，如抽取物品内部液体或微生物样本来获得。
在进行清洁验证时，应根据具体情况选择适当的分析方法来测量样品中的残留
物含量。
常见的分析方法包括色谱法、光谱法、质谱法等。
根据分析结果，可以计算出残留物的含量，并与规定的标准或限值进行比较，以评估清洁过程的有效性。
需要注意的是，清洁验证残留物计算公式只是一种计算方法，实际的清洁验证
需要综合考虑多个因素，如清洁剂的使用、清洗时间、温度和压力等。
因此，在实际应用中，建议根据具体情况和相关标准或指南进行清洁验证的设计和执行。
清洁验证是保证生产环境和产品质量的重要步骤，通过准确使用清洁验证残留
物计算公式，可以帮助企业确保清洁过程的有效性，减少潜在的污染和质量问题的风险。
(仅供参考)清洁验证取样方法和检验方法验证方案及报告
清洁验证取样方法和检验方法验证方案一、目的：通过对清洁验证取样方法（棉签取样法）的回收率试验，来验证该取样方法的回收率和重现性，及检验方法的线性、精密度（RSD）。
二、范围：适用于本公司设备清洁验证的取样和检验方法。
三、责任人：验证小组取样人员、检验人员。
四、内容:1.概述制药企业生产设备、生产场所、用具等需清洁，清洁后残留物限度经检验应符合要求，检验残留物的限度有两种方法：一是最终淋洗水取样；二是棉签擦拭取样，本公司目前所有设备均采用的是棉签擦拭取样方法。
棉签擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物限度评价生产设备的清洁状况。
但取样方法需验证其可行性（回收率和重现性），因此须通过取样方法验证确定清洁验证取样方法的有效性，及检验方法的线性、精密度（RSD）。
2.验证目的本验证是通过对清洗消毒后，棉签擦拭取样方法的回收率试验，来验证、评价取样方法的可行性（回收率和重现性）、代表性和科学性，及检验方法的线性、精密度（RSD），为证明清洗方法有效性提供基本的取样和检验依据。
3.范围本次验证适合清洁验证取样方法（棉签擦拭法）和检验方法（高效液相色谱法）。
4.验证选取的参照物本次验证选用黄芩苷（C21H18O11）来做取样方法回收率试验和检验方法的线性、精密度（RSD）。
5.验证周期及验证进度安排验证由起草人和审核人提出完整的验证计划，经批准后实施，整个验证活动分两个阶段完成。
验证小组成员的培训：试验时间：6.验证小组成员及职责验证小组成员所在部门验证小组职务质量部QA负责本次验证的取样人员，监督本次验证过程的实施，异常情况汇报和处理。
质量部QA主管验证小组组长，验证方案及报告的起草，提供取样方法验证方案；负责本次验证方案的培训与指导。
质量部QC负责进行本次验证过程中的检验、数据记录、分析和报告。
质量部QC主管验证方案及报告的审核，提供检验方法验证方案；负责本次验证实施规程中的指导。
设备清洁验证残留物限度标准的确定方法
设备清洁验证残留物限度标准的确定方法
设备清洁验证是在制药、食品和化妆品等行业中至关重要的一项步骤，用于确
保生产设备的清洁程度符合标准，以保障产品质量和安全性。
在设备清洁验证过程中，确定残留物限度标准的方法被视为至关重要的一环。
确定残留物限度标准的方法应基于科学的原理和有效的实验设计。
下面将介绍
一种常用的方法来确定设备清洁验证的残留物限度标准。
首先，选择适当的清洁剂。
清洁剂的选择应考虑到设备表面的特性以及需要去
除的残留物的类型。
常见的清洁剂包括碱性、酸性和酶类清洁剂。
清洁剂应具备强力去污能力，但不能对设备表面造成损害。
其次，进行清洁验证实验。
实验应基于真实的生产情况，并按照制定的标准操
作程序执行。
首先，在使用设备前，对设备进行彻底清洁。
然后，通过采样和分析的方法，检测设备表面的残留物。
常用的检测方法包括色谱法、质谱法和光谱法。
通过分析结果，确定残留物的类型和浓度。
最后，根据分析结果和相关标准，确定残留物限度标准。
残留物限度标准应基
于实验结果的统计数据和相关法规的要求。
应确保残留物的含量在可以接受范围内，不会对产品的质量和安全性产生不利影响。
在设备清洁验证中，确定残留物限度标准的方法是确保产品质量和安全性的关
键步骤。
通过选择适当的清洁剂、进行实验验证并根据分析结果确定标准，可以确保设备清洁程度符合要求。
这对于各个行业来说都十分重要，特别是在药品和食品生产领域。
通过正确确定残留物限度标准，可以确保生产设备的卫生条件和产品的质量水平，并提升企业的竞争力。
浅谈药品生产设备清洁验证
浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。
因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。
设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。
设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。
1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。
如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。
如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。
一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。
1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。
首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。
在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。
对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。
但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。
一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。
2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。
对于共用设备必须做残留确认。
根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。
冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。
3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。
清洁验证取样方法和检验方法验证方案及报告
清洁验证取样方法和检验方法验证方案及报告清洁验证取样方法和检验方法验证方案一、目的：通过对清洁验证取样方法（棉签取样法）的回收率试验，来验证该取样方法的回收率和重现性，及检验方法的线性、精密度（RSD）。
二、范围：适用于本公司设备清洁验证的取样和检验方法。
三、责任人：验证小组取样人员、检验人员。
四、内容:1.概述制药企业生产设备、生产场所、用具等需清洁，清洁后残留物限度经检验应符合要求，检验残留物的限度有两种方法：一是最终淋洗水取样；二是棉签擦拭取样，本公司目前所有设备均采用的是棉签擦拭取样方法。
棉签擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物限度评价生产设备的清洁状况。
但取样方法需验证其可行性（回收率和重现性），因此须通过取样方法验证确定清洁验证取样方法的有效性，及检验方法的线性、精密度（RSD）。
2.验证目的本验证是通过对清洗消毒后，棉签擦拭取样方法的回收率试验，来验证、评价取样方法的可行性（回收率和重现性）、代表性和科学性，及检验方法的线性、精密度（RSD），为证明清洗方法有效性提供基本的取样和检验依据。
3.范围本次验证适合清洁验证取样方法（棉签擦拭法）和检验方法（高效液相色谱法）。
4.验证选取的参照物本次验证选用黄芩苷（C21H18O11）来做取样方法回收率试验和检验方法的线性、精密度（RSD）。
5.验证周期及验证进度安排验证由起草人和审核人提出完整的验证计划，经批准后实施，整个验证活动分两个阶段完成。
验证小组成员的培训：试验时间：6.验证小组成员及职责验证小组成员所在部门验证小组职务质量部QA负责本次验证的取样人员，监督本次验证过程的实施，异常情况汇报和处理。
质量部QA主管验证小组组长，验证方案及报告的起草，提供取样方法验证方案；负责本次验证方案的培训与指导。
质量部QC负责进行本次验证过程中的检验、数据记录、分析和报告。
质量部QC主管验证方案及报告的审核，提供检验方法验证方案；负责本次验证实施规程中的指导。
清洁验证中有关微生物限度检查的确定原则
清洁验证中有关微生物限度检查的确定原则一、2010版GMP有关清洁验证内容如下：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。
清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。
（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。
如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。
应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。
该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。
专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。
（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。
（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。
每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。
应当确定分析方法可达到的回收率。
残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。
（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。
二、关于清洁验证中的微生物限度，大多数企业在做清洁验证时都不把此作为重点关注项目。
对于无菌产品，清洁验证中的微生物限度自然是必不可少的，甚至还会根据实际需要增加内毒素、热原等项目。
但是对于非无菌产品，清洁验证中的微生物限度如何来确定呢？在2010版GMP实施指南中清洁验证中是这样描述这个问题“企业制定清洁验证的微生物限度时可以考虑产品、剂型、清洁方法的特点以及环境级别等因素。
清洁验证之限度计算方法分析
清洁验证之限度计算方法分析目前最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种：1基于最低日治疗剂量的千分之一标准计算公式如下：R：单位面积残留MTDD：最低日治疗剂量SBS：下一产品最小批量SF：安全因子TDDnext：下一产品最大日服用量S：共用接触面积该计算方法通常适用于制剂产品。
对于原料药，如果明确其将来的制剂形式，也可以采用该方法计算化学残留限度。
该公式中有个计算陷阱，须格外注意。
分子中的MTDD指的是上一批产品的最低日治疗剂量，为每天服用的有效成分（API）的量。
分母中TDD指的是下一批产品的每天的服用量，该服用量包括有效成分和辅料。
（记忆小技巧：分子应尽量小，分母应尽量大，以得到更严格的限度标准。
）2基于浓度的10ppm标准计算公式如下：R：单位面积残留限度SBS：下批产品最小批量SF：安全因子S：共用接触面积该计算方法应用面非常广，适用于大多数药品的清洁残留限度计算。
3基于毒理的限度标准MACO：最大允许残留量，从上一产品带入下一产品的最大可接受量PDE ：每日允许暴露量SBSnext：下一产品最小批量TDDnext：下一产品的最大日服用量NOAEL：无可见有害影响水平Weight adjustment：体重调节F1~F5：安全因子（安全因子F1到F5具体如何选择，也可以参考ICH Q3C的相关内容，限于篇幅，本文中不再做重复介绍。
）基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在其官方网站上公布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》，并结合APIC（原料药委员会）发布的《原料药工厂清洁验证指南》的部分内容可以得到上述公式。
该计算方法中每日允许暴露量（PDE）的计算公式中NOAEL的查找和确定将是面临的一个困难。
目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学的方法并制定相应的策略。
检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关的主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。
清洁验证分析方法的专属性、准确度、精密度的要求
清洁验证分析方法的专属性、准确度、精密度的要求8、清洁验证分析和生物分析方法清洁验证样品的检测对于对于提供设备清洁(API或制剂、清洁剂、生物负荷)后和使用前（生物负荷）的清洁水平的准确表征是非常重要的。
通常测试API残留，因为它可能是配方中的高危害成分。
所用的任何测试方法都必须经过取样验证[21]。
测试方法的主要考虑是它对低于相关分析物的清洗极限的水平敏感。
如果测试方法不够灵敏，无法进行现场测试任何用于测试目标样品的方法均应被验证，检测方法首要考虑的是其灵敏度应低于被检测物的清洁限度。
如果试验方法灵敏度不够，无法检测低于清洁限度的残留物水平，则方法灵敏度必须提高，或者采用其他方法，或生产设备专用。
监管机构通常首选专属性的方法（如HPLC)，但非专属性的方法（如TOC)也可能可以接受，生物负荷检测经常采用药典方法，必要时进行菌种鉴定。
分析性能特征或验证参数应符合ICHQ2（107）的要求，包括准确度、精密度、专属性、LOD、LOQ、线性、范围、耐用性和回收率（见8.1章），这些参数的定义见表8.1。
8.1分析方法8.1.1验证参数表8.1 ICH Q2验证参数定义（107）8.1.1.1准确度准确度决定了测试结果在一定范围内与真实值的接近程度测定提取溶液中的样品并与同等浓度的标准溶液进行比较，以确定准确度。
对于清洁验证样品，准确度是通过从设备表面回收样品并将回收样品提取到测试溶液中进行测量，建立准确度应使用足够数量的数据。
一种方式是三个回收水平，每个水平三份，总共九个回收样（见第7章）。
准确度报告为回收样品中被测物相比取样表面上所涂布的量的%回收率。
准确度应在可接受残留限度上测定，在可接受限度附近得到准确数据是最重要的。
然而，对于相对安全的产品，可接受残留限度可能相对较高。
例如:典型的准确度在可接受残留限度的75%、100%和125%如果可接受残留限度> 100 µg/25 cm2 ,则在100 µg/25 cm2左右进行回收测试建议将线性扩展到可接受残留限度以了解可能的方法限制建议将准确度向下延伸到检测限，采用介于两者之间的一到三个级别，大多数数据都在该区间8.1.1.2精密度精密度是测定从一个均质样本中重复取出多个样品，每个样品的测试结果之间的一致程度【107】，它是对样品回收率、样品提取和样品测量的综合变异性的一种度量。
设备清洁与清洁验证
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污染物的来源
原料（活性成分）：
这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余物，
因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带 来严重的后果。
活性成分的降解产物：
可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的
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清洁验证的必要性
符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益
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设备清洁工作现状
近年来，由于重大污染事故的发生，人 们越来越重视厂房及设备的清洁工作。
随着分析技术的日益发展，清洁验证工 作也已逐步展开，并日益深入。
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设备清洁方法
手工清洁 自动清洁
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设备清洁方法
手工清洁：
手工清洁是指由操作工在生产结束后，按一 定程序对生产设备进行清洗。目前国内大部 分生产设备都采用这种方法进行清洁。
手工清洁因受多种因素（如操作者的差异、 操作条件的差异等）的影响，不能保证所有 设备表面都能达到要求的清洁水平，清洁验 证有一定的难度。
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清洗介质的选择
当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时， 可选择丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶 媒进行清洗。
对于极性较大的残余物可选用能与水混 溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚） 或与水的混合物。
环境保护、操作者的安全及费用问题是 选用有机溶媒的限制因素。
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