IGA肾病治疗指南

KDIGO指南解读：IgA肾病的治疗IgA肾病是青壮年最为常见的肾脏疾病之一，在亚裔人群中，IgA肾病占原发性肾病的30%～45%，其临床和病理表现、进展速度及预后迥异，20%的IgA肾病患者在10年内进展至终末期肾脏病，30%的患者最终进展至终末期肾脏病。

IgA肾病的诊断、治疗和预后评估问题，新加坡、日本和澳大利亚分别发布了相关临床指南，但由于缺乏大样本RCT研究，故大部分指南的证据仅为B、C级。

2011年3月肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes?, KDIGO）发布了IgA肾病的临床实践指南（公众审阅稿），近期将发布正式版本。

KDIGO将指南推荐等级分为1级、2级或未分级，循征依据等级分为A、B、C、?D（见表一、表二）。

KDIGO IgA肾病指南共有19条。

推荐等级，1级1个（占5.3%），2级12个（占63.2%），未分级6个（占31.6%）。

证据等级，A级0个，B级3个（占23.1%），C级6个（占46.2%），D级4个（占30.8%）。

表一：推荐等级推荐等级含义患者临床医生政府部门1级“推荐”recommend 绝大多数患者将按照推荐的要求治疗绝大多数患者给予推荐的治疗方案推荐意见可用作制定政策参考2级“建议”多数患者可按照建议来做，但还有很多人不需要有多种不同的方案可供不同患者选择。

强调根据患者的要求和需要与相关利益方在进行进一步的协商suggest 意愿制定治疗方案表二：证据等级标准分级证据标准A级（高质量）试验结果和真实情况非常接近B级（中等质量）试验结果与真实情况可能较接近，不排除存在偏差之可能C级（低质量）试验结果与真实情况之间可能存在较大偏差D级（极低质量）试验结果本身多属推测，与实际情况相差甚远1.评估肾脏病进展的风险IgA肾病临床表现多种多样，从孤立性血尿到快速进展的肾小球肾炎；进展至肾衰竭的速率也各不相同，且相似的临床表现其预后可能截然不同。

国内一项对孤立血尿的患者随访12年的研究发现，14%的患者血尿消失，近1/3患者在病程中出现蛋白尿（>1g/d）或GFR下降。

因此，全面的风险评估对于确定治疗方案和平衡治疗风险是必不可少的。

KDIGO 指南指出：评估包括对所有经肾活检证实为IgA肾病的患者进行继发病因评估（未分级）；在诊断时和随访期间观察蛋白尿、血压和eGFR以评估肾脏疾病进展的风险（未分级）；对肾脏疾病进展风险的评估，建议用肾脏病理特征评估预后（未分级）。

多个大型的观察性研究证实，蛋白尿是IgA肾病预后的最强独立预测因子，呈“剂量依赖”效应，尿蛋白定量越高预后越差。

尿蛋白定量为1g/d是预后的一个分水岭，但尿蛋白定量介于0.5～1g/d和<0.5g预后是否有差异仍不清楚。

对于儿童，仅有专家建议将尿蛋白定量0.5g/d/1.73m2作为部分缓解、0.16 g/d/1.73m2作为完全缓解的指标。

未控制的高血压导致尿蛋白增加，并促进疾病进展。

虽然近来两个观察性研究发现并非初始GFR水平越低，其肾功能下降速度越快，但目前仍认为GFR水平与发生ESRD的风险相关。

因此建议在诊断时和随访期间观察蛋白尿、血压和eGFR。

大量的研究已证实病理在预后评估中的价值。

2009年提出的IgA肾病的牛津分型，其预测肾脏病预后的独立病理指标包括系膜细胞增生、节段性肾小球硬化、毛细血管内增生和肾小管萎缩/间质纤维化。

目前关于肾活检组织病理表现与预后不良之间关联的循证证据不足，期待正在进行的VALIGA研究（Advances in the European Validation Study of the Oxford Classification of IgA Nephropathy）带来更新的结果。

.降蛋白尿和降血压治疗推荐给蛋白尿>1g/d的患者长起使用ACEI和ARB，根据血压逐步上调剂量（1B）。

建议给尿蛋白在0.5～1g/d（儿童为0.5～1g/d/1.73m2）的患者使用ACEI和ARB（2D）。

建议在能够耐受的范围内逐步增加AECI/ARB的剂量，以使蛋白尿降至<1g/d（2C）。

蛋白尿<1g/d的IgA肾病患者，血压的靶目标值应<130/80mmHg，最初蛋白尿>1g/d者，血压的靶目标值<125/75mmHg（未分级）。

研究结果表明，肾功能减退与尿蛋白量增加相关；持续蛋白尿≥3 g/d患者肾功能减退速度比＜1g/d患者快25倍；蛋白尿由≥3 g/d降到1 g/d以下的患者可以达到与蛋白尿始终＜1 g/d患者相似的病程，且病程比蛋白尿始终≥3 g/d的患者好得多。

但目前尚无证据表明，当蛋白尿＜1 g/d时，继续降低尿蛋白不会获得额外的好处。

ACEI和ARB是本指南中唯一?“推荐”的治疗方法，证据级别较高。

大量RCT研究证实ACEI和ARB能降低蛋白尿，但缺乏长期随访研究证实其能减少ESRD的发生，也没有数据显示ACEI和ARB何者更优。

因此，其选择应依据其副作用大小。

有研究表明联合应用ACEI和ARB在降低尿蛋白方面带来更大获益，但仍需更多的循证医学证据证实。

.糖皮质激素建议对采用3~6个月适宜的支持疗法（包括ACEI或ARB和控制血压）后蛋白尿仍持续≥1g/d，GFR＞50ml/min的患者给予为期6个月的糖皮质激素治疗（2B）。

来自中国和意大利的研究均证实激素联合ACEI较ACEI单独治疗能减慢肌酐升高的速度，因此，激素治疗较合理的支持疗法带来额外的获益。

但由于两个研究中均包含了低风险的病人，这些病人仅使用ACEI就能带来较好的预后，其证据质量较低。

日本的一项RCT研究，应用小剂量激素（泼尼松龙20 mg/d，并在2年内逐渐减量到5 mg/d），结果显示虽可减少蛋白尿，但在肾功能方面无明显受益。

由于以往的研究均不包含GFR＜50 ml/min的IgA肾病患者，因此，目前没有证据可以证实激素对这部分患者的疗效。

最近一项荟萃分析表明，激素可减少血清肌酐翻倍，但是这项分析的数据85%来自Pozzi C和Kobayashi Y的研究，而这两项研究中蛋白尿和血压的控制均未达到目前推荐的标准。

由于目前的研究对严重副作用没有进行报告，对于激素的用法与用量及用药时间尚不能给出推荐方案。

可在综合评估患者临床及病理表现、激素副作用后参照其他肾炎的治疗措施制定治疗方案。

.免疫抑制剂（CTX、AZA、MMF、CsA）不建议激素与CTX或AZA联合应用（除非新月体形成伴有肾功能快速恶化）（2D）；不建议应用免疫抑制剂于GFR＜30 ml/min患者（除非新月体形成伴有肾功能快速恶化）（2C）；不建议应用MMF（2C）。

已有两个RCT研究，比较了CTX、双嘧达莫和华法林与对照组疗效，发现无益。

考虑到单纯CTX治疗的不良反应，故不推荐单独用CTX治疗。

关于硫唑嘌呤，有两个RCT研究应用AZA联合激素治疗成人IgAN。

一个是土耳其RCT研究，入组患者为单纯血尿、GFR几乎正常的IgA肾病患者。

但是目前一致认为这类患者预后良好，无需用免疫抑制剂。

一个小样本的英国RCT研究，针对Scr 130～250umol/L，且较前一年上升15%的患者应用激素联合CTX治疗后，改用AZA维持数年。

与对照组相比较，5年的肾脏存活率显着升高（72% vs. 6%）。

但该研究不足之处是无单纯激素组，支持治疗不符合现在推荐的标准。

另一项对207名患者使用激素加AZA或AZA单独治疗6月，中位随访期4.9年的RCT研究发现两种治疗方式的累积肾存活率相似（88%vs. 89%，p=0.83），相关的不良反应更常见（17% vs. 6%，P =0.01）。

因此，目前认为激素联合AZA不能使IgA肾病患者受益。

关于MMF治疗IgAN各研究结论不一致。

比利时的研究对34例平均GFR＞?70ml/（min·1.73m2）、蛋白尿＞1.8 g/d患者应用MMF 2g/d治疗3年，并与安慰剂对照，结果显示，蛋白尿降低及GFR水平两组无统计学差异。

北美的研究对GFR＞40 ml/（min·1.73m2），蛋白尿＞2.7 g/d，应用MMF 2g/d与安慰剂对照治疗1年，观察2年后发现治疗无益。

而一项来自中国的研究对40例平均GFR＞72ml/（min·1.73m2），蛋白尿＞1.8 g/d患者应用MMF治疗6月，与对照组比较可显着降低蛋白尿。

同一个研究随访6年显示使肾脏存活受益。

由于研究结果不一致，不建议应用MMF治疗IgA肾病（2C），需要更多的研究来证实（分种族及不同剂量）。

总之，目前对使用免疫抑制剂（CTX、AZA、MMF、CsA）作为一线药物治疗IgA肾病是否能够带来与激素同样或更好的获益缺乏足够的证据，使用时主要根据药物的严重不良反应评估其风险-获益比。

.其它治疗5.1?鱼油建议使用鱼油治疗3~6个月适宜的支持疗法（包括ACEI或ARB和控制血压）后蛋白尿仍持续≥1g/d的患者。

有很多质量不高的证据建议应用鱼油治疗IgA肾病，但RCT得出相矛盾的结果。

最近的一项对5个研究的meta分析显示其对蛋白尿、延缓肾衰竭无益。

考虑到鱼油对心血管疾病有好处，所以鱼油治疗是安全的。

5.2抗血小板药物不建议应用抗血小板药物治疗IgA肾病（2C）。

潘生丁是最常用的抗血小板药物（5个相关研究），其次是曲美他嗪和地拉齐普（各1个相关研究）。

基于这7项研究的meta分析提示抗血小板治疗能降低中到重度IgA肾病患者的蛋白尿，保护其肾功能。

但由于这7个研究本身的不足：自身对照的质量较低；未评估肾脏存活率；长期随访可能出现不一致结果；患者同时应用其他药物，抗血小板药物的作用不能从中区分出。

该meta分析的结果可信性较低，证据不足，因此，指南不建议应用抗血小板药物治疗IgA肾病。

5.3扁桃体切除建议对IgA肾病患者不要实施扁桃体切除术（2C）。

目前只有回顾性研究和一个非随机研究认为扁桃体切除可以降低轻度IgA肾病患者的蛋白尿及血尿。

在这些研究中因为常合并应用其他免疫抑制治疗，所以扁桃体切除的疗效无法完全区分。

另有回顾性研究发现扁桃体切除对于治疗IgA肾病无效。

由于证据级别较低、存在相互矛盾，因此不建议切除扁桃体。

.非典型IgA肾病的治疗6.1伴系膜区IgA沉积的微小病变?推荐对表现为肾病综合征、病理学改变为微小病变伴肾小球IgA沉积的患者按微小病变进行治疗（2B）。

IgA肾病（MCD）临床表现为肾病综合征，激素治疗完全缓解率80%。

6.2IgA肾病肉眼血尿相关的AKI?如果肉眼血尿相关的AKI在肾功能恶化5天内仍然没有改善应当接受重复肾活检（未分级）。

建议对于发生AKI的IgA肾病的患者，当肉眼发作期肾活检证实为只是ATN和肾小管内红细胞管型，应当接受一般性治疗（2C）。