《毒理学基础》13第17章 肝脏毒理学概述

肝小叶


1833年Kiernan提出，肝小叶的立体形态一般呈六角形棱柱 体，长约2mm，宽0.1mm，其中以中央静脉横穿长轴。最早认 为肝细胞是以中央静脉为中心，呈放射状向四周排列，因此 称为肝细胞索。肝细胞索的细胞则呈一行或双行排列，并相 互连接，肝细胞索之间为窦状隙--“肝窦”或“血窦”。肝 小叶之间以结缔组织分隔，并有肝门管的分支分布其间，但 人的肝内结缔组织较少，一般分界不清。成人肝脏大约有 100万肝小叶。这种肝小叶的形态易于观察辨认，也是迄今 组织学、生理学、病理学所常用的肝脏基本功能单位。 肝小叶的立体构型，近年认为人和成年哺乳动物的肝细胞排 列并不呈长的索状，而是呈立体的板状结构，即所谓肝板。 肝板是由类似单层立方上皮组成，在肝小叶内凹凸不平，互 相连接吻合，在靠近肝小叶周边区有一层比较平整的环行肝 板--“界板”。
肝腺泡


1954年由Rappaport及其同仁们提出，肝基本功能单位体积 较小，一般呈卵圆形，它是以门管区的小叶间动脉、小叶间 静脉、小叶间胆管各发出的一支终末管道为中轴，两端以中 央静脉为界。一般若按经典肝小叶的横断面为视野，一个经 典小叶可包含六个肝腺泡。 肝腺泡中轴血管发出的入口小血管，穿过界板与窦状隙相连 续，腺泡内的血流是从中央流向外周。肝腺泡根据血流方向 和获得营养的先后状态，将其分为三带：近中轴血管的部分 为Ⅰ带，此带肝细胞最先获得营养和含氧的新鲜血液，细胞 新陈代谢比较活跃，抵御疾病力强，细胞再生最早出现。腺 泡远端近中央静脉的部分为Ⅲ带，肝细胞的营养条件较差， 肝细胞对有害因素的抵抗力及再生能力均较Ⅰ带的肝细胞弱。 而位于Ⅰ带和Ⅲ带之间的部分为Ⅱ带，肝细胞的营养、代谢 和再生能力等功能均在Ⅰ-Ⅲ带之间。

胆汁生成和排泄
胆红素的摄取﹑结合和排泄，胆汁酸的生成
和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造﹑分泌的 胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放 丢失，而 且还伴有脂溶性维生素的吸收不良，如维生 素 A 、 D、 E。
门管小叶



1906年Mall根据胆管和血管都是从门管区发出分支进入肝实 质，认为肝小叶应以排泄导管为中轴，即以门管区为中轴的 小叶结构--门管小叶。它一般为三角形柱状体；其长轴与肝 小叶一致，中心为胆管及伴行的血管，周围以三个中央静脉 的连线为界。 门管小叶的概念着重强调肝细胞分泌的胆汁，从门管小叶的 周边向中央汇集，导入胆管，以肝的外分泌功能为主，实质 上肝的血液供应及肝板的活动都是以门管区为中心。 门管区是指相邻肝小叶间的三角形或椭圆形区域，其中主要 有三种管道，即小叶间动脉、小叶间静脉、小叶间胆管，此 外还有小淋巴管和神经纤维。小叶间动脉为肝动脉分支，管 径细而管壁厚。小叶间静脉是门静脉的小支，管径大而壁薄， 形状不规则。小叶间胆管是肝管的分支，由单层立方上皮组 成。每个肝小叶周围有3-4个门管区。每分钟由肝动脉入肝 的流量为400ml，门静脉入肝的血流量为1000-1200ml。

代谢功能
糖代谢：食物消化变成葡萄糖经肠道吸收后，肝脏 将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，又能把 肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。 蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官； γ球蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白的生成； 氨基酸代谢、尿素合成及氨的处理。 脂肪代谢：脂肪的合成和释放﹑脂肪酸分解﹑酮体 生成与氧化﹑胆固醇与磷脂的合成﹑脂蛋白合成和 运输等。 维生素代谢：许多维生素如A、B、C、D和K的合成 与储存。 激素代谢：肝脏参与激素的灭活。
2 肝脏作为毒作用靶器官
2.1
肝脏作为靶器官的原因： 肝脏的基本结构单位： 肝小叶、肝腺泡、门管小叶 肝细胞 肝脏的生理生化功能 2.2 常见的肝毒物
2.1 肝脏作为靶器官的原因



肝脏最易作为毒作用靶器官的原因： 其一是肝脏的解剖位臵和组织结构：肝脏是个被血液充盈的 器官，与血液循环系统密切相连，因其存在门静脉和肝动脉 两套入肝血管，分别接受来自胃肠道静脉血液和体循环的动 脉血，所以无论何种途径进入人体的毒物都会迅速进入肝脏， 尤其是胃肠道吸收的毒物，在进入血液循环前就达到肝脏。 其二是肝脏是主要的毒物代谢器官：易受毒物的损害，尤其 是经其活化的毒物首先接触肝脏细胞而引起损害。 其三是由胆汁排泄的毒物可通过肝-肠循环而对肝脏重复发 挥毒性作用。
肝细胞



肝脏的实质细胞是肝细胞，为组成肝脏的主要细胞，其功能 复杂，主要执行代谢功能。单个肝细胞的直径最大可达2030μm，细胞体积约4900μm3，表面积约1700μm2，每个肝 细胞的表面可分为肝窦（血窦）面、毛细胆管面和相邻的肝 细胞面。 生活状态的肝细胞有一定的弹性，不同的动物和不同的生理 状态体积变化较大。 这些多边形的细胞邻近血液充盈的血窦并排列成片状或板状 结构，板状结构从每个门管三联体向着相邻的中央静脉呈放 射状分布。 肝脏除肝细胞外，还有非实质性细胞，包括胆管上皮细胞、 内皮细胞、库弗细胞、贮脂细胞、陷窝细胞、星状细胞等。
肝脏的生理生化功能
肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢﹑胆汁生成 ﹑解毒﹑凝血﹑ 免疫﹑热量产生及水与电解质的 调节中均起着非常重要的作用，因些有人把肝脏称 做从体内的一个巨大的“化工厂”，肝内进行的生 物化学反应达500种以上，其主要生理功能是： 代谢功能 胆汁生成和排泄 解毒作用和免疫功能 凝血和其它功能
第17章 肝脏毒理学
1
2
概述
肝脏作为毒作用靶器官
3
4
肝对外源化学物的毒性反应机制
肝损害所致的生物功能障碍
5
化学性肝损伤的检测与评价
1 概述



肝脏不仅是人体物质与能量代谢的重要器官，而且也 是许多外来化学物包括某些医药毒作用的靶器官。 肝脏毒理学:是利用毒理学的基本原理和方法研究外源 化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。是靶器官 毒理学的主要研究领域。 化学性肝损害的程度与类型与化学物的种类及暴露时 间的长短有关。 短期暴露主要引起肝细胞内脂质蓄积、肝细胞坏死、 肝胆功能障碍等。 长期暴露可引起肝硬化和瘤样改变。 化学性肝损伤发生的频率与严重程度存在较大的种属 差异。