药学英语药化 PPT

Passage 2
The search of lead compound and the structural modification of lead compound for pharmacological optimization are the important two steps for new drug research in medicinal chemistry.
寻找新型先导化合物及对先导化合物进行结 构优化以改善药理活性是药物化学中新药研究 的两步重要过程。
Passage 3
先导化合物是一种原型化合物，有许多吸引人的 特征，如具有所需的生物或者药理活性，但可能 有其他一些不利特性，如较高的毒副作用、其他 生物活性、吸收困难、溶解性差或代谢等问题。
先导化合物的筛选有许多方法正在实验，如随机 筛选（从化合物库或历史积累的化合物中筛选）、 药物代谢研究、药物新活性的临床观察研究、合 理药物设计、计算机辅助药物设计（CADD）、组 合化学等。
化学修饰
desired activity and to minimize or eliminate the
减弱
消除
unwanted properties to a point where a drug candidate, a
compound worthy of extensive biological,
活性剂
还原性代谢产物
responsible for the anti-inflammatory activity.
抗炎药舒林酸本身不是活性剂， 而他的还原代谢产物具有抗炎活性。
1.3 Clinical Observations of Drug Action 药物作用的临床观察
Sometimes a drug candidate during clinical trials will exhibit more than one pharmacological activity ; that is ,it may produce a side effect. This compound , then ,can be used as a lead for the development of secondary activity.
因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高， 化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药 代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物 进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的 药物，这一过程称为先导化合物的优化。
一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。 二、通过分子生物学途径发现先导化合物 三、通过随机机遇发现先导化合物 四、从代谢产物中发现先导化合物 五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现 六、从药物合成的中间体发现先导化合物
1.2 Drug Metabolism Studies 药物代谢研究
During drug metabolism studies, metabolites (drug degradation products generated in vivo ) that are isolated are screened to determine if the activity observed is derived from the drug candidate or from a metabolite
Process of Drug Discovery in Medicinal Chemistry
药物化学中的新药发现过程
Passage 1
药物发现通常是从许多化合物（化合物库） 中鉴定和筛选具有所需生物学性质的新型活性 化合物的过程。一般而言，药物发现是一个非 常耗时和昂贵的过程。一般用动物实验来评价 药理活性的每10000个化合物中，只有10个能 将进入人体临床实验，而最后只有一个能被开 发成药物投放市场。这就是为什么新药开发成 本如此之高的原因。
1. Lead Discovery
1.1 Random Screening 随机筛选 In the absence of known drugs and other compounds
with desired activity, a random screen is a valuable approach. Random screening involves no intellectualization; All compounds are tested in the bioassay without regard to their structures. Prior to 1935 (the discovery of sulfa drugs), this was essentially the only approach; today this method is still an important approach to discovery drugs or leads. This is the lead discovery method of choice when nothing is known about the receptor target.
安非他酮
smoking and is now the first drug markets as a
smoking cessation aid (Zyban) .
在药物代谢研究中，对所分离的代谢产物 （药物在体内的降解产物）进行筛选，以确定 观察到的活性是由候选药物还是由代谢产物产 生的。
The anti-inflammatory drug sulindac is not the
抗炎药
苏林酸
active agent, its metabolic reduction product is
药寻找的唯一方法，如今它仍作为新药或先导化合物发现 的一个重要手段。 这是未知靶点的先导化合物筛选的主要方法之一。
1.1 Random Screening 两种主要的筛选材料是化学合成和天然产物（微生物、植物、海洋生
物）。从化学合成品和天然产物中随机筛选先导物的一个例子是在20 世纪70年代初的国际会议上由国家癌症研究所宣布的“对癌的战争”。 任何新提出的化合物都通过小鼠肿瘤生物检测试验进行筛选。 很少数的抗癌新药从中被筛选出，但许多已知抗癌药物采用此法筛选 并没有显示出抗癌活性。因此，一套新的筛选模型被设计以便给出更 一致的结果。 在20世纪40和50年代，各制药公司利用随机筛选方法开展了从土壤样 品中筛选新型抗生素的研究工作。然而这种研究中，不仅许多先导化 合物被发现，还发现了两个重要的抗生素，链霉素和四环素被发现。 链霉菌等微生物菌株的筛选是1980年以前随机筛选方法中比较常见的 一个内容。
是最经典的药物筛选方式，在历史上曾发挥过重要 作用，特别在50～60年代较为常用。
它用一个或多种生物试验手段评筛化合物或自然资 源。现在应用的许多有效治疗药物都是通过随机筛 选得到的。
随机筛选典型代表：如利用细菌培养法从自然资源 中筛选抗菌素，利用瘤株细胞培养法从多种来源的 化学物质中筛选抗癌药物；７０年代后利用受体 （竞争）结合法随机筛选神经－精神性药物等。
化合物库
computer-aid drug design (CADD) 计算机辅助药物设计
Once the lead compound is discovered, its chemical
structure will be modified by synthesis to am增强plify the
有时候一个候选药物在临床试验中显示出多种药理活性， 也就是说，它可能产生副作用。 那么这种药物可被作为先导化合物来开发其次要活性。
In 1947 an antihistamine , dimenhydramine
抗组胺剂
苯海拉明
(Dramamine) was tested at the allergy clinic at
pharmacological, and animal studies, is identified: then a
clinical drug, a compound ready for clinical trials, is developed.
prior to an elaboration of approaches to lead discovery and lead modification, two common drug discovery processes are mainly discussed.
晕车
the treatment of seasickness and airsickness .
晕船
晕机
Bupropion hydrochloride, an antidepressant drug
盐酸丁胺丙酮
抗抑郁药
(Wellbutrin) was found to help patients stop
此外，先导化合物发现的其他途径还有天然产物 资源，如植物、动物、微生物、海洋生物等。
Biological or pharmacological activity 生物或药理活性
high toxicity 高毒性 absorption difficulty 吸收难 insolubility 难溶性 random screening 随机筛选 chemical libraries /compound library
1. Lead Discovery
1.1 Random Screening 随机筛选 在缺乏具有期望活性的已知药物和其他化合物的情况下，
随机筛选是先导化合物发现的一个有价值的方法。 随机筛选不是智能化的筛选方法，所有的化合物需通过生
物活性测试而不考虑其化学结构因素。 到1935（黄胺类药物的发现）之前，随机筛选基本上市新
指通过生物测定，从众多的候选化合物 中发现和选定的具有某种药物活性的新化合 物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化 和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经 过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。
简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得 到的具有一定生理活性的化学物质。
先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和 方法。
例如有的公司（PanLabs）用全细胞、纯化酶、 受体或离子通道建立了45种筛方法，从微生物 发酵液和其他自然产物中筛选导向化合物。
如英国的Xenova选用30个与疾病有关的靶标， 建立筛选方法，从自然资源中筛选免疫、中枢 神经系统、癌和心血管系统疾病的治疗药物， 每年可完成100万次以上的筛选实验。
晕海宁
过敏性测试
Johns Hopkins University and was found also to be
effective in relieving a patient who suffered from car
sickness; a further study proved it is effectiveness in
Passage 4
先导化合物一旦被发现之后，通过化学修饰方 法对它的化学机构进行优化，以便增强所需的 药理作用，尽量减少不必要的活性（副作用）， 从而获得能进行广泛的生物学、药理学和动物 实验的候选药物，然后开发出用于临床实验的 药物。
在此重点讨论创新药研究中的两个主要手段， 先导化合物的发现及先导化合物的结构优化方 法。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
随机筛选常用整体动物试验方法，不但速度慢、 所获信息少、耗资巨大，且不能有效地利用化 合物资源。因此，随机筛选遭到冷落，新药研 制部门，特别是药物产业部门很少依靠随机筛 选做为发现新药的主要手段。
随着筛选技术方法的进步和自动化技术在药物 筛选中的应用，特别是90年代以来，组合化学 在新药发展研究中确立了重要的地位，随机筛 选又逐渐兴起，甚至出现了专门从事随机筛选 的公司。