药物合成重点
药物合成反应—重点药物的合成路线
西咪替丁合成
OO
O SOCl2
OH O
O Cl
HCONH2/H2O
O
N
O
KBH4/AlCl3
THF
N
N H
N H
N
S
N H
HH NN
NN
CH3NH2 EtOH,H2O
N
S
N H
H NS
NN
(CH3S)2C=N-CN NaOH,EtOH
NH2
OH HS
N
S
HCl
. HCl
N
H
NH2
奥美拉唑合成
N HO
O
ON
O
NS
O
N H
SOCl2
m-Cl-C6H4-COOOH
N Cl
O
N
SH
N H
NaOCH3/MeOH
O
O
N NS
O
N H
阿司匹林合成
O
OH + OH
OO O
H2SO4 70~75℃
O OH
O O
布洛芬合成
CH2=CHCH3 Na-C
CH3COCl AlCl3
O
ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONa
地西泮合成
N
Cl
O (CH3)2SO4 CH3C6H5 Cl
N+
_ O . CH3SO4
Fe, HCl
C2H5OH Cl
NH O
ClCH2COCl Cl C6H12
O N
O Cl (CH2)6N4 . HCl Cl CH3OH
O N
N
N
N N
RX
N
药物化学重点掌握的药物结构_98个
药物化学重点掌握的药物结构_98个药物化学是研究药物的组成成分、结构、合成方法和性质等的学科。
掌握药物结构是药物化学的基础，对于药物的理解和研发具有重要意义。
以下是一些药物化学中重点掌握的药物结构，总计98个。
1. 左旋多巴（Levodopa）2. 普萘洛尔（Propranolol）3. 贝那普利（Benazepril）4. 丙吡胺（Amiloride）5. 维拉帕米（Verapamil）6. 氨硫脲（Hydrochlorothiazide）7. 卡托普利（Captopril）8. 氨基水杨酸（Aspirin）9. 伊马替尼（Imatinib）10. 莫西沙星（Moxifloxacin）11. 青霉素（Penicillin）12. 甲磺酸西替利嗪（Cetirizine）13. 佐米曲普坦（Zolmitriptan）14. 莫尔西汀（Molseidomine）15. 世隆（Selegiline）16. 左旋咪唑烷（Levomilnacipran）17. 克林霉素（Clindamycin）18. 甲基单磺酰胺（Methanesulfonyl chloride）19. 洛哌丁胺（Loperamide）20. 赖氨酰胺（Lysine）21. 氟尿嘧啶（Fluorouracil）22. 耐氯西林（Cefazolin）23. 去乙酰化黄昏病毒素（Deacetyl-vinblastine）24. 地虫草素（Paclitaxel）25. 丙酸酯（Acrylic acid）26. 辅酶A（Coenzyme A）27. 氟哌酸（Fluvoxamine）28. 苷尿苷（Guanylate）29. 酮康唑（Ketoconazole）30. 唑硫唑（Thiabendazole）31. 阿莫西林（Amoxicillin）32. 二聚物（Dimer）33. 红霉素（Erythromycin）34. 勒硫替丁（Reserpine）35. 肼屈嗪（Hydralazine）36. 美洛昔康（Meloxicam）37. 左旋氨丁三醇（Levodropropizine）38. 托拉塞米（Torasemide）39. 磷酸氢钾（Potassium dihydrogen phosphate）40. 氨甲环酸（Methoxyacetic acid）41. 氧加呋喃（Tetrahydrofuran）42. 卡马西平（Carbamazepine）43. 丙戊酸钠（Sodium valproate）44. 阿司匹林（Aspirin）45. 环庚酸（Cyclohexane）46. 磺胺嘧啶（Sulfadimidine）47. 环丙酮（Cyclopropyl）48. 速查乙酰胺（Acetazolamide）49. 丙炔（Propyne）50. 西咪替丁（Cimetidine）51. 歧化咖啡因（Theobromine）52. 丙烯二酸（Acrylic acid）53. 氨基酸（Amino acid）54. 环己烷（Cyclohexane）55. 丁基磺酰氯（Butane sulfonyl chloride）56. 五氟磺酸（Sulfur tetrafluoride）57. 乙胺（Ethylamine）58. 丙氨酸（Alanine）59. 环己烯（Cyclohexene）60. 维生素C（Vitamin C）61. 谷氨酸（Glutamate）62. 三氟氯甲烷（Chlorotrifluoromethane）63. 乙基胺（Ethylamine）64. 吡咯烷（Pyrrolidine）65. 吡咯吨（Pyrrolidone）66. 环丙烯（Cyclopropene）67. 丙二酸（Malonic acid）68. 脯氨酸（Proline）69. 环己醇（Cyclohexanol）70. 乙基碘（Ethyl iodine）71. 邻苯二甲酸二正辛酯（Di-2-ethylhexyl phthalate）72. 天门冬胺（Vinblastine）73. 特拉唑嗪（Trazodone）74. 地诺酸（Dienoic acid）75. 阿尼林（Aniline）76. 环丁烷（Cyclobutane）77. 苯甲酸甲酯（Methyl benzoate）78. 乙酸铝（Aluminium acetate）79. 卵磷脂（Lecithin）80. 茚咪酮（Indomethacin）81. 氯甲酸酯（Ethyl chloroformate）82. 羟苯丙胺（Hydroxyamphetamine）83. 甲磺酸酰胺（Methanesulfonamide）84. 亚胺基丙醇（Iminopropanol）85. 苯甲醛（Benzaldehyde）86. 环丙烷（Cyclopropane）87. 苯甲酸苄酯（Benzyl benzoate）88. 酚醛（Phenylaldehyde）89. 氧化钇（Yttrium oxide）90. 甲酸氧化酯（Formates）91. 羟基丁酸（Hydroxybutanoic acid）92. 甲苯（Toluene）93. 软膏水（Pgae）94. 苯甲酸（Benzoic acid）95. 乳酸酯（Lactates）96. 间甲酚（Cresol）97. 苯甲酰胺（Benzamide）98. 丁酸甲酯（Methyl butyrate）这些药物结构包括了一些重要的药物和化合物。
药物合成反应考试重点
1、靶分子：(Target Molecule):就合成设计而言，凡是所需合成的有机分子均可成为“靶分子”，或者是最终产物，或者是有机合成中的某一个中间体。
2、合成子(Synthons): 反合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子3、逆合成分析：也称为反合成分析，即由靶分子出发，用你想切断、连接、重排和官能团互换、添加、除去等方法，将其变换成若干中间产物或原料，然后重复上述分析，直到中间体变换成所有价廉易得的和橙子等价试剂为止。
6、逆向切断（dis）：用切断化学键的方法把靶分子骨架剖析城不同性质的合成子，成为逆向切断。
7、逆向官能团转化（con）：在不改变靶分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或所处位置的方法，包括逆向官能团转换（FGI）、逆向官能团添加（FGA）二、重要的化学反应1、卤化反应：在有机化合物分子中简历碳-卤键的反应称为卤化反应。
2、烃化反应：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团或碳架上的氢原子，均称烃化反应。
3、酰化反应：在有机化合物分子中的碳、氧、氮、硫等原子上引入酰基的反应。
4、缩合反应：两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的较大分子的反应或同一个分子发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合。
5、重排反应：在同一分子内，某一原子或基团从一个原子迁移至另一个原子而形成新分子的反应。
6、氧化反应：有机物分子中氧原子的增加，氢原子的清除，或者两者兼而有之，不包括形成C-X、C-N、C-S的反应。
7、还原反应：在化学反应中，使有机物分子中碳原子总的氧化态降低的反应称为还原反应。
1.Hunsdriecke反应：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
2.Sandmeyer反应：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
3.Gattermann反应：将上面改为铜粉和氢卤酸。
4.Shiemann反应：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或芳胺直接用亚硝酸纳和氟硼酸进行重氮化，此重氮盐再经热分解（有时在氟化钠或铜盐存在下加热），就可以制得较好收率的氟代芳烃。
典型药物合成
10
2）合成
C2H5OH
11
全合成路线
1, 嘧啶环 2, 嘌呤环
O HO
O N ON
O
N NH
N H
OO
O
O
N H
ON
N OH Fe, HCl
O N
NH
ON
N NaOH
O N
ON
NaNO2, H2SO4 NH
NH2 NH2
HCOOH
O N ON
NH NH2 O
NaOH
O
H
N
N
ON N
(CH3)2SO4 NaOH
花生四烯酸
甾体 抗炎药
环氧 合酶
抑制
非甾体 抗炎药
LT 白三烯
前列环素 PGH2 前列腺素
合成酶
合成酶
(血管内皮)
PGI2 PGF2 PGE2
血栓素 合成酶 (血小板)
TXA2
收缩支气管 白细胞趋化
诱发炎症 参与过敏反应
抑制血小 板凝集
扩张血管
收缩支气管 收缩血管 收缩子宫
舒张支气管 扩张血管 收缩子宫 诱发炎症
路线1
β-酮酸酯
59
环丙沙星合成
乙氧亚甲基化
环丙胺化
60
环丙沙星合成
路线2
61
抗寄生虫药 antiparasitic drugs
吡喹酮的代谢
吡喹酮的合成
氯喹的合成
63
性激素总结
丙酸睾酮
雄性激素 天然：丙酸睾酮 改造：甲睾酮 蛋白同化激素：苯丙酸诺龙
雌激素 1）甾体雌激素
天然甾体：雌二醇 改造：炔雌醇 2）非甾体雌激素：己烯雌酚 3）雌激素拮抗剂：他莫昔芬 孕激素 天然：黄体酮 改造：炔诺酮 拮抗剂：米非司酮
合成药物研制过程各阶段任务
合成药物研制过程各阶段任务合成药物研制最终目的是生产出质量合格的药品，供医疗应用。
研究成果投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。
研制过程分阶段进行，包括：实验研究阶段，小量试制剂段，中试生产阶段，最后才能过渡到工业生产。
各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。
新药申请注册前应完成中试生产。
下面以合成药物为例，说明各个阶段的主要任务。
1、实验室研究阶段：这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。
其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质，而对化合物的合成方法不作过多的研究。
为了制备少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。
显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。
2、小量试制阶段：新药苗头确定后，应立即进行小量试制（简称小试）研究，提供足够数量的药物供临床前评价。
其主要任务是：对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
研究确定一条最佳的合成工艺路线：（1）一个化合物往往可以用不同的路线和方法合成，实验室最初采用的路线和方法不一定是最佳者，当时对反应条件，仪器设备，原材料来源等考察不多，对产率也不作过高要求，但这些对工业生产却十分重要，应通过小试研究改掉那些不符合工业生产的合成步骤和方法。
一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
（2）用工业级原料代替化学试剂实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大学药物合成教案
大学药物合成教案大学药物合成教案一、教学目标1.掌握药物合成的基本原理和方法。
2.了解药物合成过程中的难点和挑战。
3.了解药物化学的相关术语和概念。
4.培养学生的创新思维和解决问题的能力。
二、教学内容1.药物的定义和分类2.药物合成的原理和方法3.药物化学中的术语和概念4.药物合成过程中的难点和挑战5.案例分析及讨论三、教学方法1.讲授、互动、讨论2.案例分析、课堂讨论3.实践操作、上机实验四、教学流程第一节：药物的定义和分类1.药物的定义和基本分类2.化学合成药物和天然药物的区别3.药物的成分和作用第二节：药物合成的原理和方法1.药物合成的基本原理2.化学反应的类型和机理3.药物合成过程的优化第三节：药物化学中的术语和概念1.反应物和产物2.活化剂和催化剂3.反应条件和反应速率第四节：药物合成过程中的难点和挑战1.化学反应的选择性和高效性2.中间体的稳定性和活性3.合成路线的优化和改进第五节：案例分析及讨论1.选择一种药物，分析它的合成路线和难点2.讨论合成路线的优化和改进3.讨论合成过程中的风险和安全问题第六节：实践操作、上机实验1.实验室操作规范和安全要求2.化学反应的操作和控制3.上机实验的设计和分析五、教学手段1.教材：《药物化学》2.软件：ChemDraw、Origin等科学软件3.实验室设备：药物合成实验装置4.文献：相关的药物合成研究论文六、教学效果1.学生能够熟悉药物化学的相关术语和概念。
2.学生能够掌握药物合成的基本原理和方法。
3.学生能够了解药物合成过程中的难点和挑战。
4.学生能够运用所学知识，解决实际问题。
七、教学反思1.加强实践操作，提高学生的动手能力。
2.结合实例和案例，拓宽学生的思维。
3.注重教学方法的多样性，激发学生的学习兴趣和学习热情。
4.对于安全问题和实验操作规范要进行重点强调。
典型药物合成
酒石酸拆分 HO R-(-)-Epinephrine
麻黄碱的制备
目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。
O H + Saccharose
啤酒酵母
CH3NH2
HO H N CH3
CH3
H2/Pd-C
HO H CH3
O
OH H N CH3
CH3
马来酸氯苯那敏的合成
氯化
缩合
Sandmeyer 反应
2、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口 服？ 为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针 剂型？
3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。
51
4、 半合成青霉素的合成
得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，方法有：
（1）酰氯法（2）酸酐法 （3）DCC法（4）固相酶法
52
小结
• 重点药物
保护胃黏膜
促进血小 板聚集
收缩血管
吲哚美辛合成
双氯灭痛的合成
布洛芬的合成
三、芳基烷酸类
萘普生的合成
吡罗昔康的代谢 吡罗昔康的合成
• 塞来西布合成
环磷酰胺的合成
•本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出
5-氟尿嘧啶的合成
[氟化]
[甲酰化]
[水解]
[缩合]
阿糖胞苷的合成
H3C OO
+
N
CHC3 H3
Br -
O
16
内源性拟交感胺的生物合成
O
O
HO
NH3+
(S)(-) -Tyrosine (L)
Aromatic
2
L-amino acid decarboxylase
天然药物化学重点
].天然产物生物合成的途径有哪些？1）醋酸-丙二酸途径：生成脂肪酸类、酚类、醌类、聚酮类等化合物。
2甲戊二羟酸途径：萜类及甾体化合物。
3莽草酸途径：生成芳香氨基酸、苯甲酸类和苯乙烯酸类以及具有C6-C3骨架的苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体类。
4氨基酸途径：大多数生物碱类成分由此途径生成。
5复合途径：○1乙酸-丙二酸-莽草酸途径○2乙酸-丙二酸-甲戊二羟酸途径○3氨基酸-甲戊二羟酸途径○4氨基酸-乙酸-丙二酸途径○5氨基酸-莽草酸途径1.天然药物有效成分提取方法？1）溶剂提取法相似相溶原理2）水蒸气蒸馏法利用蒸汽压3）升华法 4）压榨法机械挤压5）超临界流体萃取法2.根据物质溶解度差别进行分离的方法有哪些？1）结晶及重结晶2）沉淀法，如铅盐沉淀法，酸溶碱沉法，碱溶酸沉法，溶剂沉淀法等。
3）通过改变溶剂强度改变成分的溶解度，使用最多的是盐析法。
3.分离天然化合物的主要依据有哪些？根据物质溶解度差别进行分离2）根据物质在两相溶剂中的分配比不同进行分离3）根据物质的吸附性差别进行分离4）根据物质分子大小进行分离5）根据物质解离程度不同进行分离6）根据物质的沸点进行分离——分馏法4.二次代谢的意义？1）并非所有植物发生2）维持生命活动不起重要作用3）维持植物性状4）有明显生理活性5.天然药物有效成分构成特点？1）同种植物含多种结构类型化学成分2）总成分含量少、种类多3）有效成分含量低6.影响化合物极性因素？1）化合物母核大小（碳数多少）2）取代基极性大小（母核相同酸>酚>醇>胺>醛>酮>酯>醚>烯>烷）7.提取溶剂选择原则？要对提取成分溶解度大，对杂质溶解度小2）要与所提取成分不发生化学反应3）要廉价易得安全8.影响提取效率因素1）药材粉碎率2）提取温度3）提取时间4）设备条件9.影响结晶因素1）溶剂2）被结晶成分类型3）溶剂浓度4）结晶温度时间10.酶对糖及苷类提取的影响？欲提取原生苷时，需杀酶，也称灭活，一直酶的方法有：1）加入10%左右CaCO32)沸水提取3）乙醇提取4）采集新鲜材料-迅速加热干燥-冷水保存等欲提取次生苷或苷元，需利用酶，如发酵等。
药物合成反应(全)
O
C2H 5 C2H 5
O
NH O
NH
精品课件
合成路线如下
H2C
COOC2H5
COOC2H5+C2H5Br
C2H5ONa
C2H5 C2H5
C
COOC2H5 COOC2H5
H2NCONH2 C2H5ONa
O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
精品课件
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
F NaOH
Cl
O COOH HN NH
N
HN
C2H5
NO2 Fe , HCl
O
F
COOC2H5
Cl
N
C2H5
O
F
COOH
N
N
C2H5
精品课件
合成路线 2 如下
O
F
C O OC2H5 ( Ac O)3B
F
Cl
N
Cl
C 2H 5
AcO OAc
B
OO
O HN
NH
N C 2H 5
D MSO
F
HN
N
AcO OAc
1R,2S (+) NO2
➢ 化学结构式为：
HO C H
H C NHCOCHCl2 CH2OH
1R,2R (-)
H C OH
Cl2CHCOHN
CH CH2OH
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型精品有课件抗菌活性, 临床使
合成路线如下
O2N
制药工艺学复习重点
一、名词解释1、全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
2、半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
3、不对称合成：手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反应过程中，占优势地生成某一立体构型产物，而其非对映异构体的生成量却很少。
可利用手性试剂、手性催化剂、微生物、等来进行不对称合成。
4、相转移催化剂：在水—有机相两相反应中加入少量季铵盐，季嶙盐成冠醚等试剂能使反应顺利进行。
5、基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。
6、物料衡算：研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。
所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。
7、生化需氧量（BOD）：在一定条件下微生物氧化分解水中有机物时所需的溶解氧的量，单位 mg/L。
反映了水中可被微生物分解的有机物总量，其值越高，表示水体被污染程度越高。
常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在20 ℃下培养5日，1L水中溶解氧的减少量，单位 mg/L。
8、化学需氧量（COD）：在一定条件下用强氧化剂（我国为重铬酸钾）氧化废水中的有机物所需的氧的量，单位 mg/L。
COD与BOD之差，表示未能被微生物降解的污染物含量。
9、中药净制：净制是中药炮制的第一道工序，是将原药材加工成净药材的处理过程。
10、药用部位：植物体中有效成分含量较高、药用效果较强的某一完整或其中一部分植物器官。
如根、茎、果实、果皮、种子、心、肉等二、简答1.GLP、GCP、GMP、GSPGMP（Good Manufacturing Practice）：药品生产质量管理规范——生产GLP（Good Laboratory Practice）：实验室试验规范——研究GCP（Good Clinical Practice）：临床试用规范——临床GSP（Good Supply Practice）：医药商品质量管理规范——流通GAP（Good Agricultural Practice）：中药材种植管理规范2.类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法（1）类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。
天然药物化学重点总结
天然药物化学重点总结1、主要生物合成途径醋酸——丙二酸（AA-MA）：脂肪酸、酚类、蒽酮类脂肪酸：碳链奇数：丙酰辅酶A、支链：异丁酰辅酶A、α-甲基丁酰辅酶A、甲基丙二酸单酰辅酶A、碳链偶数：乙酰辅酶A甲戊二羟酸途径（MVA）桂皮酸途径和莽草酸途径氨基酸途径复合途径2、分配系数：两种相互不能任意混溶的溶剂K=C/ C（C 溶质在上相溶剂的浓度、C溶质在下相溶剂的浓度） UL UL3、分离难易度：A、B两种溶质在同一溶剂系统中分配系数的比值β=K/K （β>100一次萃取分离；10<β<100萃取10-12次；β<2一百以上；β=1不能分离） AB --+4、分配比与PHPH=pKa+lg[A]/[HA](pKa=[A][HO]/[HA]) 35、离子交换树脂阳离子交换树脂：交换出阳离子，交换碱性物质阴离子交换树脂：交换出阴离子，交换酸性物质1、几种糖的写法：D-木糖（Xyl）、D-葡萄糖（Glc）、D-甘露糖（Man）、D-半乳糖（Gal）、D-果糖（Flu）、L-鼠李糖（Rha）2、还原糖：具有游离醛基或酮基的糖非还原糖：不具有游离醛基或酮基的糖3、样品鉴别：样品+浓HSO+α-萘酚—?棕色环 244、羟基反应：醚化反应（甲醚化）：Haworth法—可以全甲基话、Purdic法—不能用于还原糖、Kuhn法—可以部分甲基化、箱守法—可以全甲基化、反应在非水溶液中5、酸水解难易程度：N>O>S>C芳香属苷较脂肪属苷易水解：酚苷>萜苷、甾苷有氨基酸取代的糖较-OH糖难水解，-OH糖较去氧糖难水解（2，6二去氧糖>2-去氧糖>3-去氧糖>羟基糖>2-氨基糖）易?难呋喃糖苷较吡喃糖苷易水解酮糖较醛糖易水解吡喃糖苷中：C取代基越大越难水解（五碳糖>甲基五碳糖>六碳糖>七碳糖） 5 C上有-COOH取代时最难水解 5在构象中相同的糖中：a键（竖键）-OH多则易水解苷元为小基团—苷键横键比竖键易水解；即e>a苷元为大基团—苷键竖键比横键易水解；即a>e6、 smith降解（过碘酸反应）：NaSO、NaBH，易得到苷元（人参皂苷—原人参二醇） 2447、乙酰解反应：β-苷键的葡萄糖双糖的反应速率（乙酰解反应的易难程度）（1——6）》（1——4）》（1——3）》（1——2）8、提取方法：水提醇沉、热水提冷水沉1、生物碱：生物碱是含负氧化态氮原子、存在于生物有机体的环状化合物。
药物合成反应复习题
第一章卤化反应1 卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？2 归纳下常用的氯化剂、溴化剂都有哪些？它们的主要理化性质及应用范围？3 根据反应历程的不同，讨论一下卤化反应的类型、机理及对反应的影响。
（1）卤素对双键的离子型加成（2）芳香环上的取代（3）方向化合物侧链上的取代（4）卤化氢对醇羟基的置换（5）NBS 的取代反应4 比较X2、HX 、HOX 对双键的离子型加成反应的机理又何异同点。
怎样判断加成方向5 在-OH 得置换反应中各种卤化剂各有何特点？他们的应用范围如何？6 预测Br2/CCl4 于下列各种烯烃进行溴化反应的相对速度的次序。
CH2=CH2 (CH3)2C=CH2 HOOC-CH=CH-COOH (CH3)2C=C(CH3)2 CH3CH2=CH2 CH2=CH-CN7 对比下列反应的条件有何不同？结合反应机理加以说明：H3C CH2 CH 2Br(1)H3C CH CH 2H3C CHBr CH 3CH 3Cl CH 3(2)CH 2ClRH 2C CH CH 2(3) R H 2C CH CH 2BrRH 2C C CH 2OH8 下列反应选用何种氯化剂为好？说明原因。
(1) H3C C CH CH3 H3CC CH CH 2BrCH 3 CH 3(2)H3 C HC CH COOH H3C HC CH COCl(3) HO (CH 2 )6 OH IH2C(CH 2)4 CH 2 OH(4) H3CCO C H 2CH 2 COOH H3 CCO CH2CHCOBrBr(5) H3 CO CH2 OHH3CO CH 2 ClH2C C (CH 2 )6 COOHCl(6)H2 C HC (CH 2)6 COOHBr H2C (CH 2)6 COOHCOOHCOOHCOCl(7)Cl Cl HO OHNCl Cl NNCOClHO OHN9 完成下列反应，写出主要的试剂及反应条件：OHOH(1)COOH COClCH 3 CF3(2)(3) CH3COOHFXH2COOH(4) O COOH O I10 完成下列反应，写出其主要生成物(1) H3C C CHCH3Ca(OCl) 2/HOAc/H 2OH3C(2)HC CH2NBS/H 2O(3) CH3 C CH 2HBr/Bz2O2(4) OH 48%HBr(5) C H 2CH=CHCH2CH=CHBrCH 2=CH-COO-CH-CH 2 1molBr2/CCl4(CH 3)2C=CHCH 2CH=CH 2第二章烃化反应一烃化剂的种类有哪些？进行甲基化和乙基化反应时，应选用那些烃化剂？引入较大烃基时选用那些烃化剂为好？二用卤代烃对氨基和羟基的烃化反应各有何特点？烃化剂及被烃化物的结构对反应有何影响？三用于制备较纯的伯胺的方法有那几种？四举例说明“还原烃化”、“羟乙基化”的机理、特点及反应中的注意事项。
药物合成反应—重点药物的合成路线
ON
O
NS
O
N H
SOCl2
m-Cl-C6H4-COOOH
N Cl
O
N
SH
N H
NaOCH3/MeOH
O
O
N NS
O
N H
阿司匹林合成
O
OH + OH
OO O
H2SO4 70~75℃
O OH
O O
布洛芬合成
CH2=CHCH3 Na-C
CH3COCl AlCl3
O
ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONa
O
HO
Cl
HO
CH3NH2/HCl
O
H
HO
N
. HCl HO
H2/Pd-C
OH
H
HO
N
HO
D-(CHOHCOOH)2
OH
H
HO
N
HO
HO HO
NH3
OH H N . HCl
马来酸氯苯那敏合成
N
Cl2/Na2CO3/CCl4
Cl N
Chlorphenamine Maleate
=
CHCOOH CHCOOH
重点药物的合成路线
地西泮 美沙酮 氯丙嗪 溴新斯的明 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 西米替丁 奥美拉唑 阿司匹林 布洛芬 环磷酰胺 氟尿嘧啶 阿莫西林 头孢噻污钠 氯霉素 环丙沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 利巴韦林 甲磺丁脲 雌二醇 醋酸地塞米松 维生素A 维生素C
Cl
N N
C6H5NH2/HCl
H2N
1.NaNO2,HCl Cl
2.Cu2Cl2/HCl
药物合成 重点完
GMP：《药品生产质量管理规范》Good Manufacturing Practice，在药品生产全过程中，保证生产出优质药品的一套科学系统的管理制度，是药品进入国际医药市场的准入证。
GSP：《药品经营质量管理规范》Good Supply Practice,针对药品在流通环节所有可能发生质量事故的因素，为保证药品质量，防止质量事故放生而制定的一套药品经营管理的质量保证体系。
还原反应：在还原剂的作用下，其原子得到电子或电子云密度增加的反应。
缩合反应：两个或两个以上有机化合物分子之间相互作用形成一个新的较大分子，同时释放出简单分子的反应。
亲电试剂：在反应过程中具有较高的活性，能从作用物得到电子而形成共价键的试剂。
反应中心电子云密度较小或具有空轨道，反应中仅供高电子云密度中心。
亲核试剂：反应过程中提供电子与作用物形成共价键的试剂。
反应中心的电子云密度较大或有孤对电子，在反应中将进攻作用物分子中低电子云密度中心。
化学药物：凡具有预防，治疗，缓解，诊断疾病以及调节机体功能的化学物质。
合成药物：指采用化学合成手段，按全合成。
半合成或者消旋体折分等方法研制和生成的有机药物。
药品：用于预防，治疗，诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或功能主治，用法，用量的物质，包括中药材，中药饮片，中成药，化学原料药及其制剂，抗生素，生化药品，放射性药品，血清疫苗，血液制品和诊断药品等。
导向基：为了让某一结构单元引入到原料分子的特定位置上，对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入某种控制集团来促使选择性反应的进行，待反应结束后再将它除去。
这种预先引进的控制基团叫做导向基，作用是用来引导反应按需要有选择性地进行。
影响多相催化氢化的主要因素：作用物的纯度温度压力溶剂催化剂的用量要适度搅拌要均匀有效。
药物合成的特点：1反应条件温和。
操作简便，收率高；2有较高的化学，位置和立体选择性； 3 适应性强，使用面广，实用性好；4原材料价廉易得，有丰富的来源；5不产生公害，不污染环境。
重点药物合成
重点药物合成（11个）
1. 地西泮（第四章中枢神经系统药物）
7
5
3
21
N
N
Cl
CH 3
O
N Cl
O
3-苯-5-氯嗯呢（原料）
2.
氯丙嗪（第四章中枢神经系统药物）
HCl
.N
S
Cl N
1
2
5
10
3.
肾上腺素（第五章外周神经系统药物）
H N
羟基苯乙胺
光学活性
邻苯二酚
1
_
4.马来酸氯苯那敏（第五章外周神经系统药物P157）Cl
N N
O
OH
OH
O
.
4.盐酸普萘洛尔（第六章循环系统药物P177）
HCl
.
H
O N
OH
1
2
3
1
5. 盐酸胺碘酮（第六章循环系统药物P193）
21
43
2
1
3
21O
O
I I
O
N .HCl
3
CH
3
CH
3
6. 卡托普利（第六章循环系统药物P198）
7.
奥美拉唑（第七章消化系统药物P235）
N N
O
S
O
N
O
CH 3CH 3
CH 3
H
12
5
12
3
453
8. 萘普生（第八章解热镇痛药物P265）
H 3C
9.环磷酰胺（第九章抗肿瘤药P273）
H2O
.
P
O
O
N
Cl
10. 氟尿嘧啶（第九章抗肿瘤药P282）
H
H N N F
O O。
药物合成重点
改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到 90%以上.CH 3CNHO OHClClNO 2OHNO 2OHNH 2HNO 3/H 2SO 4NaOH HCl还原Fe/HClOHOHNONaNO 2/H 2SO 4Na 2SOHNO 2NaNO 3/H 2SO 40~50C 75%~80%还原Fe/HClHONNOHPhN 2Cl ，NaOHPd/C ，1.5~3.0kgf/cm 2CH 3OHNO 2NHOH 还原苯胲乙酰化重排扑热息痛合成路线图示扑热息痛合成路线图示以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布扑热息痛合成路线图示洛芬。
原料较贵，工业化价值不大。
是目前国内采用的主要方法。
异丁苯与乙酰氯经傅—克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens 缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛,异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。
Darzens 反应反应机理3.2 2—(4-异丁苯基）丙醛的合成第一步反应为Darzenes缩合,产物经水解、脱羧和重排得到2—（4-异丁苯基)丙醛。
压抑反合成分析: 磺胺甲噁唑的合成可以有两种途径2.1 磺胺钠盐法（切断法b）由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料，其合成方法已经成熟,所以本路线的关键就在于3—氯—5-甲基异噁唑的制备2.2 苯磺酰氯法(切断法a）二、塞来克西（8-1）的合成（一）乙醇为环合溶剂1。
中性条件下环合N NCF 3H 3CSO O H 2N +N HS H 2NO ONH 2HCl(8-4)(8-1)CH 3O H 3C(8-5)H 3CO CF 3O OH 3CCF 3O (8-3)CH 3OH, NaEtOH, reflux, 24hyield=48.3%2. 酸性条件下环合（MTBE 甲基叔丁基醚）重点（二)乙酰氯为酰化剂制备对甲基苯乙酮 1。
工艺原理二、1—(4—甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷—1，3—二酮的制备1。
医药有机合成知识点总结
医药有机合成知识点总结一、合成路线设计1. 药物合成路线的选择原则合理的合成路线设计是制药过程中的关键步骤，需要考虑到原料的可获得性、反应条件的温和性、产物纯度和收率等因素。
在设计合成路线时，需要遵循以下原则：- 尽量避免使用昂贵或难以获得的原料- 尽量采用反应条件温和且具有良好转化率的反应- 优先选择对显性手性存在较好的选择性的反应- 注重合成产物的纯度和稳定性- 考虑产物合成的可扩展性和生产性2. 合成路线的优化一旦确定了初步的合成路线后，通常需要进行合成路线的优化工作，以提高产率、减少副产物的产生、简化反应步骤等。
这通常包括改进反应条件、催化剂的优化、新的合成方法的引入等手段。
3. 实例分析以某个药物的合成路线为例进行分析，包括中间体的合成、反应的选择和优化、催化剂的应用等方面的内容。
二、反应类型及方法1. 反应类型医药有机合成中常见的反应类型包括：加成反应、消除反应、置换反应、加成-消除反应、氧化还原反应等。
具体的反应种类包括：亲核加成、求电子取代、亲电取代、睾酮化、重氮化、酰胺反应等。
2. 常见合成方法- 金属催化的偶联反应，如钯催化的Suzuki偶联、钯催化的Heck偶联、钯催化的Sonogashira偶联等。
- 还原反应，包括氢化还原、金属粉末还原等。
- 吸附剂催化的反应，如氧化铝、硅胶等。
- 光化学反应，利用光能激发化学反应，包括光氧化反应、光还原反应等。
- 手性诱导的反应，如采用手性催化剂、手性配体等进行反应。
三、催化剂应用1. 催化剂的种类催化剂在有机合成中起着重要的作用，可以提高反应的选择性、减少副反应的发生、降低反应条件等。
医药有机合成中常用的催化剂包括：- 金属催化剂，如钯、铑、钌、铂等- 有机催化剂，如有机酸、有机碱、有机金属化合物等- 生物催化剂，利用酶和细胞进行催化的方法2. 催化剂的应用示例结合具体的药物合成反应示例，介绍催化剂在医药有机合成中的应用情况，包括提高产率、增加产物选择性、减少废物产生等方面的应用案例。
药学考研备考秘籍重点药物合成及药剂学知识
药学考研备考秘籍重点药物合成及药剂学知识药学考研备考秘籍：重点药物合成及药剂学知识药学考研备考对于药学专业的学生来说是一个重要的里程碑，备考过程中重点掌握药物合成及药剂学知识是至关重要的。
本文将从药物合成和药剂学的角度，为大家介绍一些备考秘籍和重点知识。
一、药物合成药物合成是药学考研中的一个重要部分，备考时需要重点掌握以下几个方面的知识：1. 合成路线对于常见的药物，备考时需熟练掌握其化学合成路线。
通过反复学习、模拟练习，掌握各类药物的合成过程和关键步骤，理解反应机理和合成策略。
2. 反应类型备考时需要熟悉各类常见的反应类型，如取代反应、加成反应、消除反应等。
通过分类整理，并结合反应机理和实例，快速记忆和理解各类反应的特点和适用条件。
3. 保护基与活性基备考时需要掌握各种保护基和活性基的常见种类和化学特性，理解其在药物合成中的应用和作用机制。
同时，需了解保护基与活性基的去除和引入方法，以及它们的选择与操作。
二、药剂学知识药剂学是药学考研中的另一个重要考点，备考时需要关注以下几个方面的知识：1. 药物的性质和特点备考时需了解不同类型的药物的性质和特点，如溶解度、稳定性、吸收特点等。
重点关注药物的溶解度和溶出度，理解其在制剂和给药过程中的重要性和影响。
2. 药物给药途径备考时需全面了解各种药物给药途径的特点、应用范围和药物动力学原理。
重点关注口服给药、注射给药和外用给药等常见给药途径，理解其适用情况和注意事项。
3. 制剂工艺和质量控制备考时需熟悉药物制剂的制备工艺和质量控制要求。
掌握常见的制剂方法，如固体制剂、液体制剂和乳剂制剂等，了解药品质量控制的重要参数和标准。
4. 药物配伍与相容性备考时需具备药物配伍与相容性的知识。
了解药物间的相互作用和配伍规律，避免不当药物配伍引起的药物相互作用和不良反应，确保药物的安全和有效性。
总结药学考研备考秘籍中的药物合成和药剂学知识是备考过程中需要重点掌握的内容。
通过对药物合成的合成路线、反应类型和保护基与活性基的熟练掌握，以及对药剂学知识中药物性质特点、给药途径、制剂工艺和药物配伍与相容性的全面了解，可以提高备考效率和备考质量。
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改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到 90%以上。
CH 3CNH
O OH
Cl
Cl
NO 2
OH
NO 2OH
NH 2
HNO 3/H 2SO 4
NaOH HCl
还原Fe/HCl
OH
OH
NO
NaNO 2/H 2SO 4
Na 2S
OH
NO 2
NaNO 3/H 2SO 4
0~50C 75%~80%
还原Fe/HCl
HO
N
N
OH
PhN 2Cl ，NaOH
Pd/C ，1.5~3.0kgf/cm 2
CH 3OH
NO 2
NHOH 还原苯胲
乙酰化
重排
扑热息痛合成路线图示 扑热息痛合成路线图示
以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布扑热息痛合成路线图示洛芬。
原料较贵，工业化价值不大。
是目前国内采用的主要方法。
异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。
Darzens 反应反应机理
3.2 2-(4-异丁苯基)丙醛的合成
第一步反应为Darzenes缩合，产物经水解、脱羧和重排得到2-(4-异丁苯基)丙醛。
压抑
反合成分析: 磺胺甲噁唑的合成可以有两种途径
2.1 磺胺钠盐法(切断法b)
由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料，其合成方法已经成熟，所以本路线的关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑的制备
2.2 苯磺酰氯法(切断法a)
二、塞来克西（8-1）的合成 （一）乙醇为环合溶剂 1. 中性条件下环合
N N
CF 3
H 3C
S
O O H 2N +
N H
S H 2N
O O
NH 2HCl
(8-4)(8-1)
3
O H 3C
(8-5)
H 3C
O CF O O
H 3C
CF 3
O (8-3)
3yield=48.3%
2. 酸性条件下环合
（MTBE甲基叔丁基醚）重点
（二）乙酰氯为酰化剂制备对甲基苯乙酮
1. 工艺原理
二、1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的制备
1. 工艺原理
对甲基苯乙酮（8-5）在甲醇钠作用生成α-碳负离子，后者对三氟乙酸乙酯（8-6）的酯基进行亲核加成－消除，得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮（8-3）。
Claisen(克莱森)缩合反应
1)
C
3
O
H3
C
+OCH
3
C
2
O
H3C
+CH
3
OH
2)C
F3
OC
C
C
H2
O
H3C C
O
OC2H5 CF3
3)
C
C
H2
O
H3C
C
O
OC2H5
CF3
C
C
H2
O
H3C
C
CF3
O
+OCH
3
4)
C
C
H2
O
H3C
C
CF3
O
+OCH
3
C
C
H
O
H3C
C
CF3
O
+CH
3
OH
H
C
C
H2
O
H3C
C
CF3
O
(8-3)
甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺
TMP合成路线及其选择
甲氧苄氨嘧啶从结构可以分成两部分：
其中A是合成甲氧苄氨嘧啶的重要中间体，其与嘧啶环形成碳－碳键，因此该中间体必须具有活性羰基或卤苄基结构。
B部分应是2,4-二氨基嘧啶衍生物III；若先合成2,4-二氨基嘧啶，再与A部分缩合形成C－C键，嘧啶环上的氨基必须先加以保护，工艺路线较长，在5－位引入基团也比较困难。
3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——没食子酸路线
3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——香兰醛路线
香兰醛，即3－甲氧基-4-羟基苯甲醛。
两条途径获得香兰醛：
其一:从木浆造纸废液中回收木质素磺酸钠，然后经过氧化得到香兰醛（天然来源）；
其二:以邻氨基苯甲醚为原料经过愈创木酚，再引入醛基得到香兰醛。
香兰醛再木质素磺酸钠中约含15％，资源丰富，值得利用。
获得香兰醛后，经溴化、水解得到5-羟基香兰醛，再甲基化即可得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。
3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——苯酚路线
上面时后引入醛基的路线。
先进行溴化，然后甲氧基化，导入醛基，再甲基化。
但是溴化时，必须对苯酚的对位进行保护，使溴只进入邻位得到2,6-二溴苯酚，工艺中采用磺化用磺酸基占去对位，然后适当时候脱磺酸基
3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——对甲基苯酚路线
对甲酚主要来自于炼焦副产物甲酚（是间位、对位混合物）经过特殊分离得到。
对甲酚经过磺化、水解、氧化即可得到3,4,5－三甲氧基苯甲醛
磷酸氯喹合成工艺
NH2 Cl
C2H5O C
O
CH2
C
O
COOC2H5
+
HAc
N
C
CH2
C
C2H5O O
COOC2H5
Cl
2500C
N
OH
COOC2H5
Cl
N
COOC2H5
OH
Cl
+
separation
N
OH
COOC2H5
Cl
N
OH
COOH
Cl
POCl3
N
Cl
Cl
二氯喹啉合成工艺之一：丁酮二酸二乙酯工艺
糠醛－氢氨法合成磷酸喹啉侧链戊二胺
O
CHO
H / Cu
O
CH
22
90~95%
2
CH3C CH2CH2CH2OH
O
24
90%
CH3C CH2CH2CH2Br
O
252
81%
CH3C CH2CH2CH2N
O
C2H5
C2H5
3CH
3
C CH2CH2CH2N
NH C2H5
C2H5
2
8kg/cm2
84~92%
CH3CH CH2CH2CH2N
NH2
C2H5
C2H5
糠醛－肟氢化工艺制备磷酸喹啉侧链戊二胺
O
CHO
H / Cu
O
CH3
22
90~95%
CH3C CH2CH2CH2OH
O
24CH
3
C CH2CH2CH2Br
O
252
81%
CH3C CH2CH2CH2N
O
C2H5
C2H5
2CH
3
C CH2CH2CH2N
NOH C2H5
C2H5
2
92~1250C
8kg/cm2
80%
CH3CH CH2CH2CH2N
NH2
C2H5
C2H5
盐酸氯丙嗪合成路线分析
盐酸氯丙嗪的结构：
使用溴代苯的路线可以表示如下
Cl
NH 2
Cl
NHCOCH 3
K 2CO 3, Cu
Br
+
Cl
N
COCH 3
H +, H 2O
Cl
N
H I 2, S
NH
S Cl
NH S
Cl
盐酸氯丙嗪合成路线分析
（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合 上侧链
上面已经合成主环了，便可以通过二甲基氨基丙基衍生物直接和主环缩合得到目标
物氯丙嗪。
N
S
H
Cl
X
CH 2CH 2CH 2N
CH 3
CH 3
+N
S
CH 2CH 2CH 2N Cl
CH 3
CH 3
X = :Cl , OP(OH)2 , OH, OSO 2ArCH 3 , OSO 2CH 3, etc
2 利多卡因的合成路线
盐酸普鲁卡因工业生产路线 工业化生产为酯交换法 COOH
O 2N
CH 3CH 2OH H 2SO 4
COOC 2H 5
O 2N HOCH 2CH 2N C 2H
5
C 2H 5
COOCH 2CH 2N
O 2N
C 2H 5C 2H 5
[HCl]
COOCH 2CH 2N O 2N
C 2H 5
C 2H 5
.HCl
[H]
COOCH 2CH 2N
H 2N
C 2H 5C 2H 5
.HCl。