第三章 环境化学物的毒性作用及影响因素

2018/10/12
4
反应(response)：是指接触一定外源物后，表现某种效 应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。一 般以百分率或比值表示 • 反应vs效应 –效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定 计量单位来表示其强度 –反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度 用百分率或比值表示，如反应率、 死亡率
2018/10/12
15
(4)最大无作用剂量
(1)致死剂量（Lethal dose，LD） (2)半数效应剂量（ED50） (3)最小有作用剂量(MEL） (4)最大无作用剂量
（MNEL）
(5)急性毒作用带(Zac)
最大无作用剂量（MNEL） 又称未观察到作用剂量 （NOEL）或称未观察到 有害作用的剂量 (NOAEL），指外源化学 物在一定时间内按一定方 式或途径与机体接触后， 用目前最为灵敏的方法和 观察指标，未能观察到任 何对机体损害作用的最高 剂量。
一、基本概念
1. 毒物（Toxicant)：在一定条件下，较小剂量进入机体 就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或 永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质. 2. 毒性（toxicity）：毒物引起生物体损害的性质和能 力。
一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小是相
对的，关键是此种物质与机体接触的量。毒性较高 的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一 定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量， 才呈现毒性。
2018/10/12 22
3、可逆和不可逆毒作用：
可逆：停止接触化学物后，毒性危害可逐步减轻或 消失:浓度低、接触时间短，与组织的再生能力有关
不可逆：毒害作用继续存在甚至加重。 4、变态反应（过敏性反应）： 通过机体免疫系统产生的危害。 化学物作为半抗原与内源性蛋白质结合激发抗体 形成。抗体+抗原过敏反应。
2.更高效率的与酶或受体结合的结构特性和反应性： 对硫磷-对氧磷
3.产生亲电物、自由基、亲核物和氧化还原反应物 • 最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化 氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧 化还原性反应物。 2018/10/12 34
靶 器 官
效 应
效应B
A
B
2018/10/12 26
（2）协同作用（Synergism）：C>A+B 苯硫磷(抑制胆碱酯酶活性 ) 、马拉硫磷
化学物A
靶 器 官
化 学 物 B
效 应
效 应
A
C
效应B
2018/10/12
27
（3）增强作用（Potentiation）：
无毒性物质加强另外一种物质的毒性 •如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同时给予 四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒性大大增强
(3)最小有作用剂量 （MEL） (4)最大无作用剂量 （MNEL） (5)急性毒作用带(Zac)
最小有作用剂量（MEL）也 称中毒阈剂量或中毒阈值， 指外源化学物按一定方式或 途径与机体接触时，在一定 时间内，使某项灵敏的观察 指标开始出现异常变化或机 体开始出现损害作用所需的 最低剂量。
14
2018/10/12
0.5-2
有害 200-2000 400-2000 2-20
2018/10/12
呼吸吸入
白鼠口服 皮肤接触 呼吸吸入
10
③最小致死量
绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
最小致死量（MLD、LDmin或 LD01）指在一群个体中仅引
起个别死亡的最低剂量。
低于此剂量即不能使个体
死亡。
2018/10/12
11
④最大耐受量
绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
最大耐受量（MTD或LD0）
指在一群个体中不引起死 亡的最高剂量。
2018/10/12
12
(2)半数效应 (1)致死剂量（Lethal dose， wenku.baidu.com量（ED )： 50
2018/10/12 32
的形成
②
毒
（一）外源化学物的增毒与终毒物的形成 （二） 终毒物与靶分子的反应 （三） 细胞功能障碍与毒性
2018/10/12
33
（一）外源化学物的增毒与终毒物的形成 增毒---代谢活化( Metabolic activation ):外源化学物 在体内经生物转化为终毒物的过程。 毒性大于母 体毒性 • 增毒表现形式： 1.改变理化性质：乙二醇 –羟乙醛、羟乙醛盐、草酸
效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起 的生物学变化。
2018/10/12
3
量效应(quantitative effect) –观察结果属于计量资料，有强度和性质的差别， 以数值表示 • 质效应(quanlitive effect) –属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的 数值表示，只能以“有”或“无”、“异常”或 “正常”等资料来表示.
5、特异体质反应(特发性反应)：
由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应。
2018/10/12 23
五、环境化学物的相互作用（联合毒性作用）
• 凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后 作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的 联合毒性作用。 (一)联合毒性作用发生原因： 1、接触暴露阶段：在环境或食品中发生物理、化 学反应： A+BAB(C) (new toxicity) 2、毒物动力学阶段：一种物质的存在可影响另一 种物质的毒质动力学过程:吸收→分布→转化→排泄 3、毒效阶段生理拮抗
LD） (2)半数效应剂量（ED50） (3)最小有作用剂量（MEL）
(4)最大无作用剂量（MNEL）
(5)急性毒作用带(Zac)
外源物引起机 体某项生物效应 发生50%改变所 需要的剂量。
2018/10/12
13
(3)最小有作用剂量
(1)致死剂量（Lethal dose，LD） (2)半数效应剂量（ED50）
2018/10/12 24
（二）联合作用的类型
相加作用 联 合 作 用 协同作用 增强作用 拮抗作用 独立作用
2018/10/12
25
（1）相加作用（Addition）：C=A+B 化学性质相近或属同系，靶器官相同，作用机理相似 物质， 如：大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用
化学物A
化 学 物
2018/10/12
19
图3-1 剂量-反应曲线图
图3-1a （直线型）
图3-1b （抛物线型）
2018/10/12
20
S型最为常见，分为对称和非对称两种。
图3-1c （S状线型）
2018/10/12
21
四、毒性作用的类型
1、局部和全身毒作用：
局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤。
全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分布于 全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器官。 2、速发和迟发毒作用： 速发毒作用：在一次性接触化学物后短时间内出现 毒害作用。 迟发毒作用：接触化学物后在较长时间内才呈现的 毒作用。
2018/10/12
8
②半数致死量和半数致死浓度
半数致死量（LD50）又称致死 中量，指引起一群个体50%死亡 所需剂量。
绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
半数致死浓度（LC50），即引 起一群个体50%死亡所需的浓度。 一般以mg/m3空气和mg/L水来表 示。
2018/10/12 2
4.危险性（Risk）与危害性(hazard)：
危险性（危险度）：在特定接触条件下，对有害 物造成损害的可能性大小的定量估计。
危害性：化学物质对人群造成损害的可能性。 5. 剂量（Dose）：机体接触的外源化学物的数量。多 种表示方法。
6. 效应（Effect)与反应(Response)
2018/10/12 17
三、剂量-效应（-反应）关系
• 剂量—效应（反应）关系：即随着外源物的剂量变 化，机体的毒效应的程度变化，或出现某种效应的 个体在群体中所占比例变化 • 剂量-效应关系 –表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量 效应强度之间的关系 • 剂量-反应关系 –外源物的剂量与某一群体中效应发生率之间 的 关系
化 学 物 效 应
B
靶 器 官
化学物A
2018/10/12
B
效 应
C
28
（4）拮抗作用（Antagonism）：M<M1+M2
CO与 O2
–该种作用是许多解毒药物的药理基础
化学物A
化 学 物
靶 器 官
效 应
A
效 应
C
效应B
2018/10/12
B
29
（5）独立作用:
化学物A
靶
效 应
A
化 学 物
靶
A
16
2018/10/12
(5)急性毒作用带
1．致死剂量（Lethal 急性毒作用带(Zac)是指毒性 dose，LD） 上限与毒性下限之比值，一般 2．半数效应剂量（ED50） 3．最小有作用剂量（MEL） 以LD50（LC50）代表毒性上限
4．最大无作用剂量 （MNEL） 5．急性毒作用带(Zac)
值，急性阈值（Limac，常以 NOAEL作为其近似值）代表 毒性下限值，即Zac=LD50 （LC50）／Limac 。
Zac值的大小反映急性阈剂量（阈浓度）距离LD50 （LC50）的宽窄。 Zac值大，表示受试化学物引起急性毒性的阈剂量 距引起死亡的剂量之间的剂量范围大，引起急性中毒 死亡的危险性小；反之表明引起死亡的危险性大。
绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
2018/10/12 7
绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
①绝对致死量（LD100） 指能引起所观察个体
全部死亡的最低剂量，
或在实验中可引起实 验动物全部死亡的最 低剂量。
2018/10/12
5
毒理学常用的几个剂量概念
(1)致死剂量（Lethal dose，LD） (2)半数效应剂量（ED50） (3)最小有作用剂量（MEL） (4)最大无作用剂量（MNEL） (5)急性毒作用带(Zac)
2018/10/12
6
(1) 致死剂量（Lethal dose，LD）
致死剂量指以机体死亡为观察指标而确定的 外源化学物剂量。按照可引起机体死亡率不同而 有以下几种致死剂量：
3.中毒（Toxication）：有害物引起生物机体出现功能
2018/10/12
或器质性改变而出现的疾病状态。
1
毒物及其分类
• 按毒物用途和分布范围分为：
工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物：如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。
2018/10/12
18
• 以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率 或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图， 可得出一曲线。
1、剂量—效应（反应）关系的基本类型：
（1）直线型：仅在一些体外试验中一定剂量范围内 存在。 （2）抛物线型：将剂量换成对数值后，可转化为直 线。
（3）S-形曲线（Logistic growth curve):
B
效应B
2018/10/12
B
30
六、毒性作用的机制
毒害作用过程 涉及多个步骤： 接触吸收 转运靶部位分 子结构变化，功能 紊乱修复修复 失调毒性效应。
2018/10/12
31
化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物 ①终毒物 吸收、分布、代谢、排泄 与靶分子相互作用 性 细胞功能失调、损伤 ③ 细胞修复功能失调
或指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻 微的异常改变所需要的最低剂量 MEL确切应称为最低观察到作用剂量(LOEL)或 最低观察到有害作用剂量(LOAEL) • LOEL：观察到任何效应的最低剂量。 • LOAEL （Lowest-observed-adverse-effect level）：可观察到有害效应的最低剂量。
常用以表示急性毒性的大小。 LD50数值越 小，表示外源化学物 的毒性越强;反之，LD50数值越大， 则毒性越低
9
2018/10/12
毒性分级：
LD50:环境化学物毒性评价的重要参数。
欧共体有害物毒性分级指标
毒性等级 极毒 LD50 mg/kg <25 <50 <0.5 mg/l/4h 有毒 25-200 50-400 吸收途径： 白鼠口服 皮肤接触 呼吸吸入 白鼠口服 皮肤接触