含噻唑骨架的吲哚衍生物的有效合成
一些常用的吲哚环合成方法
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构；
1930年：由于在很多生物碱（如色氨酸、植物生长
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素等）中发现吲哚结构，吲哚成为医药领域的重要
研究课题。（在此之前，吲哚类化合物一直被用来
作为染料）
基本化学性质： 1.稳定能略低于萘，但高于苯； 2.微弱的碱性：质子化的吲哚pKa=-2.4 3.极易被氧化（但环较稳定） 4.碳环不易发生官能化反应 5.C3位最容易发生亲电反应，其次是C2位 6.N1位最易发生亲核反应
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3.各原料的投料顺序对收率无影响。
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三、Fischer吲哚合成法
反应条件： HCl, H2SO4, PPA, BF3/AcOH, ZnCl2, FeCl3, AlCl3,CoCl2, NiCl2, TsOH 通常需加热
特点：通常只适合于合成C2或C3位有取代基的吲哚 优点：高底物容忍性；原料成本低廉 缺点：当不对称酮参与反应时，区域选择性不佳（与酸、温度、溶剂相关）
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六、Larock吲哚合成法
反应条件： 底物一般为邻碘苯胺（N上有取代基为佳）；碱一般为碳酸钾或碳酸 钠；配体一般为三苯基膦；卤源一般为氯化锂或TBAC 特点：可以合成N1、C2、C3均取代或不取代的吲哚 优点：一步到位,条件较温和 缺点：底物和催化剂都昂贵 反应机理：
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可能的合成路线分析
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较有名的合成方法
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Fischer吲哚合成法机理探究及其应用进展
ｅ）在 １８ ｒ ８３年 发 现 的 。反 应 是 用 苯 肼 与 醛 、酮 （ 一亚 甲 含
１ １ 苯腙 的 烯肼化 ．
关于烯肼 化 Ｒ ｂｎｏ ｏ ｉｓｎ曾提 出这样 的假设 … ：苯腙可能异 构
Ｍ ｅ ｈａ ｉ ｍ ｆ Ｆｉ ｃ ｅ ｎｄ ｌ ｙ ｔ ｅ ｉ ｎｄ ｉｓ Ａｐ ｌｃ ｔｏ ｓ ｃ ｎ ｓ ｏ ｓ ｈ ｒ Ｉ ｏ ｅ Ｓ ｎ ｈ ｓｓ ａ ｔ ｐ ｉ ａ ｉ ｎ
Ｚ ｕ ｎ— ｕ ，Ｙ ｉｎ ＨＵ Ｇ ａ ｈ ａ ＵＬａ ｇ—ｍ ｎ Ｈ ＮＧ Ｑ ，Ｚ Ａ Ｇ Ｚ ｉ ｊ ，Ｌ Ｘａ ｉ ，Ｚ Ａ ｉ Ｈ Ｎ ｈ － ｉ ａ Ｉ ｉ （ ｅ ａ ｏａ ｒ ｆ ｒ ｅＣ ｅ ｉ ｒ Ｔ ｅｒ ｎ ｅｈ ｏｏｙ Ｋ ｙＬ ｂｒｔ ｙｏ ｉ ｈ ｍ ｓ ｙ ｈ ｏ ａｄＴ ｃ ｎ ｌ ，Ｍｉｉｒ ｆ ｄ ｃｔ ｎ ｏ Ｍａ ｎ ｔ ｙ ｇ ｎｓ ｏ ｕ ａｉ ， ｔ ｙ Ｅ ｏ Ｏ ｅｎＵ ｉ ｒ ｔ ｏ ｈｎ ，Ｓ ａ ｄｎ ｉｇ ａ ６ １０ ｈｎ ） ｃａ ｎｖ ｓｙ ｆ ｉａ ｈ ｎ ｏｇＱｎ ｄ ｏ ６ ０ ，Ｃ ｉａ ｅ ｉ Ｃ ２
朱 官 花 ，于 良民 ，张 琦 ，张 智嘉 ，李 霞
（ 中国海 洋大学海 洋化 学理论 与工程技 术教 育部 重点 实验 室 ，山 东 青 岛 ２ ６ ０ ） ６ １０
摘 要 ：吲哚及其衍生物因其特殊的生物活性而广受关注，其合成方法很多，Ｆ ｃｅ法是合成该类化合物最经典和便捷的 ｉ ｈｒ ｓ
目前 被 广 泛 接 受 的 理 论 是 由 Ｒ ｂｎｏ ，Ｇ Ｍ 和 Ｒ ｂｎｏ ， ｏｉ ｎ ． ． ｓ ｏｉｓｎ Ｒ ．在 １２ 提 出的 。可 简 要 概 括 为 三 步 ： （ ） 苯 腙 的 烯 ９ ４年 １ 肼 化 ； （ ） 新 Ｃ—Ｃ键 的 形 成 ； （ ） 释 放 氨 气 ，形 成 含 氮 五 元 ２ ３
吲哚及其衍生物的合成和性质
吲哚及其衍生物的合成和性质吲哚是一种含氮的芳香化合物，分子结构中含有一个五元环和一个侧链。
它是一种无色晶体，极易溶于有机溶剂，常用于有机合成反应中。
吲哚及其衍生物具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗寄生虫等，因此在药物研究和医学领域中具有广泛的应用价值。
一、吲哚的合成方法1. Strecker合成法：用亚磷酸氢钠和氰化铁作为氮源，沸腾的环丙酮经过氰化、如下：2. Skraup合成法：将苯、甲酸和浓硫酸混合反应，生成薄荷醛，之后与苯胺反应生成吲哚3. Fischer合成法：将苯并甲酸酐和甲磺酸反应，生成甲苯磺酸酐，将其加热后与苯胺反应生成吲哚。
上述三种方法是制备吲哚的常用方法。
相比之下，Skraup合成法和Fischer合成法的产率较高，但存在环境污染和反应条件苛刻的问题。
二、吲哚的性质1. 化学性质吲哚具有类似苯的化学性质，如下：（1）芳香性：吲哚中的五元环含有4个π电子，可以形成稳定的芳香环结构；（2）亲电取代反应：可以进行取代反应，如硝化、氢化、卤代等反应；（3）求核取代反应：可以进行求核取代反应，如酰化、磺化、醚化等反应。
2. 生物学性质吲哚及其衍生物是研究的热点之一，具有多种生物活性，如下：（1）抗肿瘤活性由于吲哚分子结构中含有特定的分子基团，如双键、芳香环和取代基团等，使其可用于治疗肿瘤。
例如，病毒胸腺嘧啶（IBT）是一种吲哚衍生物，具有抗癌活性，在人类肝癌和肺癌中显示出显著的抑制作用。
（2）抗炎活性吲哚和其衍生物在体内具有抗炎活性，如抑制白细胞介素-1的表达和细胞因子产生，降低炎症反应的程度。
吲哚-3-醋酸和吲哚-3-甲酸是两种经常被用于抗炎治疗的吲哚衍生物。
（3）抗菌和抗寄生虫吲哚和其衍生物具有很好的抗菌和抗寄生虫活性，特别是在鱼类疾病治疗中具有广泛应用。
例如，吲哚-3-甲酸酯在低浓度下具有杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的作用；在高浓度下，可杀灭对贝类产生的一些寄生虫。
三、吲哚衍生物的合成1. N-烷基吲哚的合成N-烷基吲哚是一类重要的化合物，在药物合成中具有很大的应用价值。
吲哚合成方法
吲哚一词来源于印度的英文单词（India ）：在十六世纪从印度进口的蓝色染料被称作靛篮。
将此染料化学降解可得到氧化的吲哚－吲哚酚和羟基吲哚。
吲哚在1866年通过在锌粉作用下蒸馏羟基吲哚第一次被制备出来。
吲哚可能是自然界中分布最广的杂环化合物。
色氨酸是必需的氨基酸，也是大多数蛋白质的组成部分。
它还可作为各种色胺、吲哚和2，3－二氢吲哚的生物合成前体。
2N H NH 2在动物中，存在于血液中的5－羟基色胺（5－HT ）是中枢神经系统中非常重要的神经递质，在心血管和胃肠道中也起很大作用。
结构类似的激素褪黑素被认为能控制生理功能的昼夜节律。
NNH 2OH N H NHAcCH 3O植物王国中色胺酸衍生物包括3－吲哚基乙酸，它是一种有效的植物生长调节激素；以及大量不同结构的二级代谢产物－吲哚类生物碱，这一类化合物由于其有效的生理活性被广泛作为药物使用。
吲哚的结构单元也大量出现在许多人工合成的药物中，如具有消炎镇痛作用的环氧酶抑制剂吲哚美辛，止吐作用的5－HT 3受体拮抗剂昂丹司琼等。
NCH 3CH 3OOClCOOHNHON NMe由于吲哚在天然产物全合成和药物合成中的重要性，有机合成领域不断有大量关于吲哚环的全新合成方法和改进方法出现，已经形成了一个相当系统的合成框架，以下是一些目前可行的最重要的合成方法及示例。
1．通过醛和酮的苯腙的制备方法 （1） Fischer 合成法Fischer吲哚合成法发明于1883年，利用苯腙在酸或Lewis酸催化下通过重排反应，亲核关环，再消除氨而形成吲哚环N H NCH3NHPh1事实上，有时将醛或酮与苯肼在乙酸中一起加热即可发生“一锅煮”的反应2，生成的苯腙可不经分离直接发生重排反应。
甲基苯磺酸、阳离子交换树脂及三氯化磷都可有效地催化环化反应，有时在室温或更低的温度下反应也可进行3。
苯环上的供电基能提高Fischer环化反应的速率，而吸电基则降低反应速率。
但带有硝基的苯腙在合适的酸和反应条件下也可较好地发生反应，如甲苯与多聚磷酸的两相混合物4或三氟化硼的乙酸溶液5。
吲哚乙酸合成途径-概述说明以及解释
吲哚乙酸合成途径-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分：吲哚乙酸是一种重要的有机化合物，具有广泛的应用价值。
它在医药领域被广泛用于合成各种药物，如抗癌药物和抗抑郁药物等。
吲哚乙酸的合成途径对于药物及有机化学领域具有重要意义，因此深入了解吲哚乙酸的合成途径对于推动相关研究和应用具有重要意义。
本文将详细介绍吲哚乙酸的定义、应用以及其合成途径，以期为该领域的研究和发展提供参考和指导。
1.2 文章结构文章结构部分主要是介绍了整篇文章的组织结构和内容安排。
在本篇长文中，文章结构包括引言、正文和结论三个主要部分。
其中，引言部分介绍了文章的背景和目的；正文部分详细阐述了吲哚乙酸的定义、应用和重要性；结论部分总结了吲哚乙酸合成途径的重要性，展望了吲哚乙酸在医药领域的前景，并提出了未来研究的方向。
整篇文章的结构清晰，层次分明，可以帮助读者更好地了解吲哚乙酸合成途径的相关知识。
1.3 目的：本文旨在探讨吲哚乙酸的合成途径及其在医药领域的应用，通过深入分析吲哚乙酸的定义、应用和重要性，旨在全面了解吲哚乙酸在医药领域的潜在作用。
同时，通过总结吲哚乙酸的合成途径，探讨未来研究方向，为相关领域的科研人员提供参考和启发。
文章的撰写旨在促进吲哚乙酸领域的研究和发展，为医药领域的创新和进步做出贡献。
2.正文2.1 吲哚乙酸的定义吲哚乙酸，化学式为C10H9NO2，是一种含有吲哚核心结构的有机酸。
吲哚乙酸是吲哚衍生物之一，具有独特的化学性质和生物活性。
其分子结构中包含一个吲哚环和一个羧基，是一种重要的有机合成中间体。
吲哚乙酸具有多种生物活性，被广泛用于医药领域。
它具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒等药理活性，并被用作制备抗肿瘤药物、抗生素和神经系统药物的中间体。
由于其独特的结构和生物活性，吲哚乙酸在化学合成和药物研究领域备受关注。
总的来说，吲哚乙酸作为一种重要的有机分子，在药物领域发挥着重要作用，其定义及相关应用在化学合成和生物活性研究中具有重要意义。
吲哚 生物合成
吲哚生物合成吲哚是一种重要的有机化合物，其在生物合成领域具有广泛的应用。
吲哚是一种含氮芳香烃，具有独特的生物活性，可以在生物体内发挥多样的生物学功能。
本文将详细介绍吲哚的生物合成途径、关键酶及其在生物体内的作用。
一、吲哚的生物合成途径吲哚的生物合成主要通过两种途径：indole biosynthesis和tryptophan biosynthesis。
这两种途径在不同的生物体中起着关键作用，为生物体提供吲哚及其衍生物。
1. Indole biosynthesis途径Indole biosynthesis途径主要存在于植物和一些微生物中，负责合成吲哚及其衍生物。
该途径的关键酶是吲哚合成酶（indole synthase），它可以将色氨酸（tryptophan）转化为吲哚。
此后，吲哚可以通过一系列的氧化、还原和环合反应，生成多种生物活性物质，如植物激素、抗生素等。
2. Tryptophan biosynthesis途径Tryptophan biosynthesis途径主要存在于细菌、酵母和哺乳动物中，负责合成色氨酸。
该途径的关键酶是色氨酸合成酶（tryptophan synthase），它可以将吲哚和甲硫氨酸（methionine）转化为色氨酸。
色氨酸在生物体内进一步代谢，可以生成吲哚及其衍生物。
二、吲哚在生物体内的作用1.生物活性物质合成：吲哚及其衍生物在生物体内具有广泛的生物活性，可以参与植物生长调节、抗生素合成、神经递质生成等多种生物学过程。
2.基因调控：吲哚可以通过作用于核受体等机制，参与基因的表达调控，影响生物体的生长、发育和生理功能。
3.生物钟调节：吲哚衍生物如褪黑素，可以调节生物体的生物钟，维持生物体内稳态。
4.神经保护：吲哚及其衍生物在神经系统中具有神经保护作用，有助于抵抗神经退行性疾病的发生。
5.抗炎作用：吲哚衍生物如indomethacin，具有抗炎、止痛等药理作用，广泛应用于临床医学。
5 吲哚的合成
6.Gassman indole synthesis
The Gassman indole synthesis is a series of chemical reactions used to synthesize substituted indoles from aniline.
P. G. Gassman, T. J. van Bergen, D. P. Gilbert and B. W. Cue, Jr., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5495.
The Bischler-Möhlau indole synthesis is a chemical reaction that forms a 2-aryl-indole from a α-bromo-acetophenone and excess aniline
In spite of its long history, this classical reaction has received relatively little attention in comparison with other methods for indole synthesis, perhaps owing to the harsh reaction conditions that it requires. Recently, milder methods have been developed, including the use of lithium bromide as a catalyst and an improved procedure involving the use of microwave irradiation
常见吲哚类化合物合成方法简介_孙微微
CH2CH2NH2 Cl Cat.
N
N
H
H
1.4 Fischer法[8](药物合成反应) 此法是以苯肼与醛或酮为原料，先生成苯腙中
间体，然后与催化剂（常用Lewis acid，如ZnCl2） 一起加热，失去一分子氨而得到吲哚，此即为 Fischer吲哚合成法，反应中要涉及到[3,3]-σ迁移重 排和双亚胺的结构互变。由于原料中可以是结构较
NH2
CH3 N H
2.2 Fischer法[8] 3-甲基吲哚工业上采用常采用Fischer法生产，
即用丙醛、苯肼为原料，先加热脱去一分子水后得 到丙醛苯腙，然后在氯化锌或稀硫酸催化作用下，
N NH2 + H
H O
加热脱去一分子氨，环合得到粗品3-甲基吲哚。结 合分子蒸馏、重结晶等技术，可制得高纯度的3-甲 基吲哚，其合成反应式如下：
由于原料中可以是结构较为丰富的各种醛或酮所以可以合成23位上连有同取代基的各种结构的吲哚衍生物此法是实验室合成吲哚及其衍生物的最普遍方法之一常用于各种结构复杂的吲哚类化合物的合成
宁波化工 Ningbo Chemical Industry
2011 年第 1 期
常见吲哚类化合物合成方法简介
孙微微
（河北科技大学 化学与制药工程学院，石家庄 050018）
Key words: synthetic method; Indole and its derivative
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新材料可解玻璃防水雾难题
据报道，加拿大拉瓦尔大学的科学家成功研制出一种新型玻璃防水雾涂层材料，涂层不会对玻璃的光 学性质产生任何影响。他们认为该材料可以最终解决汽车玻璃、眼镜片以及光学镜头的防水雾难题。
吲哚乙酸生物合成的5种途径
吲哚乙酸生物合成的5种途径
吲哚乙酸（又称为吲哚丙酸）是一种重要的生物合成中间体，
它可以通过多种途径合成。
以下是吲哚乙酸生物合成的五种途径：
1. 通过色氨酸代谢途径，色氨酸是一种氨基酸，它可以通过一
系列酶的作用，经过酪氨酸和酪氨酸酶的催化，生成吲哚乙酸。
2. 通过色氨酸途径，色氨酸途径是一种独立于色氨酸代谢途径
的合成吲哚乙酸的途径。
这一途径中，色氨酸经过一系列酶的作用，最终生成吲哚乙酸。
3. 通过色氨酸途径的变体，在某些微生物中，存在一种色氨酸
途径的变体，通过这种变体途径，色氨酸可以合成吲哚乙酸。
4. 通过色氨酸途径的侧支途径，除了主要的色氨酸途径外，还
存在一些侧支途径，可以使色氨酸经过不同的酶反应生成吲哚乙酸。
5. 通过异亮氨酸途径，在某些微生物中，异亮氨酸可以通过一
系列酶的作用，最终合成吲哚乙酸。
总的来说，吲哚乙酸的生物合成途径是多样的，不同的生物体和细胞可以利用不同的途径来合成这种重要的生物中间体。
这些途径的研究对于深入了解生物体内部的代谢过程具有重要意义。
天然产物2-吲哚酮新型取代衍生物的合成研究
天然产物2-吲哚酮新型取代衍生物的合成研究吲哚类化合物是十分重要的一类杂环化合物，在许多具有良好生物活性的药物分子中都存在吲哚结构。
2-吲哚酮类衍生物就是一类含有吲哚结构的化合物，此类化合物具有广泛的生物活性，如消炎、镇痛、抗肿瘤、降血压和调节受体激酶等。
本文主要对两类新型的1,3-二取代-2-吲哚酮类衍生物18、19和一类3-取代-2-吲哚酮类衍生物20进行合成研究，同时对合成2-吲哚酮类衍生物18、20的条件进行了优化，得到了较优的合成条件，并在较优的条件下合成了5个新的N-芳甲酰基-3-（1-芳基-1-羟基）亚甲基-2-吲哚酮18，7个新的N-（4-吗啡啉基）甲基-3-（1-芳基-1-羟基）亚甲基-2-吲哚酮19和12个3-（1-芳基-1-羟基）亚甲基-2-吲哚酮20。
对所合成的2-吲哚酮类衍生物的结构用IR，1<sup>H</sup>NMR和（13）<sup>C</sup> NMR进行了表征，部分化合物的结构用ESI-Ms进行了表征。
其研究结果如下：1、利用苯并三氮唑（HBt）与苯甲酸类化合物反应，生成具有活泼羰基的1-芳甲酰基苯并三氮唑21，然后在强碱作用下，直接与2-吲哚酮进行取代反应，得到目标产物N-芳甲酰基-3-（1-芳基-1-羟基）亚甲基-2-吲哚酮18。
并对反应条件进行了优化，得到了较优的反应条件：1-芳甲酰基苯并三氮唑与2-吲哚酮的物质的量比为2.2:1，氢氧化钠的用量为180mol%（基于2-吲哚酮的用量）,反应体系的温度控制在0<sup>5</sup>℃，反应时间为50min。
2、首先利用2-吲哚酮与吗啡啉和甲醛通过Mannich反应，得到2-吲哚酮的1位取代产物N-（4-吗啡啉基）甲基-2-吲哚酮22，然后在强碱作用下，与1-芳甲酰基苯并三氮唑21反应，得到目标产物N-（4-吗啡啉基）甲基-3-（1-芳基-1-羟基）亚甲基-2-吲哚酮19。
吲哚合成反应知识汇总
吲哚合成反应知识汇总吲哚环广泛存在于具天然产物中，是自然界中最为丰富的杂环化合物之一。
1866年，化学家Adolf von Baeyer首次通过人工方法合成了吲哚，并证实了吲哚的化学结构。
最初，吲哚类杂环化合物的合成并没有得到广泛关注。
直到19世纪50年代，科学家发现一些具有重要生理活性的物质含有吲哚环结构。
此后，以吲哚为母核的的研究得到深入开展并取得了重大成果。
现在，已有超过4000种天然产物被鉴定具有吲哚环结构，吲哚类化合物在化工、材料、农药等领域的应用也越来越广。
尤其在生物医药方面，吲哚类衍生物具有结构多样性的特点，是生物活性分子和先导化合物的重要来源。
一、2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物通过叠氮基乙酸酯与芳香醛缩合可以得到2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯，其加热环合生成吲哚2-羧酸酯衍生物，一般而言只有富电子的芳环（带推电子苯环，呋喃，噻吩，吡咯）可通过该方法环合。
由于反应放出氮气，在环合时一定要严格控制2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯滴加速度及反应瓶敞口，否则很容易喷发出来。
（Hemetsberger indole synthesis）二、Bartoli吲哚合成反应1989年，意大利化学家G. Bartoli等人报道了取代硝基苯和过量的格氏试剂在低温下反应，然后在水溶液中后处理得到取代吲哚，邻取代的硝基苯产率很高。
由邻取代的硝基苯（或亚硝基苯）和烯基格氏试剂制备7-取代吲哚的反应被称为Bartoli吲哚合成法。
在这反应被开发之前，其实有很多用于合成吲哚骨架的类似反应，如Leimgruber-Batcho吲哚合成，在这些反应中，确唯独没有一种能够合成7位取代吲哚的反应，此反应是制备7-取代吲哚的较好方法。
Bartoli 吲哚合成的优点在于这个反应可以在碳环和杂环上都引入取代基。
三、Batcho–Leimgruber吲哚合成反应邻硝基甲苯类化合物和甲酰胺缩醛（如DMFDMA）缩合得到trans-β-二烷基胺基-2-硝基苯乙烯，接着还原得到吲哚类化合物的反应。
依折麦布合成路线
依折麦布合成路线依折麦布（Ezetimibe）是一种用于降低血液中胆固醇水平的药物，它通过抑制小肠吸收胆固醇来发挥作用。
依折麦布的化学名称为(4S)-4-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基}乙酸，其合成过程涉及多步化学反应，包括构建核心骨架、引入官能团和进行立体选择性反应等步骤。
依折麦布合成路线的一般概述如下：1. 起始材料：合成通常从合适的有机分子开始，这些分子能够经过一系列反应转化成依折麦布的结构。
2. 构建吲哚环：依折麦布分子中的一个关键结构是吲哚环，这通常是通过Fischer吲哚合成或其他吲哚合成方法来完成的。
3. 引入侧链：在构建了吲哚环之后，下一步是引入含有氟苯基和甲基乙基的侧链。
这可能涉及芳香亲电取代反应，如傅-克反应或金属催化的偶联反应。
4. 形成噁唑烷酮环：依折麦布分子的另一个特征是噁唑烷酮环，这可以通过将相应的前体与适当的酰胺或酰氯进行环合反应来构建。
5. 引入氟原子：两个氟原子的引入通常通过使用氟化试剂完成，例如NFSI（N-氟代双苯磺酰胺）或其它氟化剂。
6. 不对称合成：考虑到依折麦布分子的手性中心，合成过程中可能需要使用手性催化剂或手性辅助剂来确保目标产物的对映体纯度。
7. 功能团转换：最后，可能需要进行一些功能团转换，以确保最终产物具有所需的药理活性和稳定性。
8. 纯化：合成完成后，需要通过各种色谱技术（如柱色谱、高效液相色谱HPLC）对产物进行纯化，以获得高纯度的依折麦布。
9. 表征：通过光谱学方法（如核磁共振NMR、质谱MS）和X 射线晶体学等手段对最终产物进行结构表征。
请注意，上述步骤是一个非常简化的概述，实际的合成路线可能会更加复杂，并且需要优化反应条件、收率、对映体选择性等因素。
专业的药物合成工作通常由经验丰富的化学家在实验室中进行，并伴随着详细的实验方案和分析。
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合物, 因其具有独特的化学和生理药理活性, 引起人们 的浓厚兴趣[16～18]. 因此, 设计合成新的含噻唑骨架的吲 哚衍生物用于各种药物开发并且与其它吲哚衍生物进
行比较具有重要的理论和现实意义. 为此我们以 5-氯乙 酰基吲哚酮为底物, 与硫脲(取代硫脲)、硫代酰胺在绝 对乙醇中回流反应, 得到一系列具有多个活性基团的含 噻唑骨架的吲哚类化合物 2a～2q. 该系列化合物迄今 未见文献报道, 合成路线见 Scheme 1.
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© 2015 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS
Chin. J. Org. Chem. 2015, 35, 144～151
Chinese Journal of Organic Chemistry
ARTICLE
由于水对此反应有一定的影响, 为此以上所有溶剂 均通过干燥脱水处理. 通过对比试验我们发现反应中 CS2 作为溶剂溶解效果最好, 但是其毒性过大, 且易挥 发, 对反应的控制起到了阻碍的作用且收率一般; 采用 无溶剂研磨的方法, 反应没有进行; 由于此反应为亲核
加成反应, 对溶剂极性的要求较高, 为此我们分别尝试 使用乙醇、丙醇、丁醇为溶剂, 试验结果表明绝对乙醇 和丙醇收率相似, 丁醇略低, 为此我们选用干燥脱水处 理的绝对乙醇为反应溶剂.
多种生物活性; 在农业领域, 噻唑类化合物作为良好的 除草剂[9]、植物生长调节剂[10]以及杀菌和杀虫剂[11～13]
得到广泛应用, 如杀菌剂噻唑菌胺, 噻菌灵、噻唑禾草 灵, 除草剂苯噻草胺等; 在材料领域, 由于噻唑分子内 含富电子氮硫杂原子及共轭体系, 表现出许多独特的性 能, 在新兴有机材料领域有着重要的应用[14,15].
* E-mail: isfc@ Received July 10, 2014; revised September 3, 2014; published online September 25, 2014. Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21476028) and the Natural Science Foundation of Liaoning Province (No. 20120201). 国家自然科学基金(No. 21476028)和辽宁省自然科学基金(No. 20120201)资助项目.
O N H
O N H
O N H
O N H
O NH
O N H
m.p./℃ 240.8～241.6 257.6～258.3 232.0～233.8 252.3～253.3 276.5～276.9 267.5～268.1
＞300 266.5～267.8 290.5～291.4 282.5～283.7
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有 机 化 学 DOI: 10.6023/cjoc201407014
Chinese Journal of Organic Chemistry
研究论文
ARTICLE
含噻唑骨架的吲哚衍生物的有效合成
高文涛* 兰 帅 郑宏梅 白仁青卓玛
(渤海大学超精细化学品研究所 锦州 121000)
摘要 报道了以 5-氯乙酰基吲哚酮(1)为原料, 在绝对乙醇为溶剂的条件下, 与硫脲(取代硫脲)制备 5-(2-取代氨基噻唑4-基)二氢吲哚-2-酮类化合物 2a～2k, 与硫代酰胺合成 5-(2-取代噻唑-4-基)二氢吲哚-2-酮类化合物 2l～2q. 该反应操作 简便、条件温和、收率良好. 所有化合物未见文献报道, 其结构经红外光谱、质谱、核磁氢谱(碳谱)及元素分析确认. 关键词 5-氯乙酰基吲哚酮; 硫脲; 硫代酰胺; 噻唑; 吲哚衍生物; 合成
P
P
Keywords 5-chloroacetyloxindole; thioamide; thiourea; thiazole-containing; indole derivatives; synthesis
噻唑是一类含氮硫杂原子的五元芳杂环, 这种结构 赋予了噻唑类化合物诸多特殊的性能, 在众多领域具有 广泛的潜在应用, 引起化学工作者和药学家的极大关 注[1,2]. 在医药领域, 噻唑类化合物表现出抗细菌[3]、抗 病毒[4]、抗癌[5]、抗结核[6]、消炎镇痛[7]和抗寄生虫[8]等
A Facile Synthesis of Thiazole Skeleton-Containing Indole Derivatives
Gao, Wentao* Lan, Shuai Zheng, Hongmei Bairenqing, Zhuoma
P
Pபைடு நூலகம்
(Institute of Superfine Chemicals, Bohai University, Jinzhou 121000)
Chinese Journal of Organic Chemistry
ARTICLE
1.2 5-(2-取代噻唑-4-基)二氢吲哚-2-酮类化合物的合 成
以 5-氯乙酰基吲哚酮为原料, 与取代硫脲在绝对乙 醇中成功合成了一系列 5-(2-取代氨基噻唑-4-基)二氢吲 哚-2-酮类化合物. 为了证明实验路线及反应溶剂的实 用性, 我们采用同样的方法尝试 5-氯乙酰基吲哚酮与硫 代酰胺反应. 已有文献报道[24]以 5-氯乙酰基吲哚酮为原 料, 与甲基硫代酰胺反应合成 5-(2-噻唑-4-基)二氢吲哚2-酮, 与乙基硫代酰胺反应合成 5-(2-甲基噻唑-4-基)二 氢吲哚-2-酮. 在文献基础上我们采用绝对乙醇溶剂, 考 察了底物与甲(乙)基硫代酰胺, 苯基和咔唑硫代酰胺的 反应, 合成了未见文献报道的 5-(2-取代噻唑-4-基)二氢 吲哚-2-酮(2l～2q). 合成路线见图 3, 反应结果见表 3.
O
Cl 1
S
S
R
R NH2
N
N H
O absolute ethanol reflux
CH3COONa
2l ~ 2q
O N H
图式 3 5-(2-取代噻唑-4-基)二氢吲哚-2-酮类化合物的合成 Scheme 3 Synthetic route of 5-(2-substituted-thiazol-4-yl)indolin-2-one derivatives
145
有机化学
Entry 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
a 分离产率.
Compd.
S N HN
2b
S N HN
2c
S N HN
2d
S N HN
2e
O
S
N HN
2f
S N HN OH
2g
O2N
S
N HN
2h
Br
S
N HN
2i
S N HN
2j
O
S
N
O
HN
2k
O N H
O NH
O N H
O N H
Compd.
m.p./℃
Time/h
S
H2N N
O
278.9～280.2
6
2a
NH
Yielda/% 82
Chin. J. Org. Chem. 2015, 35, 144～151
© 2015 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS
/
图式 1 含噻唑骨架的吲哚衍生物 2a～2q 的合成 Scheme 1 Synthetic route of thiazole containing indole derivatives 2a～2q
stamizadeh 等[22]以 α-溴代芳酮和硫脲(取代硫脲)为原料, 以水为溶剂, 硫酸氢钠为催化剂, 得到了 2-氨基噻唑类 化合物; 2010 年 Jawale 等[23]在常温下以 PEG-400 为介 质, 一锅法合成 2-氨基噻唑类化合物. 我们主要采用 Hantzseh 法形成噻唑环, 通过参考不同文献合成噻唑环 过程中的溶剂, 同时考虑到在反应过程中溶剂对底物的 溶解性以及溶剂的极性, 为此, 我们以 5-氯乙酰基吲哚 酮为底物与苯基硫脲反应, 考察了不同溶剂在回流的条 件下的反应产率, 结果如表 1.
我们进行了拓展实验, 用绝对乙醇为溶剂, 5-氯乙 酰基吲哚酮为原料, 与其它取代硫脲在回流的条件下合 成了吲哚酮联噻唑类化合物 2a～2k, 改进后的反应见 Scheme 2, 反应结果见表 2.
从表中数据可以看出, 5-氯乙酰基吲哚酮与取代硫 脲在绝对乙醇中表现出较高的反应活性, 以及良好的收 率(74%～89%). 同时, 我们发现取代基的空间位阻对 反应时间是有影响的, 底物与氨基硫脲反应完成时间为 6 h, 随着取代基团空间位阻的增加, 反应时间也相对增 加, 但空间位阻对反应的产率基本没有影响.
Entry
Solution Yielda/%
a 分离产率.
1
EtOH 89
表 1 溶剂对反应产率的影响 Table 1 Effect of solvent on the yield
2
3
CH3CN
CS2
61
76
4
THF 80
5
CH3(CH2)2OH 88
6
CH3(CH2)3OH 84
7
No solution SM
reaction conditions, and good yields. All of compounds were new and their structures were confirmed by IR, MS, 1H NMR
P
P
and 13C NMR spectra and elemental analyses.