原料药生产

----提高产品质量
❖ 原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工业 化生产。
（2）所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生 变化
在工业化生产时，由于供应商的变化，使 得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能 需要调整工艺条件。
（3）工艺路线的条件发生变化
由于工业化生产的需要，反应容器的变化，引 起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势 必影响到反应条件的变更 。
原料药的关键质量属性
属性 鉴别 物理化学特
性
性状描述
测试 所有鉴别 PH，熔点、折射率
物理状态（固体、液体等）
关键或非关键
关键的
可以是关键的也可以是非关键的 ，依赖于API的物理特性及其使
用的目的
关键的
含量 纯度
颗粒度 微生物纯度
多晶性
含量测试
有机杂质（HPLC杂质） 无机杂质（硫酸盐残渣灰分
） 残留溶媒 重金属＊ 手性杂质（手性含量和对映
体）
颗粒大小 堆密度
总量 内毒素 控制微生物
晶形测试
关键的 关键的
关键 非关键 关键 非关键 关键 非关键
工艺控制或GMP控制 GMP控制
工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物
GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺 条件影响） 工艺控制 工艺控制
工艺控制 工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量
，环境监控） 工艺控制
质量研究
原料药 制备工艺
总体思路
结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低
原料药制备工艺变更的几种情况
❖ （1）工艺路线的变更： ❖ 由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工
艺发生变化, 目的: ❖ ----提高产品质量; ❖ ----降低成本, 扩大生产, 增加利润; ❖ ----环保和劳保的需要; ❖ ----避免专利侵权的需要; ❖实例1. 黄连素
方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLC法。
对于这类变更，实际上提高了对试剂、起 始原料、中间体的质控要求，研究工作重点 应是对增加的方法或变更方法进行方法学研 究验证，以考察方法是否可行。
变更的分类－Ⅱ类变更
变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准 这种变更包括---a. 减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目; b. 或放宽限度; c. 或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专 属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高 ;
二、原料药的生产特点和工艺流程
原料药生产的特点：
❖ 往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程 ❖ 具有较为复杂的中间控制过程 ❖ 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程 ❖ 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 ❖ 同一反应设备有时会用于不同的反应 ❖ 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析
❖ 拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单 独检验，并符合相应质量标准。
❖ 不得将不合格批次与其它合格批次混合。
❖ 物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂 或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证， 验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性 （如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。
❖ 混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对 最终混合的批次进行稳定性考察。
前提条件：变更后原料药的质量不得降低
例：某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请 删除沸点检查等
变更的分类－Ⅲ类变更
此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品 质量产生较显著的影响。 包括:
a.变更反应条件; b.某一步或几步反应，甚至整个合成路线等; c.将原合成路线中的某中间体作为起始原料;
间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最 后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批 。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质 量标准，且有可追踪的记录。
批号
用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追 溯和审查该批药品的生产历史。
正常批号：年—月流水号，如011201批，即 2001年12月的第1批
❖ 混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产 品的生产日期确定。
原料药或中间产品混合的情形
❖ 将数个小批次混合以增加批量； ❖ 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个
批次。
五、原料药制备工艺变更
❖ 变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产 、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。 变更贯穿于药品整个生命周期之中。
留的原料多，可能导致杂质含量不合格 ❖ 原料和中间体的质量控制：中间体作为下一步反应的原料，控
制其质量有利于下一步的反应 ❖ 传热和传质
❖ 后处理单元操作 蒸馏 萃取 结晶 过滤 干燥
解决生产中出现问题的一般步骤
❖ 调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录 的检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班 人员的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析 判断是否是造成问题的原因。
批生产记录
❖ 一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与 质量有关的情况。 批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产 日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备 、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、 生产过程的控制记录及特殊问题的记录。
批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有 效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记 录至少应保存三年。
溶剂、试剂或催化剂
有机层 去回收塔
有机层 去回收塔
母液 去回收塔
D级洁净区
三、合成原料药生产的关键控制点
合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。 2.1 反应的关键控制点 ❖ 反应物浓度：选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的
反应速度、可操作性及可控性 ❖ 物料配比：一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵
❖ 调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方， 比如物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有 区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成 问题的原因。
❖ 检查使用设备是否存在问题。
四、生产相关术语
批 定义：在规定限度内具有同一性质和质量，并在 同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一 批。
连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的 在规定限度内的均质产品为一批；
原料的转化率 ❖ 投料顺序：投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而
生成不同的产物。 ❖ 溶剂的选择
三、合成原料药生产的关键控制点
❖ 反应温度 ❖ pH值 ❖ 反应压力 ❖ 催化剂 ❖ 搅拌：不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式 ❖ 反应时间和反应终点控制：反应不完全，收率低，在产品中残
此类变更一般需进行全面的研究和验证工作：
1) 说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关 键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结 。
2) 对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。 3) 对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究，重新进行方法学验证 ，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。 4) 对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。 5) 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。尤其是杂质 状况。
技术的应用越来越多 ❖ 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 ❖ 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工
艺带到别的设备中
化
学
冷盐水
原
料
碱液
药
盐酸
的
典
型
精制用溶剂
工
冷纯化水
艺
流
程
起始原料或中间体
合成反应 过滤
萃取、分层 脱色 过滤
水解、分层 脱色 过滤 结晶 离心 干燥 过筛 包装
一般生产区
的来源，而不变更其质量，一般不会影响原 料药的质量，不需要进行研究验证工作。
例1：维生素E中间体---所用起始原料原来由国外进口，为节约成
本，改为由国内厂家生产。
经对两者的质量进行全面的比较研究，结 果表明，国产的质量与国外的一致。
因此，采用国产的起始原料，不会引起原 料药的质量降低，可免作进一步的验证工作。
混合
原料药或中间产品的混合（定义） ❖ 将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，
以得到均一产品的工艺过程。 ❖ 将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号
的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或 将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工 ，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。
原料药或中间产品的混合（要求）
生产工艺规程
规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材 料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包 括生产过程中控制的一个或一套文件。 标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文 件或管理办法。 生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任 意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修 订、审批手续。
原料药生产
2020年5月22日星期五
一、原料药简介 二、原料药的生产特点和工艺流程 三、原料药生产中关键控制点 四、生产相关术语 五、原料药制备工艺变更
一、原料药简介
指通过化学合成、半合成以及微生物发 酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个 化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药 物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。
❖ “Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒”
“Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险”
原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构 、质量及稳定性等方面的影响。 原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引 起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。