第四章糖代谢紊乱

第四章糖代谢紊乱糖是人体的主要能量来源，也是构成机体结构物质的重要组成成分。

人体内的糖是在有关激素等因素的调节下，维持与机体适应的代谢平衡，血糖是反映体内糖代谢状况的常用指标。

第一节血糖及血糖浓度的调节血糖一般即指血液中的葡萄糖。

正常人血糖浓度相对恒定在 3.89 ~6.11mmol/L范围内。

这是体内激素等因素对血糖的调节作用，使血糖的来源及去路保持动态平衡的结果。

一、血糖的来源及去路（一）血糖的来源1. 碳水化合物的消化和单糖的吸收是机体血糖主要来源2. 糖原的分解是空腹时血糖的直接来源，也是维持血糖恒定的重要机制。

3.糖异生空腹时，糖异生也参与维持血糖的恒定。

（二）血糖的代谢去路葡萄糖等已糖的代谢过程根据机体的需要而定，主要代谢途径有：1. 有氧氧化是血糖去路的主要途径。

2. 合成糖原指餐后葡萄糖在肝脏、肌肉等组织转换为糖原贮存。

3. 转换成甘油三酯、蛋白质或氨基酸等其他非糖物质和转换为其他糖类衍生物。

4. 当血糖浓度高于肾糖阈时，从尿排出。

二、血糖浓度的调节在多种激素的精细调节下，血糖波动保持在较窄的范围。

（一）降低血糖的激素1. 胰岛素胰岛素（insulin）是由胰腺的胰岛β细胞所产生并且第一个被测序的蛋白质激素，也是首次通过重组DNA技术生产的蛋白质。

胰岛素作用的主要靶器官是肝、骨骼肌和脂肪组织, 促进这些组织细胞摄取葡萄糖，促进葡萄糖转换成糖原或脂肪贮存，抑制肝脏的糖异生，刺激蛋白质合成并抑制蛋白质分解，总效应是降低血糖。

(1)化学：人胰岛素含51个氨基酸残基，分子量为6000，由A、B两条链通过两条二硫键连接而成，在A链中还有一个链内二硫键。

人胰岛素与其他生物种系略有差异，但是B链的C末端区域（B23~B26）是胰岛素生物学活性的关键区域，具有高度保守性。

(2)合成：首先在胰岛β细胞粗面内质网的核糖核蛋白体形成100个氨基酸残基的前胰岛素原。

通常在血循环中不能检测到前胰岛素原，因为它很快被酶切去信号肽，生成有86个氨基酸的胰岛素原（proinsulin），贮存在β细胞高尔基体的分泌小泡内，最后被蛋白水解酶切开产生胰岛素和C 肽（C-peptide）。

(3)释放：葡萄糖、氨基酸、胰腺及胃肠的激素（如胰高血糖素、胃泌素、胰泌素、胰酶分泌素、胃肠多肽等）和药物（如磺酰脲类、β肾上腺素受体拮抗剂等）都可以刺激胰岛素分泌。

抑制胰岛素释放的因素包括高血糖，生长抑素（来自于胰腺δ细胞）和各种药物。

(4)降解：胰岛素第一次通过门静脉时，约有50%在肝细胞摄取并降解。

(5)胰岛素作用的机制：胰岛素作用的分子机制尚不十分清楚。

通常胰岛素首先作用于细胞膜上的胰岛素受体，该受体为两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体，α亚基（MW 135 kD）位于质膜的外侧，并有胰岛素结合位点，β亚基（MW 95 kD）含有酪氨酸蛋白激酶，穿过细胞膜延伸到细胞内。

胰岛素首先结合到α亚基使受体的构象发生改变，β亚基的酪氨酸蛋白激酶磷酸化而激活受体。

酪氨酸蛋白激酶的主要底物是受体自身，胰岛素受体上酪氨酸激酶的活化，导致细胞内信号转导的发生。

2．胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子（insulin like growth factors，IGF）其化学本质是一种多肽，在结构上与胰岛素相似，具有类似于胰岛素的代谢作用和促生长作用。

IGF在正常糖代谢中的作用尚不清楚，外源性注入可导致低血糖，反之IGFⅠ缺乏可引起生长迟缓。

测定IGFⅠ浓度可评价生长激素的缺乏和过量，监测机体的营养状况。

（二）升高血糖的激素1.胰高血糖素胰高血糖素(glucagon)是由胰岛α细胞分泌的一种含29个氨基酸残基的多肽。

其作用通过与特异性受体结合，增加细胞内cAMP和Ca2+的浓度。

胰高血糖素促进肝糖原分解和糖异生，也促进肝脏生成酮体；另一靶器官是脂肪组织，可促进脂肪动员。

胰高血糖素的分泌主要受血糖浓度调节，血糖降低可刺激其分泌，血糖升高则起相反作用。

2.肾上腺素肾上腺素(epinephrine)为肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素，可促进肝糖原分解而升高血糖，并降低血糖的利用。

3.生长激素生长激素(growth hormone)是由垂体分泌的一种多肽，它促进糖异生和脂肪分解，并且拮抗胰岛素的促组织细胞摄取葡萄糖作用。

4.皮质醇皮质醇(cortisol)是在促肾上腺皮质激素（adrenal cortical steroid hormone, ACTH）的刺激下由肾上腺皮质分泌，可促进糖异生和糖原分解，也促进蛋白质和脂肪分解。

(三)其他一些影响糖代谢的激素1.甲状腺激素甲状腺激素(thyroid hormone)它并不直接参与糖代谢的调节，但可刺激糖原分解，促进小肠吸收葡萄糖。

2.生长激素释放抑制激素又称为生长抑素。

生长抑素对糖代谢并没有直接作用，但它可抑制生长激素释放。

此外，生长抑素还可调节胰高血糖素和胰岛素的分泌。

第二节糖尿病一、糖尿病的定义糖尿病（diabetes mellitus）定义的基本内容为：糖尿病是一组由于胰岛素分泌不足或（和）胰岛素作用低下而引起的代谢性疾病，其特征是高血糖症。

糖尿病的长期高血糖将导致多种器官的损害、功能紊乱和衰竭，尤其是眼、肾、神经、心脏和血管系统。

两种病理过程参与糖尿病的发病机制：①胰腺β细胞的自身免疫性损伤；②机体对胰岛素的作用产生抵抗。

糖尿病人胰岛素的绝对或（和）相对不足是导致糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的基础。

糖尿病的典型症状为多尿、烦渴、多饮和体重减轻，有时伴随有多食及视力下降。

二、糖尿病的分类分型新的分类方法根据病因建议将糖尿病分成四大类型，即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。

表4-1 糖尿病的病因学分类（2001年）1型糖尿病（β细胞破坏，常导致胰岛素绝对不足）免疫介导特发性2型糖尿病(定义的范围可从显著胰岛素抵抗伴胰岛素相对不足，到显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗)其他特殊类型的糖尿病妊娠期糖尿病（GDM）三、糖尿病几种类型的主要特点（一）1型糖尿病1．免疫介导糖尿病这类糖尿病主要是因为胰岛β细胞的破坏引起胰岛素绝对不足，且具有酮症酸中毒倾向。

大多数这类1型糖尿病患者以体内存在自身抗体为特征，这些抗体的存在说明体内有破坏β细胞的自身免疫过程。

(1)自身抗体：包括：①胰岛细胞胞浆抗体（islet cell cytoplasmic antibodies，ICA），在70%~80%新近诊断1型糖尿病人中可检出，正常人仅0.5%可出现。

②胰岛素自身抗体（insulin autoantibodies，IAA）在50%新近诊断的1型糖尿病人中可检出，正常人检出率与ICA相同。

若同时存在IAA和ICA的个体，其发展为1型糖尿病的风险比单独存在任何一种的个体显著增高。

③谷氨酸脱羧酶自身抗体（glutamate decarboxylase autoantibodies），可用来帮助诊断2型糖尿病是否进行性发展为1型糖尿病。

④酪氨酸磷酸化酶自身抗体IA-2和IA-2β。

（tyrosine phosphatases antibodies，anti-IA-2和anti-IA-2β），约有85%~90%的病例在发现高血糖时，有一种或几种自身抗体呈阳性。

(2)相关基因：该型糖尿病与人类白细胞组织相容性抗原（HLA）有很强关联，与DQA和DQB基因连锁，并且受DRB基因影响，这些HLA-DR／DQ等位基因，有些是致病因素，有些则对发病有保护作用。

(3)环境因素：涉及到如病毒（风疹、流行性腮腺炎和柯萨奇病毒B），化学品等糖尿病的致病环境因素。

(4)特点：①虽任何年龄均可发病，但典型病例常见于青少年；②起病较急；③血浆胰岛素及C肽含量低，糖耐量曲线呈低平状态。

④β细胞的自身免疫性损伤是重要的发病机制，多可检出自身抗体ICA、IAA和GAD；⑤治疗依赖胰岛素为主；⑥易发生酮症酸中毒；⑦遗传因素在发病中起重要作用，特别与HLA某些基因型有很强关联。

2．特发性1型糖尿病这一类型糖尿病的显著特点是具有1型糖尿病的表现，但病因中缺乏自身免疫反应的证据，也无HLA基因型相关特点。

（二）2型糖尿病这一类型患者表现为胰岛素抵抗，即患者胰岛β细胞对胰岛素不敏感。

胰岛β细胞的功能减退是发病的关键。

2型糖尿病特点：①典型病例常见肥胖的中老年成人，偶见于幼儿；②起病较慢；③血浆中胰岛素含量绝对值并不降低，但在糖剌激后呈延迟释放；④ICA等自身抗体呈阴性；⑤单用口服降糖药一般可以控制血糖；⑥发生酮症酸中毒的比例不如1型糖尿病；⑦有遗传倾向，但与HLA基因型无关。

（三）特殊类型的糖尿病1．β细胞基因缺陷2．胰岛素作用基因缺陷3．胰腺的外分泌疾病4．内分泌疾病所致（四）妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病(GDM)是指在妊娠期间任何程度的糖耐量减退或糖尿病发作，不论是否使用胰岛素或饮食治疗，也不论分娩后这一情况是否持续。

多数GDM妇女在分娩后血糖将回复正常水平。

四、糖尿病的主要代谢紊乱（一）糖尿病时体内的代谢紊乱在糖代谢上，葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织的利用减少，肝糖原降解和糖异生增多，引起血糖升高。

在脂肪代谢上，脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆移除甘油三酯减少，脂肪合成减少；但脂蛋白脂肪酶活性增加，血浆游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高；当胰岛素极度不足时，脂肪组织大量动员分解产生大量酮体，若超过机体对酮体的氧化利用能力时，酮体堆积形成酮症，进一步发展为酮症酸中毒。

在蛋白质代谢上，蛋白质合成减弱，分解代谢加速，可导致机体出现负氮平衡。

（二）糖尿病并发症时体内的代谢紊乱长期高血糖可致多种并发症，尤其是病程较长，控制较差的患者。

1．糖尿病酮症酸中毒昏迷糖尿病酮症酸中毒昏迷(ketoacidosis diabetic coma)是糖尿病的严重急性并发症。

常见于1型患者伴应激时。

表现为：严重失水、代谢性酸中毒、电解质紊乱和广泛的功能紊乱。

除尿酮症呈强阳性外，血酮体常>5mmol/L、HCO-3、血pH<7.35，病情严重时可致昏迷，称为糖尿病酮症酸中毒昏迷。

糖尿病酮症酸中毒发病的机制主要是由于胰岛素的绝对或相对不足。

2．糖尿病非酮症高渗性昏迷3．糖尿病乳酸酸中毒昏迷4．糖尿病慢性并发症五、糖尿病的诊断（一）糖尿病诊断标准糖尿病和妊娠糖尿病诊断标准见表4-2、4-3。

表4-2 糖尿病的诊断标准（2001年）出现糖尿病症状加上随机血浆葡萄糖浓度≥11.1mmol/L（200mg/dl）。

随机是指一天内任何时间，不管上次用餐时间。

典型的糖尿病症状包括多尿、烦渴多饮和不明原因的体重下降。

空腹血浆葡萄糖（FPG）≥7.0mmol/L (126mg/dl)。

空腹指至少8h内无含热量食物的摄入。

口服葡萄糖耐量试验（OGTT），2h血浆葡萄糖（2-h PG）≥11.1mmol/L (200mg/dl)。