PTK信号转导途径

Grb2 N 端的SH2 结构将Grb2-SOS 复合物与受体相连, 端的SH2 结构将Grb2 Grb2复合物与受体相连, 并将其移至细胞膜上募集SOS ,提高 提高SOS 并将其移至细胞膜上募集SOS ,提高SOS 在质膜上的局 部浓度。 具有核苷酸转移酶的活性,在它的作用, 部浓度。SOS 具有核苷酸转移酶的活性,在它的作用, 激活下游靶蛋白Ras 蛋白. 激活下游靶蛋白Ras 蛋白.
(4)Ras蛋白：Ras 蛋白是由一条多肽链构成的单体蛋 蛋白： 蛋白
(4)Raf蛋白：具有丝/ (4)Raf蛋白：具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性 蛋白 (mitogenkinase)系统 (5)MAPK (mitogen-activated protein kinase)系统 MAPK系统包括MAPK，MAPK激酶（MAPKK） MAPK系统包括MAPK，MAPK激酶（MAPKK） 系统包括MAPK 激酶 和MAPKK激酶（MAPKKK)它们是一组酶兼底物的 MAPKK激酶（MAPKKK)它们是一组酶兼底物的 激酶 蛋白分子。其中MAPK MAPK可催化细胞核内许多反式作 蛋白分子。其中MAPK可催化细胞核内许多反式作 用因子的丝/苏氨酸残基磷酸化， 用因子的丝/苏氨酸残基磷酸化，导致基因转录或 关闭。 关闭。 受体型TPK活化后还可通过腺苷酸环化酶、 受体型TPK活化后还可通过腺苷酸环化酶、多种 TPK活化后还可通过腺苷酸环化酶 磷脂酶等发挥调控基因表达的作用
白。由原癌基因Ras 编码而得名,它是TPK信号转递中的 TPK信号转递中的 由原癌基因Ras 编码而得名,它是TPK 主要成员。 蛋白是膜结合型蛋白,性质类似于G 主要成员。Ras 蛋白是膜结合型蛋白,性质类似于G蛋白 Gα亚基 但其分子量小,约由170 个氨基酸残基构成, 亚基, 的Gα亚基,但其分子量小,约由170 个氨基酸残基构成,故 又称为小G 蛋白。 蛋白上具有与GTP 又称为小G 蛋白。Ras 蛋白上具有与GTP 或GTP 结合 的部位,当其与GDP 结合时为失活型, 的部位,当其与GDP 结合时为失活型,与GTP 结合时为 激活型。 被募集到细胞膜,并与底物Ras 激活型。当SOS 被募集到细胞膜,并与底物Ras 蛋白靠近 核苷酸转移酶的作用下, 时,在SOS 核苷酸转移酶的作用下,使GDP 脱落同时结合 Ras蛋白即被活化 蛋白即被活化。 GTP , Ras蛋白即被活化。
细胞中的TPK分为两大类: 1）受体型TPK： （1）受体型TPK： 催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后， 催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后， 大多数发生二聚化而被激活， 大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化 （2）非受体型 ）非受体型TPK： ： 位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。 位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。
目前发现胰岛素受体基因突变导致该病的发生， 目前发现胰岛素受体基因突变导致该病的发生， 基因突变的类型有五十余种，以点突变为主，具有明 基因突变的类型有五十余种，以点突变为主， 显的异质性，突变后受体合成↓ 显的异质性，突变后受体合成↓，受体往细胞膜运输 受阻，受体与胰岛素亲和力↓、PTK活性↓，受体降 受阻，受体与胰岛素亲和力↓ PTK活性↓ 活性 解↑，靶细胞对胰岛素的反应↓→严重高血糖和高胰 靶细胞对胰岛素的反应↓→严重高血糖和高胰 ↓→ 岛素血症外，多伴有黑色棘皮和多毛症，面容丑陋， 岛素血症外，多伴有黑色棘皮和多毛症，面容丑陋， 一般具有家族史。 一般具有家族史。
一、细胞信号转导的概念： 细胞信号转导的概念： 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信 息分子的刺激， 息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换 而影响其生物学功能的过程 细胞信号转导系统的组成: 二.细胞信号转导系统的组成 细胞信号转导系统的组成 1.配体 信号 配体(信号 配体 信号) 2.接受信号的受体或离子通道 黏附分子 接受信号的受体或离子通道,黏附分子 接受信号的受体或离子通道 3.信号转导通路 信号转导通路 4.靶蛋白 靶蛋白
1、促进葡萄糖转运蛋白 转位到膜上→外周组织摄取葡萄糖的能力↑ 、促进葡萄糖转运蛋白4转位到膜上 外周组织摄取葡萄糖的能力↑ 转位到膜上→ 2、激活糖原合成酶→糖原合成↑ 、激活糖原合成酶→糖原合成↑ 3、使基因表达↑，蛋白质合成↑，促进细胞的增殖。 、使基因表达↑ 蛋白质合成↑ 促进细胞的增殖。
胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区。受体型 胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区。 活化的机制为二聚化和自身磷酸化。 TPK 活化的机制为二聚化和自身磷酸化。 当配体与与 受体胞外区结合后,会引起相邻的受体发生二聚化, 受体胞外区结合后,会引起相邻的受体发生二聚化,进而受体 胞内区的TPK被激活,彼此将对方的某些酪氨酸残基磷酸化. TPK被激活 胞内区的TPK被激活,彼此将对方的某些酪氨酸残基磷酸化. 因为受体本身的酪氨酸发生磷酸化, 因为受体本身的酪氨酸发生磷酸化,所以该过程被称之为自 身磷酸化 SH结构域是 Src同源结构域 结构域是“ 同源结构域” domain)的缩写 SH结构域是“Src同源结构域”(Src homology domain)的缩写 (Src是一种癌基因 最初在Rous 是一种癌基因, 中发现) (Src是一种癌基因,最初在Rous sarcoma virus 中发现)。这种 结构域是能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合, 结构域是能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合,形成 多蛋白的复合物进行信号转导。 多蛋白的复合物进行信号转导。 SH2大约由100个氨基酸组成 SH2结构域能够与生长因子 大约由100个氨基酸组成。 SH2大约由100个氨基酸组成。SH2结构域能够与生长因子 受体( PDGF和EGF)自我磷酸化的位点结合 含有SH2 自我磷酸化的位点结合。 SH2结 受体(如PDGF和EGF)自我磷酸化的位点结合。含有SH2结 构域的蛋白也常常含有SH3结构域。SH3结构域最初也是在 SH3结构域 构域的蛋白也常常含有SH3结构域。SH3结构域最初也是在 Src中鉴定到的由50个氨基酸组成的组件 中鉴定到的由50个氨基酸组成的组件, Src中鉴定到的由50个氨基酸组成的组件,后来在其他一些蛋 白质中也发现了SH3结构域。SH3能够识别富含脯氨酸和疏 SH3结构域 白质中也发现了SH3结构域。SH3能够识别富含脯氨酸和疏 水残基的特异序列的蛋白质并与之结合, 水残基的特异序列的蛋白质并与之结合,从而介导蛋白与蛋 白相互作用。 白相互作用。
组成：催化性受体，GRB 组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Ras蛋白, Raf蛋白， MAPK系统 Raf蛋白， MAPK系统
(1)催化型受体 (1)催化型受体
受体型TPK 受体型TPK 大多属于细胞生长因子受体及某些癌基 因编码的产物,例如胰岛素受体、表皮生长因子( 因编码的产物,例如胰岛素受体、表皮生长因子( EGF) 受体、血小板衍生生长因子( PDGF) 受体。它 受体、血小板衍生生长因子( 受体。 们位于细胞膜表面,可以与相应的配体结合, 们位于细胞膜表面,可以与相应的配体结合,表现出 的活性,催化ATP TPK 的活性,催化ATP 的γ磷酸基转移到酪氨酸残基上 发生磷酸化作用,所以属于催化型受体。 发生磷酸化作用,所以属于催化型受体。这类受体由 三部分组成: 三部分组成:
细胞外信号 催化型受体 自身磷酸化， 自身磷酸化，并磷酸化 中介分子GRB2和SOS 中介分子 激活Ras蛋白 蛋白(Ras-GTP) 激活 蛋白 活化Raf蛋白 丝氨酸 苏氨酸激酶活性 蛋白(丝氨酸 苏氨酸激酶活性) 活化 蛋白 丝氨酸/苏氨酸激酶活性 激活有丝分裂原蛋白激酶系统 （mitogen-activated kinase, MAPK） ）
亲水性的化学信号分子(包括神经递质) 蛋白激素,生长因子等)不能直接进入细 胞,只能通过 膜表面的特异性的受体传递 信号,使靶细胞产生效应. 受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)介导的信号 转导途径就属于上述膜表面受体介导的信号 转导.
TPK是催化蛋白质中酪氨酸残基磷酸化的 TPK是催化蛋白质中酪氨酸残基磷酸化的 酶,在细胞的生长,增殖,分化等过程中起重 在细胞的生长,增殖, 要作用,并与肿瘤的发生有关系. 要作用,并与肿瘤的发生有关系.
细胞外信号 EGF、PDGF等 、 等 GRB2 P 具TPK活性的受体 活性的受体 P 二聚化 SOS Ras-GTP Raf P MAPKKK MAPKK 反式作用因子 调控基因表达 P MAPK P P P 细 胞 膜
细 胞 核
调节其他蛋白活性
细胞信号转导异常与疾病
胰岛素抵抗性糖尿病
胰岛素受体（insulin receptor, IR）为酪氨酸蛋白激酶 胰岛素受体（ IR） 型受体。该受体是由50多种跨膜受体组成的超家族。 型受体。该受体是由50多种跨膜受体组成的超家族。 50多种跨膜受体组成的超家族 胰岛素insulin IR受体结合后导致受体的酪氨酸蛋白 insulin与 胰岛素insulin与IR受体结合后导致受体的酪氨酸蛋白 激酶（ kinase，TPK）激活， 激酶（protein tyrosine kinase，TPK）激活，该酶通过 胰岛素受体底物(IRS)激活PI 3K及Ras-Raf-MEK(IRS)激活PI胰岛素受体底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK 等多条信号转导通路发挥作用： 等多条信号转导通路发挥作用：
(2)GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)： ： 活化的受体识别含SH2 结构的靶蛋白,接头蛋白， 活化的受体识别含SH2 结构的靶蛋白,接头蛋白，含有 SH2和SH3结构域当上述TPK 受体被激活后,便借助自 结构域当上述 和 结构域当上述TPK 受体被激活后, 身磷酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分子— 身磷酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分子—接头蛋 结构结合,激活靶蛋白。 白Grb2 的SH2 结构结合,种第二信使,在酪氨酸激酶受体与胞浆内靶 蛋白之间架起一座桥梁。 蛋白之间架起一座桥梁。 (3)SOS (son of sevenless)：除含有一个SH2 结构域外, ：除含有一个SH2 结构域外, 同时还具有两个SH3 结构域。 富含脯氨酸,约由60 同时还具有两个SH3 结构域。SH3 富含脯氨酸,约由60 个氨基酸残基构成。 个氨基酸残基构成。它的功能是识别并结合下游的另 一个信号蛋白分子—鸟苷酸释放因子, 一个信号蛋白分子—鸟苷酸释放因子,即SOS ( son of ,识别部位是 识别部位是SOS 中富含脯氨酸的区段。 sevenless) ,识别部位是SOS 中富含脯氨酸的区段。在 细胞静息状态时, 通过两个SH3 结构与SOS 细胞静息状态时, Grb2 通过两个SH3 结构与SOS 结合 成复合物,存在于胞浆中。 TPK受体被激活时 受体被激活时, 成复合物,存在于胞浆中。当TPK受体被激活时,通过