NGAL中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白

一种新的肾损伤标志物—

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）的临床意义

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL) ，又称人脂质运载蛋白2( lipocalin 2，Ln2) 或噬铁蛋白( siderocalin) ，是人脂质运载蛋白家族中的一个新成员。近年来，NGAL 作为一种新的肾损伤标志物倍受关注。

1、NGAL 的生物学特性

NGAL 是1993 年Kjeldsen 等［1］研究中性粒细胞时发现的一种特殊颗粒组分，与明胶酶B 即基质金属蛋白酶9( matrixmetalloproteinase-9，MMP-9) 密切相关。人类NGAL 基因定位于第9 号染色体长臂( 9q34) ，全长5 869 bp，包括1 695bp 的5'端非转录区、178 bp 的3'端非转录区及由7 个外显子和6 个内含子构成的3 696 bp 的原初转录区; 其相对分子质量为25 000 bp。血小板活化因子( PAF) 、白三烯-B4( LT-B4)和N-甲酸基-甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸( N-formyl-Met-Leu-Phe) 等是NGAL 的配体［2］。在生理状态下，中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管上皮黏液细胞等分泌少量NGAL，而脑和周围神经、结肠、子宫和卵巢、胎盘、甲状腺等组织细胞中NGAL 的表达呈阴性。

NGAL 的生理功能尚不完全清楚，可能参与不同的生理、病理过程，涉及胚胎发育、细胞分化、肿瘤的发生发展、细胞凋亡、炎症免疫应答、脂质代谢等。在胚胎期，NGAL 发挥类似生长因子的作用，参与各类组织发育、生长及分化，促进乳腺癌、食管癌等肿瘤细胞增殖。NGAL 与MMP-9 以二硫键形成12 500 bp 的复合物，延长MMP 的蛋白水解活性，促进MMP-9 对细胞基底膜的降解，从而浸润周围基质，介导癌细胞转移。过去研究认为，NGAL 促进细胞凋亡，但近年来研究发现NGAL 还是一类应激蛋白，在外界有害物质刺激下，细胞分泌NGAL 是一种机体自身防御机制，使组织细胞免于凋亡［3］。NGAL 还是一类新的急性期反应蛋白，作为介导铁离子向胞内运输的新型载体，通过竞争性夺取螯合物中的铁来阻止细菌对铁的吸收，从而抑制细菌生长。

2、NGAL 是急性肾损伤的标志物

2．1 早期诊断急性肾功能损伤( AKI) 时血、尿NGAL 浓度通常会迅速升高，2 h 最为明显( 比临界值升高几十至几百倍) ，血清肌酐( sCr) 、尿酶等传统指标往往要在24 ～72 h 才后明显升高，因而NGAL 可用于AKI 的早期诊断。Mishra等［4］在体外循环术并发AKI 患儿的队列研究中发现，2h 尿NGAL 诊断AKI 的AUCROC 为0．998，其临界值为50 μg /L( ELISA 法) 时，敏感性、特异性分别为100%、98%，而血清NGAL 诊断AKI 的AUCROC 为0．906，其临界值为25 μg /L 时，敏感性、特异性为70%、94%; 多元回归分析显示，2 h 尿NGAL 水平是预测AKI 的强有力预测因子。也发现成年患者2 h 尿、血清NGAL 水平是诊断AKI 的可靠的早期诊断指标。meta 分析表明，NGAL 对AKI 的诊断效能受到标本类型、年龄、检测方法等因素影响，但NGAL 对儿童AKI 的诊断效能优于成年人，可能是成年人受到其他慢性疾病等因素影响。值得注意的是，脓毒血症等危重疾病患者，因受到炎症反应等因素影响，NGAL 可能并不适用于AKI 的早期诊断，诊断特异性欠佳。北美地区研究发现，143 名全身炎症反应综合征及脓毒性休克患儿入院后24 h 内，血清NGAL 诊断AKI 的AUCROC为0．677，在临界值为139 ng /mL 时，敏感性为86%，特异性仅为39%。经多变量分析后发现，血NGAL 并不是发生AKI 事件的预测指标［5］。在成人患者研究中也得到类似结论。另有研究表明，危重患儿48 h 内尿液NGAL 水平可以准确预测AKI 的发生( AUCROC 为0．79) 。但当sCr 升高后，AUCROC降至0．63［6］。ICU 中的AKI 成人患者血浆NGAL水平在48 h 后与正常对照组亦无显著性差异［7］。但李萍珠等［8］发现尿NGAL 可作为脓毒血症后并发AKI 的早期诊断标志物，准确性达0．968，这可能与种族间水平差异有关。

2．2 监测病情进展NGAL 还可以反映肾功能损伤的严重程度。Kusaka 等［9］在接受

尸体肾脏移植的患者中发现，血清NGAL 的变化呈“双相”特点，比sCr 及尿量提早回落基线水平。在经历第2 次高峰后NGAL 开始下降，即提示肾功能逐渐恢复正常。因此血清NGAL 水平的变化有助于监测肾功能延迟恢复患者的恢复情况，评估移植后是否需要进行血透治疗。尿NGAL 每升高100 ng /mL，肾移植患者发生肾功能延迟恢复的概率就增加20%［10］。ICU 中的患者血浆NGAL 浓度的增高与AKI 的严重程度( RIFLE 分级) 相关［7］，用血浆NGAL 水平来预测是否患者需要肾替代疗法的准确性较高( AUCROC达0．82) 。Zappitelli 等［6］的前瞻性研究中也有类似发现。RIFLE 分级每升高一个级别，尿NGAL平均值、最高值都随之增加，预示着肾功能的恶化。

2．3 评估预后NGAL 可作为AKI 的预后指标之一。体外循环术患者术后2、4、6 h 尿NGAL 水平与AKI 的持续时间、患者住院时间长短均显著相关，2h 尿NGAL 还与AKI 的严重程度( 是否需要透析治疗) 及患者病死率明显相关。Devarajan等［4］人研究发现血浆NGAL 也有类似的变化。一项队列研究［10］发现，尿NGAL 水平可预测肾移植患者移植一周内是否需要透析治疗，以及3 个月后器官功能的恢复状况。

3 、NGAL 预测慢性肾病( CKD) 的进展

研究发现，CKD 患者的血清、尿NGAL 水平显著高于正常人群，并与肾小球滤过率( GFR) 呈密切负相关，而sCr 与GFR 的关联程度不及NGAL。因此，CKD 患者NGAL 水平不仅是优于sCr 反映CFR 下降的指标，更是评价CKD 患者肾脏损伤程度的标志物。但CKD 患者尿NGAL 增高幅度不及AKI 患者，可能与受到其他慢性疾病因素的干扰有关。欧洲一项CKD 成年患者队列研究发现，血清NGAL ＞435 ng /mL或尿NGAL ＞231 ng /mL 的患者更早达到随访终点事件; 并且血清、尿液NGAL 浓度每增高10 ng /mL，CKD 进展的风险分别提高了3%与2%，经多变量Cox 比例风险回归模型分析，血清、尿NGAL 是CKD 的进展风险的独立预测因子［11］。

3．1 糖尿病肾病糖尿病肾病的诊断往往依据尿微量清蛋白( mAlb) ，有研究发现，血清、尿NGAL 水平在1 型/2 型糖尿病肾病患者尿mAlb 升高前已显著增加，是诊断糖尿病并发肾损伤的灵敏指标。在2 型糖尿病肾病患者中，血清、尿NGAL 的AUCROC 分别为0．969、0．90［12］，且NGAL 水平随着肾功能的减退而升高，与sCr 呈正相关，与GFR 呈负相关。因此，NGAL 可以预测2 型糖尿病患者肾功能的损伤程度。Thrailkill 等［13］发现1 型糖尿病女性患者尿NGAL 水平远高于男性患者，推测雌激素可能对NGAL 在肾小管上皮细胞或尿道上皮细胞的表达发挥调节作用，女性糖尿病患者可能更易受高血糖的负面影响。随访1 型糖尿病肾病患者4 年［14］，尿NGAL 的升高水平与GFR 的降低无关，经多因素分析后发现尿NGAL 并不适用于评价1 型糖尿病肾功能损伤患者的预后情况。Nielsen 等［15］的研究结果支持这一观点。

3．2 狼疮肾病随访狼疮肾病成年患者发现［16］，尿NGAL是优于抗dsDNA 抗体滴度的狼疮肾病诊断指标，其AUCROC值达0．76。当尿NGAL 临界值为13． 6 ng /mL 时，诊断敏感性和特异性分别为89%、72%。在狼疮肾病患儿中发现尿、血浆NGAL 水平随着肾病活动性的增强而升高，但血浆NGAL 的变化差异无统计学意义。因此，尿NGAL 是狼疮肾病活动性的可靠的预测因子。与成人不同的是，儿童的尿NGAL 升高主要发生在狼疮肾病的前3 个月内［17］，这可能提示狼疮肾病患者NGAL 水平分布与年龄有关。

3．3 其他尿NGAL 可作为IgA 肾病小管间质性损伤的早期诊断指标［18］。在药物损伤导致的慢性小管间质性肾炎中，尿NGAL 优于尿mAlb，α1-MG 等标志物，能更好地反映肾功能损伤程度。在常染色体显性多囊肾病中，检测尿NGAL 浓度能够评估肾脏病变严重程度［19］。

4 、NGAL 和心肾综合征

心肾综合征( cardio-renal syndromes，CRS) 是一种心脏和肾脏的病理生理紊乱，即由一个器官的功能不全导致的另一个器官的功能不全，死亡率高，共分为5 个类型。Alvelos等［20］发现血NGAL 诊断1 型CRS 的AUCROC 达0．93，以170ng /mL 为临界值时，敏感性和特异性分别为100%、86．7%。因此，作为肾损伤的早期诊断指标，密切监测NGAL 水平，有