第三章 环境化学物的毒性作用及影响因素
(完整版)《环境毒理学》课程教学大纲
《环境毒理学》课程教学大纲一、课程基本信息课程代码：260378课程名称：环境毒理学英文名称：Environmental toxicology课程类别：专业选修课学时：36学分：2适用对象：环境工程、环境科学考核方式：考查（平时成绩占总成绩的30％）先修课程：环境化学、环境监测、环境生态学二、课程简介中文简介：环境毒理学是运用物理学、化学、医学和生命科学等多种学科的理论和方法，研究各种环境因素，特别是化学污染物对生物有机体的损害作用及其规律的一门新兴边缘学科。
它是研究和理解环境与健康、与生态平衡、与生物多样性等重要问题的工具和手段。
本课程主要介绍环境毒理学基础理论，首先对环境化学污染物的生物吸收、体内分布、代谢转化及排泄进行讲解。
继之讲述环境化学污染物的一般毒性、特殊毒性(致癌变、致畸变及致突变作用)的基本理论及其评价方法，然后介绍环境化学物对人群健康危险度和安全的评价理论和技术。
最后简单介绍环境主要污染因素的毒性作用。
三、课程性质与教学目的《环境毒理学》是环境工程本科生的一门专业选修课。
学生学习该课程的目的是了解和掌握环境毒理学的基本理论和方法，能够认识环境问题的实质并懂得寻求解决环境问题的途径。
四、教学内容及要求第一章绪论（一）目的与要求1．了解环境毒理学的研究对象2．了解环境毒理学的研究任务3．了解环境毒理学的研究内容4．了解环境毒理学的研究方法（二）教学内容1．主要内容概论；环境毒理学的研究对象、任务及内容；环境毒理学的研究方法2．基本概念和知识点环境毒理学的研究方法3．问题与应用环境毒理学有哪些主要研究方法（三）课后练习什么叫环境毒理学？阐述环境毒理学的主要研究方法。
（四）教学方法与手段多媒体教学，教师讲授第二章环境化学物的生物转运和生物转化（一）目的与要求1.了解环境化学物通过生物膜的方式2.了解化学物的吸收、分布与贮存、排泄等过程3.了解生物转化的反应类型4. 了解影响生物转化的因素（二）教学内容第一节生物转运1．主要内容生物膜的结构与功能；环境化学物通过生物膜的方式；吸收；分布与贮存；化学物的排泄2．基本概念和知识点生物膜的结构与功能3．问题与应用环境化学物通过生物膜的方式第二节生物转化1．主要内容生物转化的反应类型；影响生物转化的因素2．基本概念和知识点氧化、还原、水解、结合3．问题与应用影响生物转化的因素（三）课后练习环境化学物通过生物膜的方式有哪些？环境化学物生物转化的类型有哪些？（四）教学方法与手段多媒体教学，教师讲授第三章环境化学物的毒性作用及其影响因素（一）目的与要求1.掌握毒性作用的基本概念2.了解环境化学物的联合毒性作用3. 了解影响毒性作用的因素（二）教学内容第一节毒性作用1．主要内容基本概念；毒性作用的类型；毒性作用的类型；环境化学物的联合毒性作用；毒性作用的机理2．基本概念和知识点毒物、毒性、中毒、剂量3．问题与应用毒性作用的机理第二节影响毒性作用的因素1．主要内容环境化学物的结构与性质；机体（宿主）状况；接触条件；环境因素2．基本概念和知识点结构与毒性、物理性质与毒性3.问题与应用有哪些机体状况会影响毒性作用？（三）课后练习解释：（1）毒物；（2）毒性；（3）效应；（4）最小作用剂量；（5）靶位点影响污染物毒作用的因素有哪些？（四）教学方法与手段多媒体教学，教师讲授第四章环境化学物的一般毒性及其评价（一）目的与要求1. 了解急性毒性的概念2. 了解急性毒性评价方法3. 了解亚慢性、慢性毒性的概念4. 了解亚慢性和慢性毒性的评价方法5. 了解皮肤局部作用的评价方法（二）教学内容第一节化学物毒性评价的实验基础1．主要内容实验动物的选择；常用的染毒方法2．基本概念和知识点物种选择、品系选择3．问题与应用常用的染毒方法第二节急性毒性及其评价方法1．主要内容急性毒性的概念；急性毒性评价方法；急性毒性分级2．基本概念和知识点经典的急性致死性毒性试验3.问题与应用急性毒性分级第三节亚慢性、慢性毒性及其评价方法1．主要内容亚慢性、慢性毒性的概念；亚慢性和慢性毒性试验的目的；亚慢性和慢性毒性的评价方法2．基本概念和知识点亚慢性毒性试验的目的；慢性毒性试验的目的3．问题与应用亚慢性和慢性毒性的评价方法第四节皮肤局部毒作用及其评价方法1．主要内容皮肤局部毒性；皮肤局部作用的评价方法2．基本概念和知识点皮肤局部毒性3. 问题与应用什么是皮肤刺激试验（三）课后练习LD50的计算方法有哪些？急性毒性试验结果能否对受试物作出全面评价？为什么？亚急性和慢性毒性试验结果对受试物毒性评定提供了哪些依据？（四）教学方法与手段多媒体教学，教师讲授第五章环境化学物的特殊毒性及其评价（一）目的与要求1.了解环境化学物致突变作用的评价2.了解环境化学物致癌作用的评价3.了解环境化学物生殖毒性的评价4.了解环境化学物发育毒性的评价（二）教学内容第一节环境化学物的致突变性及其评价1．主要内容遗传损伤的类型；致突变作用机理；突变的不良后果；致突变作用的评价；环境基因组计划2．基本概念和知识点基因突变、染色体突变3．问题与应用常用的致突变试验第二节环境化学物的致癌作用及其评价1．主要内容环境致癌、化学致癌、化学致癌的机制、环境化学致癌物的分类、环境化学致癌物的评价2．基本概念和知识点环境致癌、化学致癌3.问题与应用环境化学致癌物的评价第三节环境化学物的生殖发育毒性及其评价1．主要内容生殖毒性、发育毒性2．基本概念和知识点胚胎毒性3.问题与应用什么是生殖毒性和发育毒性三阶段一代试验法（三）课后练习常用的致突变试验有哪几类？致畸物和致畸作用具有什么毒理学特点？这些特点在致畸试验中有什么意义？（四）教学方法与手段多媒体教学，教师讲授第六章环境化学物的安全性和健康危险度评价（一）目的与要求1.了解安全性评价的内容2.了解环境健康危险度评价的基本步骤（二）教学内容第一节化学物的安全性评价1．主要内容基本概念；安全性评价的内容；国内外的化学物安全性评价法规2．基本概念和知识点安全、安全性、实际安全剂量3．问题与应用安全性评价的程序第二节环境健康危险度评价1．主要内容概述；环境健康危险度评价的基本步骤；环境健康危险度评价的新课题2．基本概念和知识点危害鉴定、剂量-反应评定3．问题与应用环境健康危险度评价的基本步骤（三）课后练习安全性评价的程序有哪些？什么是危害鉴定？（四）教学方法与手段多媒体教学，教师讲授第十章重金属的毒性（一）目的与要求1．掌握环境中金属污染的来源2．熟悉各种金属（汞、铅、镉、铬、砷）的毒理作用特点3．了解金属的剂量-效应关系及其环境标准的制定依据了解国际环境法的基本原则。
环境化学物的毒性作用及其影响因素
质对某种化学物的异常反应，又称特发性反应。
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三 环境化学物的联合毒性作用 （一）联合作用的类型 + 协同作用：指两种或两种以上化学污染物同
时或数分钟内先后与机体接触，其对机体产生 的生物学作用强度远远超过它们分别单独与机 体接触时所产生的生物学作用的总和。 + 相加作用：指多种化学污染物混合所产生的 生物学作用强度等于䀩化学污染分别产生的作 用强度的总和。
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+ 独立作用：指多种化学污染物各自对机体产 生毒性作用的机理不同，互不影响。
+ 拮抗作用：是两种或两种以上的化学污染物 同时或数分钟内先后输入机体，其中一种化学 污染物可干扰另一化学污染物原有的生物学作 用，使其减弱，或两种化学污染物相互干扰， 使混合物的生物作用或毒性作用的强度低于两 种化学污染物任何一种单独输入机体的强度。
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+ 增强作用：一种环境化学物本身对机体并无 毒性，但能使与其同时进入机体的另一种环 境化学物的毒性增强，这种作称为增强作用 或增效作用。
（二）联合作用类型的评定 1 联合作用系数法 2 等效应线图法
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四 毒性作用的机理 + 一、直接损伤作用 + 二、受体配体的相互作用与立体选择性作用 + 三、干扰易兴奋细胞膜的功能 + 四、干扰细胞能量的产生 + 五、与生物大分子结合：蛋白质、核酸、脂质 + 六、膜自由基损伤 + 七、细胞内钙稳态失调 + 八、选择性细胞死亡 + 九、体细胞非致死性遗传改变 + 十、诱发凋亡(程序性死亡)
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一 环境化学物的结构与性质 （一）结构与毒性 1 同系物的碳原子数 2 烃基 3 分子饱和度 4 卤素取代 5 羟基 6 酸基和酯基 7胺基 8构型 9 有机磷化合物的结构
环境毒理学04-3 环境化学物毒作用影响因素
(一)种属和个体差异 (二)性别与激素 (三)年龄 (四)营养与健康 (五)生物节律
新生和幼年动物通常对毒物
较成年动物敏感，约敏感 1.5～10倍。动物发育的不
同阶段，某些组织器官和酶
系等的发育并不相同。新生 动物中枢神经系统（CNS） 发育还不完全，故对CNS的
兴奋剂敏感性较差，而对抑 制剂则较敏感。
5、纯度
在生产环境中生产或使用的化学物 质常含有一定数量的不纯物，其中有些 不纯物的毒性比原来化合物的毒性高， 对此若不加注意，可影响对一些化合物 毒性的正确评定。
例: 除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，
在早期对此化合物进行研究时，由于样本中 夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷 (TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大， 急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠 经口LD50的400万分之一。因此，即使 2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)， 仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂 质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。
二、机体（宿主）状况
(一)种属和个体差异 (二)性别与激素 (三)年龄 (四)营养与健康 (五)生物节律
机体对环境化学
物的感受性和耐 受性，与其种属、 年龄、性别、营 养和健康状况等 有关。
(一)种属和个体差异 (二)性别与激素 (三)年龄 (四)营养与健康 (五)生物节律
不同种属的动物和同种动 物中的不同个体之间对同 一毒物的感受性有差异， 其原因主要是由于毒物在 体内的代谢差异（如代谢 酶）所致。
代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛 酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通 过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。
第三章环境化学物的毒性作用及影响因素
或指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻 微的异常改变所需要的最低剂量 MEL确切应称为最低观察到作用剂量(LOEL)或 最低观察到有害作用剂量(LOAEL) • LOEL：观察到任何效应的最低剂量。 • LOAEL （Lowest-observed-adverse-effect level）：可观察到有害效应的最低剂量。
绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
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绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
①绝对致死量（LD100） 指能引起所观察个体
全部死亡的最低剂量，
或在实验中可引起实 验动物全部死亡的最 低剂量。
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(5)急性毒作用带
1．致死剂量（Lethal 急性毒作用带(Zac)是指毒性 dose，LD） 上限与毒性下限之比值，一般 2．半数效应剂量（ED50） 3．最小有作用剂量（MEL） 以LD50（LC50）代表毒性上限
4．最大无作用剂量 （MNEL） 5．急性毒作用带(Zac)
5、特异体质反应(特发性反应)：
由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应。
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五、环境化学物的相互作用（联合毒性作用）
• 凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后 作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的 联合毒性作用。 (一)联合毒性作用发生原因： 1、接触暴露阶段：在环境或食品中发生物理、化 学反应： A+BAB(C) (new toxicity) 2、毒物动力学阶段：一种物质的存在可影响另一 种物质的毒质动力学过程:吸收→分布→转化→排泄 3、毒效阶段生理拮抗
第三章 毒作用及影响因素
a, b,c....n—混合物中A,B...N化合物所占的重量(质量）百分比 联合作用系数K与联合作用类型
方法 Smyth法 Keplinger法
拮抗作用 相加作用 协同作用 <0.4 0.4~2.7 >2.7 <0.57 0.57~1.75 >1.75
(2)等效应线图法
只能评定两个化合物的联合作用
（五）自由基与脂质过氧化
自由基作用学说
• 自由基：含有未配对电子的原子或分子，可通过共价键均裂或 电子俘获产生
CH3:HCH3•+H•
CCl4+e CCl3•+Cl 具有极高的反应活性：可攻击核酸、蛋白质、脂质等生物大分 子，导致结构和功能的异常，出现癌变、畸变、细胞死亡等 有些环境化学物本身具有自由基性质：NO2 可产生自由基的污染物：硝基、氨基化合物，芳香族化合物， 喹啉、CCl4等
பைடு நூலகம்
M Ti
1
n
M M0 Tmax
MTI <0 =0 0~1 =1 >1
效应类型 拮抗作用 独立作用 部分可加性 可加性 效应加强
2、毒性分级： LD50或ED50:环境化学物毒性评价的重要参数。 欧共体有害物毒性分级指标
毒性等级 极毒 LD50 mg/kg <25 吸收途径： 白鼠口服
<50
三、剂量效应（反应）关系
• 剂量—效应关系：描述外源性化学物的剂量水平 与所引起的个体或群体的量效应之间的相互关系； • 剂量—反应关系：描述外源性化学物的剂量水平 与所引起的效应发生率之间的相互关系 1、剂量—效应（反应）关系的基本类型： （1）直线型： 仅在一些体外试验中一定剂量范 围内存在 （2）抛物线型： 将剂量换成对数值后，可转化为 直线 （3）S-形曲线（Logistic growth curve):
环境污染物的毒作用和损伤机理
一、基本概念
毒性参数
▪ 毒性上限参数
——绝对致死量（浓度）LD100 LC100 ——半致死量（浓度）LD50 LC50 ——最小致死量（浓度）MLD MLC
——最大耐受量（浓度）LD0 LC0 ——致死剂量（浓度）LD LC ▪ 毒性下限参数
二、环境污染物毒作用分类
▪ 分类方法一
——局部毒性作用与全身毒性作用 ——速发与迟发毒性作用 ——可逆与不可逆毒性作用 ——变态反应 ——特异性体质反应 ——功能，形态及生化作用
▪ 分类方法 二
神经系统中毒 呼吸系统中毒 肝中毒 肾中毒 ……
三、毒作用机制的研究
▪ 毒物的运转 ▪ 毒物对靶位点的作用 ➢ 靶位点学说 ➢ 共价结合学说 ➢ 自由基学说受体学说 ▪ 毒物引起的细胞功能障碍 ▪ 修复与修复失调
三、毒作用机制的研究
▪ 毒物的运转——产生毒性的第一步，毒物从接触部位到其作用部
位的运输过程，决定于浓度和持续时间。 ➢ 终毒物——直接作用于内源靶分子 ➢ 内源靶分子：蛋白质、DNA、脂肪……
毒物分布 ➢ 与血浆蛋白的结合率 ➢ 特殊屏障的作用 ➢ 类似的脂肪组织 ➢ 与结合蛋白的连接 ……
三、毒作用机制的研究
一、基本概念
▪ 剂量——给予机体的或机体接触的外源化学物质的数量，以单
位体重接触的量表示，mg/kg。
▪ 效应——机体接触一定剂量的化学物质后引起一系列的生物学
效应。这种效应随摄入量的增多而增强，呈现分级反应。可用一 定的计量单位来表示其强度，如酶的活力、白细胞计数等。
▪ 反应——一定数量生物群体中接触毒物而产生某种生物学效应
▪ 毒物对靶位点分子的作用——产生毒性的第二步
第三章环境化学物的毒性作用及其影响因素
半数耐受限量（TLm），也称半数存活浓 度，是指在一定时间内一群水生生物中50%个 体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度， 单位为mg/L。
• 两种或两种以上环境化学物同时作用于机 胞突变和癌变，对生殖细胞可遗传于下代，有的还可产生遗传性疾病，甚至畸胎。
9、有机磷化合物的结构与毒性
体，所产生生物学作用的强度远远超过各化学 毒理学常用的几个剂量概念如下：
核酸、蛋白质和脂质均是自由基攻击的主要目标。
许多环境化学物可与酶或蛋白质的活性部位结合而显示毒性作用。
核酸、蛋白质和脂质均是自由基攻击的主要目标。 多烃基的芳香族化合物毒性更高。 图3-1 剂量-反应曲线图 9、有机磷化合物的结构与毒性
• 有机磷化合物可与突触小体膜及红细胞膜上的乙酣胆碱酷 (2)Y为氧时较为硫时的毒性大。
最小有作用剂量也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标
剂量是决定外源化学物对机体造成损害作 用的最主要因素。同一种化学物，不同剂量对 机体作用的性质和程度不同。毒理学常用的几 个剂量概念如下：
1．致死剂量（Lethal dose，LD）
致死剂量指以机体死亡为观察指标而确定的 外源化学物剂量。按照可引起机体死亡率不同而 有以下几种致死剂量：
（1）绝对致死量（LD100），指能引起所观察个 体全部死亡的最低剂量，或在实验中可引起实验 动物全部死亡的最低剂量。
•
停止接触化学物后可逐渐消退的毒性作用，
称可逆毒性作用。如果机体接触化学物的浓度
环境污染物的毒性
1、致死剂量或浓度:以机体死亡为观察指标 而确定的外源化合物剂量 ① 绝对致死量或浓度 :能引起所观察个体全 部死亡的最低剂量或浓度 。 ② 半数致死剂量或浓度 ：实验总体中引起动 物半数死亡的剂量或浓度。 ③ 最小致死量或浓度 ：仅引起个别动物死亡 的最小剂量或浓度。 ④ 最大耐受量或浓度 ：一群个体中不引起死 亡的最高剂量。
四、联合毒性作用
（一） 联合毒性作用定义 ：两种或两种以上 的化学物同时或短期内先后作用于机体所 产生的综合毒性作用。 （二）联合毒性作用种类 1、独立作用：彼此互无影响，仅表现为各自 的毒作用。
M=M1+M2×(1-M1) 或M=1-(1-M1)×(1-M2)
2、相加作用：作用强度是各个化学物质 单独作用强度的总和。 M=M1+M2
1、直接刺激与腐蚀作用 2、抑制机体对氧的吸收、运输和利用 3、抑制机体酶系统的活性 4、对细胞组织结构的损伤作用 5、干扰机体的代谢功能 6、影响抗体免疫功能 7、与基因的相互作用
三、毒作用的方式及种类
• （一）可逆与不可逆作用 • 1、可逆性毒作用 ：停止接触外源化合物后， 可逐渐消退的毒作用。 • 2、不可逆性毒作用 ：停止接触化合物后， 继续存在毒性效应，甚至危害进一步发展 的毒作用。
第二节 环境污染物的毒性作用 及其影响因素
一、基本概念 二、毒性作用机理 三、毒作用的方式及种类 四、联合毒性作用 五、三致作用 六、影响毒性的因素
一、基本概念
（一）毒物（toxicant）:一定条件下，较小剂 量就能引起机体功能性或器质性损伤的化 学物质。 （二）毒性（toxicity）:一种物质能引起机体 损害的性质和能力 （三）剂量（dose）:给予机体的或机体接触 的外来化学物的数量。
《环境生物学》 第三章
• 五、胞内共价结合和自由基损伤机制
• （一）共价结合机制
• 共价结合是重要的细胞损害机制之一，可 解释一些CAFs的中毒作用。CAFs或其具 有活性的代谢产物上具有亲电子基，可与 生物机体内核酸、蛋白质、酶、膜脂等分 子中的亲核部位或基团发生共价结合，形 成稳定的加合物（adducts），从而不可逆 地改变这些生物大分子的化学结构与生物 学功能。
二、BAFs的生物学效应
• 1、病原微生物污染
• 病原微生物是指能够使人或者动物致病的 微生物。
• 2、他感作用
• 他感作用是是指一种植物（包括微生物） 通过释放某些化学物质到环境中，而对其 它种属植物（包括微生物）产生直接或间 接的有害影响。
DNA损伤示意图
• DNA损伤修复是生物保持遗传机构相对稳 定的重要因素，主要修复途径有：
• 1、光复活修复（photoreactivation repair ）。
• 2、切除修复（excission repair）。 • 3、错配修复（mismatch repair）。 • 4、重组修复（recombination repair）。 • 5、SOS修复（SOS repair）。
• 一、靶位点结合机制
• CAFs损伤作用的靶位点通常是CAFs及其 代谢产物与生物体接触的部位，或是生物 转运和生物转化发生的部位，CAFs这种特 异性的损伤作用，主要取决于CAFs本身的 理化性质，同时也与生物体靶位点的生物 大分子结构及其功能密切相关。
• 二、生物膜损伤机制
• 生物膜的正常结构对维持机体内的生物转 运、信息传递及内环境稳定至关重要，而 CAFs在机体内的生物转运和生物转化过程 均与生物膜有关。近年来，环境毒理学发 展了一个新的分支――膜毒理学，主要研 究CAFs对生物膜的组成成分和生物物理功 能、膜上的酶或受体、信息传递和物质转 运过程的影响和损伤。
毒作用及影响因素
自由基的危害
A 自由基对脂质的攻击 ➢ 自由基与膜脂接触，攻击多不饱和脂肪酸，使细
胞膜和细胞器发生脂质过氧化，损害细胞膜的结 构和功能 ➢ 危害： 改变膜的流动性
改变膜镶嵌蛋白的活化环境：酶、受体、 离子通道
线粒体、溶酶体肿胀和解体 B 自由基对蛋白质的攻击 ➢ 酶：分子交联或断解 ➢ 膜蛋白：干扰细胞内离子稳态，特别是钙稳态
（3）S-形曲线（Logistic growth curve):
四、毒性作用的类型
1、部和全身毒作用：
局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤 比如：接触强酸和强碱等所造成的皮肤损伤； 吸入NOx、SO2等刺激性气体引起呼吸道损伤等
全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分布 于全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器 官。比如：如CO引起的全身缺氧而导致的中毒或 死亡
第一节 环境污染物的毒作用
一、毒理学基本概念
（一）毒物与中毒
➢毒物（toxicant）：在一定条件下，以较小剂量给予
机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质 性损伤的化学物质，或剂量虽微，但累积到一定的量， 就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久 性的病理变化，甚至危及生命的化合物，称为毒物 ➢ 毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生 互变的重要条件是剂量
相对危险度：比值 可接受的危险度 危害性：化学物质对人群造成损害的可能性 5. 剂量（Dose）：机体接触的外源化学物的数量,多种表示 方法 6. 效应（Effect)与反应(Response) 效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物 学变化 反应：一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效 应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体在群体中 所占的比例
影响毒性作用的因素
外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异。
构体对机体的作用较强，如左旋吗啡有强烈的生 2 受体与毒作用的敏感性
常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。
外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似，即可通过这些特异的载体系统吸收。
1.5 与营养物和内源性物质的相似性
外源化学物结构与主动转运载体的底物如 营养物和内源性物质类似，即可通过这些 特异的载体系统吸收。例如，尿嘧啶类似 物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带； 铅在肠管经钙转运系统主动吸收。
2 理化性质
2.1 溶解度 〔1〕毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，
第章影响毒性作用的 因素
毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用 的结果。外源化学物或其代谢产物必须以具有生 物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，到达有效 的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互 作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。
在评价化学物毒性时，可设法加以控制以防止其 干扰，使实验结果更准确，重现性更好，人类接 触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动 物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时， 都应予以注意。
外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似，即可通过这些特异的载体系统吸收。 营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的 生物代谢和毒性效应，如：动物饲喂含蛋白量为5％与20％相比，微
有一定影响，从而影响毒性。一般来说，左旋异 粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒
毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影 响：
4 影响毒性作用的因素
第二节 环境因素
一、气象条件 （二）湿度
高湿度可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的 负荷。
高湿度伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加， 进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤 表面而延长接触时间。
第二节 环境因素
一、气象条件 （三）气压 一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降
息作用；从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳 原子数的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险 逐步减少。
如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体： 庚烷＞异庚烷，正己烷＞新己烷； 环烷烃的麻醉作用＞开链烃： 环戊烷＞戊烷。
一、化学结构
（四）分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性＜乙
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（一）健康状况 （二）年龄 （三）性别 （四）营养条件 （五）动物笼养的形式
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（一）健康状况 健康状况对毒物的毒性有双重影响。 身体健康对毒物侵袭的抵抗作用相对比较强。 如果肝肾有疾患，对毒物的解毒与排泄相对较差，中毒症状较重。
一、化学结构
（一）取代基的影响 烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增
加，且取代愈多，毒性愈大。
苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成 为甲苯或二甲苯），抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取 代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯） 后，具有肝毒性。
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（二）年龄 1、生物转运的差异 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收。
环境毒理学 第三章
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
环境毒理学课后习题答案
环境毒理学第一章绪论1、什么是环境毒理学？它是怎样产生的？环境毒理学（environmental toxicology）是利用毒理学方法研究环境，特别是空气、水和土壤中已存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门学科。
是环境科学（environmental sciences）和生态毒理学（ecotoxicology）的重要组成部分。
环境毒理学的产生过程：早在远古时代，人们对一些动植物的有毒作用就已有认识，并已有文献记载。
18世纪西班牙化学家和生理学家Bonaventura Orfila:现代毒理学的奠基人。
毒理学在第二次世界大战后得到快速发展。
2、环境毒理学的研究对象、主要任务和内容是什么？环境毒理学的研究对象主要是对各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物（environmental pollutant）。
环境污染物主要是人类的生产和生活活动所产生的化学性污染物。
环境毒理学的主要任务是研究环境污染物对人体的损害作用及其机理，探索环境污染物对人体健康的损害的早期检测指标和生物标志物，从而为制定环境卫生标准和有效防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据；此外，根据环境污染物对其他生物（包括动物、植物、微生物等）个体、种群及生态系统的危害，甚至在特定环境中对整个生物社会的危害，研究其损害作用及其机理、早期损害指标及防治理论和措施。
环境毒理学的最终任务是保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。
环境毒理学的主要内容是研究环境污染物及其在环境中降解和转化产物对机体相互作用的一般规律，包括毒物在体内的吸收、分布和排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，剂量与作用的关系，毒物化学结构和毒性以及影响毒作用的各种有关因素。
3、阐述环境毒理学的主要研究方法。
体外试验（in vitro test）：器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究）；细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备），可用于外来化合物的毒性和致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨）；亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代谢）；分子水平（如研究毒物对生物体内酶的影响）。
兽医毒理学-03第三章 毒物的毒性作用及评价
一、急性毒性试验
⑤ 禁食
经口染毒时，为避免胃内容物干扰化学物的吸收和毒 性，染毒前必须禁食，但饮水不限。大动物一般在每日上 午喂食前给与受试化学物。大鼠和小鼠主要在夜间采食， 应隔夜禁食，或停食 6-8h 。染毒后 2-4h 复食。禁食时间不 宜过长，因动物饥饿也影响试验结果。
为1号，左侧腹部记为2号，左后腿为3号，头顶部记为4号，
腰背部为5号，尾基部为6号，右前腿为7号，右侧腰部为8 号，右后腿计为 9 号。若动物编号超过 10 或更大数字时，
可使用上述两种不同颜色的溶液，即把一种颜色作为个倍
数，另一种颜色作为十位数，这种交互使用可编到99号。
一、急性毒性试验
毒物试验中，常用完 全随机法或随机区组法将 实验动物随机分组。
一、急性毒性试验
（一）基本概念及试验目的
1、基本概念 急性毒性（acute toxicity）：指人或动物一次或于24h之
内多次接触外源化学物后，在短期内所发生的毒性效应，
包括致死效应。
一次或于 24h之内：因染毒途径不同而具有不同含义。
灌胃、注射或注入时，“一次”均指在瞬间将外源化学
物给与试验动物；其他途径时，“一次”指在一个特定 期间内，使实验动物持续地接触受试化学物的过程。
20±3℃ ，相对湿度 30%～ 70% 。饲养密度适当，兔 1只 至少1m³ ，小鼠10只1.0～1.5m³ ，大鼠10只2～3m³ 。
一、急性毒性试验
1、半数致死量测定的试验设计 （3）实验动物的染毒途径：
试验时应根据实验目的、受试物的性质和用途、人
和动物实际接触的途径和方式，选择恰当的染毒途径。 外源化学物的染毒途径主要有经胃肠道、呼吸道和皮肤 3种。急性毒性实验需要 2种以上途径，其中应包括推进 实际应用的途径。
外源化学物毒作用特征及其影响因素
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5 L区 K区 76
logK=4.751E 1 E 2－0.0512n E2-3
苯并a蒽的K区和L区
（二）理化性质
溶解度 分散度 挥发性 纯度
1、溶解度
①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水 中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较 As2O3小3万倍，其毒性亦小
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易 溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道， 而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡， 引起肺水肿
(Structure Activity Relationship analysis，SARA)
如果采用的是定量资料，分析结果也用定量数 据表示，称为定量结构与活性关系分析。 QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship )，就是用数学模型来定量地描 述药物的结构与生物活性(毒性)的关系 计算 毒理学
毒物的分类 -按用途和分布范围
1、工业毒物：工业三废、生产原料等 2、农用化学物：化肥、农药、除草剂等 3、环境污染物：生活三废等 4、食品添加剂：糖精、香精、食用色素等 5、日用化学品：化妆品、清洁和洗涤用品 6、药物和医疗产品：药物、杀虫剂和造影剂 7、生物毒素：动植物毒素、细菌和真菌毒素 8、军事毒物：化学战剂和生物战剂 9、放射性元素
我国学者戴乾圜提出多环芳烃致癌性 能的定量分子轨道模型---双区理论
多环芳烃在体内显示致癌性的必要的条
件是，其分子中存在两个活泼的烷化反应 中心 (亲电活性区域)，这两个中心间有利 于致癌潜力发挥的最优距离为2.8－3.0Å , 这个距离正好与体内细胞的 DNA 双螺旋间 互补碱基间负性原子间的距离相吻合。提 出一个多环芳烃致癌活性的定量公式：
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5、特异体质反应(特发性反应)：
由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应。
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五、环境化学物的相互作用（联合毒性作用）
• 凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后 作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的 联合毒性作用。 (一)联合毒性作用发生原因： 1、接触暴露阶段：在环境或食品中发生物理、化 学反应： A+BAB(C) (new toxicity) 2、毒物动力学阶段：一种物质的存在可影响另一 种物质的毒质动力学过程:吸收→分布→转化→排泄 3、毒效阶段生理拮抗
常用以表示急性毒性的大小。 LD50数值越 小，表示外源化学物 的毒性越强;反之，LD50数值越大， 则毒性越低
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毒性分级：
LD50:环境化学物毒性评价的重要参数。
欧共体有害物毒性分级指标
毒性等级 极毒 LD50 mg/kg <25 <50 <0.5 mg/l/4h 有毒 25-200 50-400 吸收途径： 白鼠口服 皮肤接触 呼吸吸入 白鼠口服 皮肤接触
2.更高效率的与酶或受体结合的结构特性和反应性： 对硫磷-对氧磷
3.产生亲电物、自由基、亲核物和氧化还原反应物 • 最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化 氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧 化还原性反应物。 2018/10/12 34
低于此剂量即不能使个体
死亡。
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④最大耐受量
绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
最大耐受量（MTD或LD0）
指在一群个体中不引起死 亡的最高剂量。
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(2)半数效应 (1)致死剂量（Lethal dose， 剂量（ED )： 50
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反应(response)：是指接触一定外源物后，表现某种效 应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。一 般以百分率或比值表示 • 反应vs效应 –效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定 计量单位来表示其强度 –反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度 用百分率或比值表示，如反应率、 死亡率
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• 以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率 或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图， 可得出一曲线。
1、剂量—效应（反应）关系的基本类型：
（1）直线型：仅在一些体外试验中一定剂量范围内 存在。 （2）抛物线型：将剂量换成对数值后，可转化为直 线。
（3）S-形曲线（Logistic growth curve):
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（二）联合作用的类型
相加作用 联 合 作 用 协同作用 增强作用 拮抗作用 独立作用
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（1）相加作用（Addition）：C=A+B 化学性质相近或属同系，靶器官相同，作用机理相似 物质， 如：大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用
化学物A
化 学 物
(3)最小有作用剂量 （MEL） (4)最大无作用剂量 （MNEL） (5)急性毒作用带(Zac)
最小有作用剂量（MEL）也 称中毒阈剂量或中毒阈值， 指外源化学物按一定方式或 途径与机体接触时，在一定 时间内，使某项灵敏的观察 指标开始出现异常变化或机 体开始出现损害作用所需的 最低剂量。
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绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
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绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
①绝对致死量（LD100） 指能引起所观察个体
全部死亡的最低剂量，
或在实验中可引起实 验动物全部死亡的最 低剂量。
化 学 物 效 应
B
靶 器 官
化学物A
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B
效 应
C
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（4）拮抗作用（Antagonism）：M<M1+M2
CO与 O2
–该种作用是许多解毒药物的药理基础
化学物A
化 学 物
靶 器 官
效 应
A
效 应
C
效应B
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B
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（5）独立作用:
化学物A
靶
效 应
A
化 学 物
靶
A
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(5)急性毒作用带
1．致死剂量（Lethal 急性毒作用带(Zac)是指毒性 dose，LD） 上限与毒性下限之比值，一般 2．半数效应剂量（ED50） 3．最小有作用剂量（MEL） 以LD50（LC50）代表毒性上限
4．最大无作用剂量 （MNEL） 5．急性毒作用带(Zac)
效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起 的生物学变化。
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量效应(quantitative effect) –观察结果属于计量资料，有强度和性质的差别， 以数值表示 • 质效应(quanlitive effect) –属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的 数值表示，只能以“有”或“无”、“异常”或 “正常”等资料来表示.
3.中毒（Toxication）：有害物引起生物机体出现功能
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或器质性改变而出现的疾病状态。
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毒物及其分类
• 按毒物用途和分布范围分为：
工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物：如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。
值，急性阈值（Limac，常以 NOAEL作为其近似值）代表 毒性下限值，即Zac=LD50 （LC50）／Limac 。
Zac值的大小反映急性阈剂量（阈浓度）距离LD50 （LC50）的宽窄。 Zac值大，表示受试化学物引起急性毒性的阈剂量 距引起死亡的剂量之间的剂量范围大，引起急性中毒 死亡的危险性小；反之表明引起死亡的危险性大。
靶 器 官
效 应
效应B
A
B
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（2）协同作用（Synergism）：C>A+B 苯硫磷(抑制胆碱酯酶活性 ) 、马拉硫磷
化学物A
靶 器 官
化 学 物 B
效 应
效 应
A
C
效应B增强作用（Potentiation）：
无毒性物质加强另外一种物质的毒性 •如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同时给予 四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒性大大增强
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3、可逆和不可逆毒作用：
可逆：停止接触化学物后，毒性危害可逐步减轻或 消失:浓度低、接触时间短，与组织的再生能力有关
不可逆：毒害作用继续存在甚至加重。 4、变态反应（过敏性反应）： 通过机体免疫系统产生的危害。 化学物作为半抗原与内源性蛋白质结合激发抗体 形成。抗体+抗原过敏反应。
0.5-2
有害 200-2000 400-2000 2-20
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呼吸吸入
白鼠口服 皮肤接触 呼吸吸入
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③最小致死量
绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（MLD） 最大耐受量（MTD）
最小致死量（MLD、LDmin或 LD01）指在一群个体中仅引
起个别死亡的最低剂量。
一、基本概念
1. 毒物（Toxicant)：在一定条件下，较小剂量进入机体 就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或 永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质. 2. 毒性（toxicity）：毒物引起生物体损害的性质和能 力。
一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小是相
对的，关键是此种物质与机体接触的量。毒性较高 的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一 定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量， 才呈现毒性。
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图3-1 剂量-反应曲线图
图3-1a （直线型）
图3-1b （抛物线型）
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S型最为常见，分为对称和非对称两种。
图3-1c （S状线型）
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四、毒性作用的类型
1、局部和全身毒作用：
局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤。
全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分布于 全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器官。 2、速发和迟发毒作用： 速发毒作用：在一次性接触化学物后短时间内出现 毒害作用。 迟发毒作用：接触化学物后在较长时间内才呈现的 毒作用。
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毒理学常用的几个剂量概念
(1)致死剂量（Lethal dose，LD） (2)半数效应剂量（ED50） (3)最小有作用剂量（MEL） (4)最大无作用剂量（MNEL） (5)急性毒作用带(Zac)
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(1) 致死剂量（Lethal dose，LD）
致死剂量指以机体死亡为观察指标而确定的 外源化学物剂量。按照可引起机体死亡率不同而 有以下几种致死剂量：
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的形成
②
毒
（一）外源化学物的增毒与终毒物的形成 （二） 终毒物与靶分子的反应 （三） 细胞功能障碍与毒性
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（一）外源化学物的增毒与终毒物的形成 增毒---代谢活化( Metabolic activation ):外源化学物 在体内经生物转化为终毒物的过程。 毒性大于母 体毒性 • 增毒表现形式： 1.改变理化性质：乙二醇 –羟乙醛、羟乙醛盐、草酸