【资料】血管源性脑水肿机制探究进展汇编

基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶(MMPs)是一组 同源的酶活性依赖 钙离子和锌离子的中性蛋白酶基因家族，广泛参 与降解全身各种组织细胞外基质(ECM) ，现 发现 2O多种 ，其中 MMP一2和 MMP一9是 MMPs家族 的两个最主要的成员。由于 MMP一2和 MMP一9 的作用使细胞外基质降解的正常平衡被破坏，从 而导致多种病理过程的发生 ，如髓鞘脱失、血脑 屏障损伤等。近年来的研究认为 MMP一2和MMP 一9与脑血管病的关系密切，其参与了脑出血后脑 水肿及炎症反应以及继发性脑损伤的病理过程 ， 并发挥重要作用。
凝血酶
其在小剂量 ( <1 U)时具有神经保护作用 ,在大剂量 ( >5 U)时则是一种神经毒性介质。
其参与脑水肿形成的机制为:作用于脑和脊髓中的 凝血酶结合位点 ,除对神经细胞具直接毒性外 ,还 通过激活凝血酶受体使毛细血管内皮细胞收缩、 细胞间隙增大以及紧密连接开放 ,BBB通透性增加 , 从而引起脑水肿和神经细胞死亡 。
白细胞介素 1拮抗剂可治疗脑水肿。脑出血后 24 h血清白细胞介素 6水平升高 , 48 h达高峰 ,一直持 续72 h ,其为一种促炎介质 ,能在脑出血后炎性反应 中调节成熟中性粒细胞功能 ,参与脑损伤。电镜下 可见内皮细胞轻度肿胀，神经细胞、胶质细胞明 显肿胀。
表达 ICAM21的白细胞活化后能产生大量蛋白水 解酶 ,促使 BBB通透性增加 ,血管源性脑水肿形成。
水通道蛋白
AQP-4是水通道蛋白家族成员之一，在脑内含量 最高，主要分布于脑室系统的室管膜 、蛛网膜下 腔，尤其在与毛细血管直接接触的星形胶质细胞 足突上有丰富的特异性表达。
关于AQP-4与脑出血后灶周脑水肿的关系动物研 究较多，检测大鼠脑出血后不同时间点血肿周围 AQP-4的动态变化 ，血肿周围 AQP-4在脑出 血后 12h表达开始增强，1～3d达到高峰，7d后略高于 正常，14d基本恢复正常。在 AQP-4低表达的鼠脑 内水的容量 和星形胶 质细胞周 围毛细血管水肿 明显减 轻。
单纯的血浆或凝集血细胞不能引起脑水肿 ,而既有 血浆又有凝集血细胞的全血则可引起明显的水肿 , 血清和血浆组织不能使含水量明显增加 ,但血浆加 凝血酶原却可引起明显的脑水肿 ,凝血酶特异性抑 制剂水蛭素能使脑水肿的程度减轻。
细胞间黏附分子
脑出血后血肿周围除中性粒细胞外 ,巨噬细胞和小 胶质细胞也被活化 ,使白细胞介素 1、1 (ICAM21) 和肿瘤坏死因子α表达增加。
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血小板、白细胞及细胞因子的影响
脑出血患者血小板活化的特异性糖蛋白分子标志 物CD62 p和 CD42 b表达在发病早期明显增加 ,且 增加程度与脑水肿体积显著相关。
渗出的中性粒细胞释放各种细胞因子 ,如肿瘤坏死 因子α、白细胞介素 6、干扰素-γ和氧自由基等 ,直 接或间接作用于神经元和神经胶质细胞 ,引起脑细 胞肿胀和变性 ,并破坏 BBB,加重脑水肿和脑损伤 , 同时它Байду номын сангаас还可阻塞微血管 ,引起局灶性缺血。单核 细胞在补体介导下也对神经元产生化学毒性作用 , 脑出血后 48 h有相当数量的 CD8 免疫反应阳性细 胞在血肿周围浸润 ,并直接或通过释放干扰素-γ间 接引起细胞损伤。
MMP-9定位于神经元、血管内皮细胞及胶质细胞。 在正常脑组织内， MMP-2与 MMP-9仅有低水平基 础表达 ，星形细胞可以产生无活性的 MMP-2。
在缺血缺氧和炎性因子存在下，血管内皮细胞、 小胶质细胞、神经细胞等可合成MMP-2与 MMP-9， 发挥降解 血管基底膜的生物学作用，从而引起疾 病的发生与发展。脑出血时 MMP-9增加，内源性 MMP-9来自星形胶质细胞和小胶质细胞，外源性 则来自内皮细胞、渗出的中性粒细胞和巨噬细胞。 MMP-9一旦启动，即可通过降解细胞外基 质成分， 破坏血脑屏障完整性。
血管源性脑水肿机制探究进展
继发性脑缺血
应用单光子发射体层扫描和正电子发射体层扫描技术 ,证实急性脑出 血时在血肿周围可出现“缺血半暗带 ”的局部脑血流降低区。
脑出血后虽有继发性脑缺血的存在 ,但却并不会立即出现脑梗死 ,主要 取决全脑缺血程度及持续时间。脑出血后脑血流量的改 变 均 在 缺 血 损 害 的 阈 值 15 ～ 20 mL/(100 g·min)以上。在微气囊充胀的脑出血模 型中 ,脑血流量可下降至 20 mL/ (100 g·min)以下 ,但实际上脑出血后局 部血液发生凝固 ,血清被释放后残留下来的血栓不像微气囊那样产生 持续压迫 ,因而在这种情况下并不能产生明显脑水肿。因此认为 ,脑出 血后 48 h脑血流量下降显然是脑水肿产生的结果 ,而非脑水肿产生的 原因,毕竟此时脑水肿并没随着脑血流的下降而相应地加重。用弥散磁 共振及质子磁共振成像对脑出血患者进行观察发现 ,脑出血灶周围并 无广泛的缺血性改变。因而 ,脑出血后继发脑缺血因素在脑水肿形成 中的作用仍存在一定争议。