心衰治疗利尿剂抵抗及其对策

合集下载

利尿剂抵抗

开始应用利尿剂后,病人体重与身体内钠盐量都下降,但是非常快就达到钠盐摄入与排泄的平衡,这一生理性抗利尿作用是机体对水盐过度丧失的保护;

假如这一平衡比治疗目标出现早,则会发生利尿剂抵抗耐药;对利尿剂的治疗反应决定于药物浓度与进入尿液的时间过程;轻度病人即或使用小剂量利尿剂也反应较好,因利尿剂从肠道吸收速度快,到达肾小管的速度也快；

但是,伴随着心力衰竭的进展,因肠管或者小肠低灌注,药物吸收延迟；加之因肾血流与肾功能减低,药物转运受到损害,所以当心力衰竭进展恶化时,经常需要加大利尿剂剂量,最终,再大的剂量也无反应,即出现利尿剂抵抗;

这时,可以用下列方法克服：

1、静脉应用利尿剂;如呋噻米持续静滴每小时1～5mg;

2、两类或者两类以上利尿剂联合使用;

3、应用增加肾血流的药物,如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胶1kg体重每min2～5

微克;非类固醇类抗炎药可以抑制绝大部分利尿剂的利钠作用,尤其是襻利尿剂,并且增进

利尿剂的致氮质血症倾向,要避免使用;导致真正难治性水钠潴留的原因是顽固性心力衰竭导致的肾前性,这个时候最主要的治疗方法是改善心功能,增加心排出量;ACE抑制剂对治疗利尿剂耐药的难治性水肿也很有效,能够使体重降低、血清肌酐水平降低,预防低钠血症,其机制可能和心功能改善和血管紧张素Ⅱ刺激的口渴感、血管加压素释放与肾小管重吸收钠受到抑制有一定的关系;

利尿剂抵抗发生的原因

利尿剂抵抗心力衰竭治疗方法：在神经体液内分泌调节治疗基础上,静脉用小中剂量多巴胺、多巴酚丁胺2～10/μg／kg·min,呋塞米注射液20～100 mg／d,每天维持 8 h,连续使用3~7 d,予低盐饮食,常规监测肝肾功能和电解质,口服或静脉酌情补充氯化钾、氯化钠;

深入剖析难治性心衰，利尿剂耐受如何治？

听老师解析病例

病例资料

基本资料

基本信息：患者，男性，52岁。

主诉：因活动后心悸、气促伴双下肢水肿4年，加重伴恶心呕吐，纳差1周入院。

现病史：稍活动即感呼吸困难。（在院外已反复住院4次，1月前在当地县医院住院2周，院外长期口服呋塞米、螺内酯和地高辛等药）。

既往史及家族史无特殊。不吸烟、酗酒。

入院查体

T36.2C，R22次/分，P82次/分，Bp108/62mmHg，高枕卧位，颈静脉怒张，右中下肺闻及中细湿罗音，心脏向左下扩大，心律不齐，可闻及早搏8次/分左右，HR82次/分，P2>A2，心尖区可闻及SM-III级，肝肋下4cm，剑突下7cm，移动性浊音阴性，双下肢膝关节以下凹陷性水肿。

实验室检查

血常规，大小便常规正常

肝功能（白蛋白正常低限）、血肌酐轻度增高

电解质：血钠、血钾降低，其余正常

血糖：正常

血脂：正常

心肌损伤标记物：

肌钙蛋白：轻度增高

BNP：明显增高

甲状腺功能正常

结缔组织疾病全套检查正常

梅毒及艾滋病均为阴性

D二聚体正常

辅助检查结果

胸片提示：肺淤血，慢性间质性肺水肿，双侧胸腔少量积液，心脏增大，左心室增大为主，考虑左心衰。

心脏彩超提示（如下图）：

1、全心增大(LV68mm)；

2、左室壁运动幅度普遍减弱；

3、二、三尖瓣轻-中度返流，主动脉瓣轻度返流；

4、左室收缩功能降低（EF29%）

心电图（如下图）

诊断

扩张型心肌病

窦性心律，频发室早

全心增大，左室增大为主

全心衰，心功能III级（NYHA分级）

治疗

目前用药情况：

托拉塞米20mgqd（两天后加量）

急性心力衰竭与利尿剂抵抗

20例无水钠储溜的心衰患者，随机分为泼尼松龙（1mg/kg/d）组和安慰剂组，治疗7天，泼尼松龙组出现显著的利尿和利钠排泄。
28
J Cardiovasc Pharmacol 2006;48:173e6
糖皮质激素降低心衰患者尿酸水平
PUSH-PATH研究：34例合并高尿酸血症的症状性心衰患者，随机分为泼尼松龙组（1mg/kg/d）和别嘌呤醇组（100mg tid），随访4周，泼尼松组尿酸排出更多，血尿酸和肌酐降低更显著。
急性心力衰竭利尿剂使用
Circulation. 2018 May 15;137(20):e578-e622. doi: 10.1161/CIR.0000000000000560
利尿剂抵抗的定义
❖ 利尿剂抵抗的定义：存在心原性水肿的情况下，大剂量利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态，或尽管利尿剂剂量递增，仍无法充分控制液体潴留和淤血症状。
Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21(2):137-155. doi: 10.1002/ejhf.1369
入院早期利尿剂使用
Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21(2):137-155. doi: 10.1002/ejhf.1369
入院后期利尿剂使用
Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21(2):137-155. doi: 10.1002/ejhf.1369

慢性心衰防治的难点及中西医结合对策(全文)

慢性心衰防治的难点及中西医结合对策（全文）

慢性心衰多见于各种心脏疾病的终末阶段，具有极高的病发率及致死率，是临床最重要的心血管疾病之一。随着我国进入人口老龄化，高血压病、糖尿病、高脂血症等疾病的发病呈上升趋势，人们对心衰的诊治越来越规范，使得心衰的死亡率大幅度下降，显著提高了患者生活质量，但心衰患病率、再住院率及病死率仍居高不下。在我国，中医药已经成为心衰综合治疗的重要方案之一。中医药防治心衰具有多靶点、多途径、多环节等独到优势。如何针对慢性心衰防治中的难点问题，更有效地发挥中医药综合干预的优势，进一步降低心衰的病死率及再住院率，本文从以下几个方面谈谈自己粗浅的看法，以期为本病的防治提供一些思路。

1、慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗

2018年心衰指南中明确提出：“有液体潴留证据的心衰患者均应使用利尿剂，恰当使用利尿剂是有效治疗心衰取得成功的关键和基础”。但对于难治性心力衰竭或长期应用利尿剂的患者中，约1/3出现利尿剂抵抗。这与心排血量降低致肾脏灌注不足、血容量不足致肾小管上皮细胞损伤、微循环障碍致血管通透性增加，白蛋白外渗、肾小球滤过率减少、药物之间相互作用、高盐饮食等因素相关。解决主要有以下几个思路：①增加利尿剂剂量及改变利尿剂使用方式：加大利尿剂剂量可尽快达到有效阈值，而

静脉持续泵入利尿剂是最有效的方法，可避免由静脉注射增加血容量、血浆浓度，以及间断给药造成钠潴留反弹等不良后果。②利尿剂联合疗法：联合应用作用于远端小管或近端小管的利尿剂可与袢利尿剂产生协同作用。且患者可联合使用中药利尿剂，如葶苈子、泽泻、猪苓、茯苓、薏苡仁、香加皮、冬瓜皮等。③联用改善肾血流量药物：小剂量使用多巴胺可扩张肾血管，解除肾血管收缩，增加肾血流量及肾小球滤过。前期大量研究表明，活血化瘀类中药具有扩张血管、减少血管阻力、增加肾血流量、改善微循环的作用。故而，在此基础上联合使用活血化瘀类中药，如当归、丹参、川芎、红花、灯盏花、莪术、赤芍等可改善肾血液动力，增加肾小球滤过，改善利尿剂抵抗。④避免使用减低利尿剂疗效的药物：阿司匹林及其他非甾体抗炎药可抑制前列腺素的合成，减少肾脏血流，抑制利尿疗效；青霉素、甲氨蝶呤等因与呋塞米转运途径相似而降低利尿疗效。

心衰患者利尿剂的使用注意事项

误区二：出院带药没有口服利尿剂
▪ 另外，指南指出对于心血管病患者，血钾＞ 4.0 mmol/L，在补钾的同时，应注意镁的补充。
误区二：出院带药没有口服利尿剂
误区三：螺内酯当作补钾剂
▪ 在使用襻利尿剂时应注意补钾，而临床上，有的医生将螺内酯当作补钾剂这是错误的！
▪ 醛固酮受体拮抗剂是最弱利尿剂，在临床心衰患者中的应用主要是作为改善心肌重构的作用（螺内酯 20 mg 或依普利酮 25～50 mg），但是高剂量螺内酯 40～100 mg 同样具有利尿作用，不能简单的作为补钾剂使用。
困境：（襻）利尿剂抵抗
困境：（襻）利尿剂抵抗
▪ 另外对于存在利尿剂抵抗且为重度容量超负荷的患者，张庆教授推荐使用超滤进行治疗。
▪ 其优势在于可以滤出等张的血浆液体，可以精确控制超滤总量和速度，同时不激活神经内分泌系统，可作为急性心力衰竭患者利尿剂治疗的重要补充或替代。
总结
1）应正确认识心衰中的容量负荷过重，并进行多维度评估； 2）应尽早识别，及时处理（越早越好），做好预防； 3）合理使用利尿剂：襻利尿剂是基石，rhBNP、托伐普坦、ARNI、 SGLT2i 为有力支撑，噻嗪类、保钾利尿剂必要时配合使用。
误区二：出院带药没有口服利尿剂
▪ 襻利尿剂的使用可导致严重的钾流失 [使用袢利尿剂的患者 42% 发生低钾血症（＜ 3.6 mmol/L），52% 存在细胞内钾缺乏] ，而钾缺乏可导致患者心律失常风险、猝死风险及全因/心血管死亡风险增加，因而临床上在使用襻利尿剂时，一定注意补钾！

充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策

利尿剂是充血性心力衰竭（心衰）患者最常用的药物，虽然还没有证据表明能改善心衰预后，但它能够改善充血症状。然而，利尿剂抵抗现象在慢性严重心衰和长期应用利尿剂的患者中较常见。充血性心衰患者利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。

一、心衰患者利尿剂抵抗的发生机制

1.利尿剂的药效学和药代动力学发生改变：襻利尿剂由肾近端小管通过有机离子转运体主动分泌到小管液中，阻断肾小管髓襻升支粗段上皮细胞Na+-K+-Cl-转运体，从而减少Na+和水的重吸收。襻利尿剂在小管液中发挥利尿作用存在一个阈值，任何使小管液中利尿剂浓度降低的因素都会影响其利尿作用：（1）胃肠道淤血：利尿剂效应取决于药物的浓度和进入肾脏速度。轻度心衰，低剂量反应很好，因会很快被肠道吸收，迅速到达肾小管。但严重心衰者肠道淤血和水肿影响利尿剂的吸收和分布，到达肾小管药物减少，且达峰时间也相应延长，使利尿作用减弱。（2）肾功能不全：部分心衰患者伴有不同程度的肾功能损伤，使肾小管分泌利尿剂能力减低，且内源性有机阴离子积聚，与利尿剂竞争有机阴离子转运体，二者均能使小管液中利尿剂浓度减低。因此，对中到重度肾功能不全患者利尿效果减弱，需更高的起始剂量。（3）肾血流减少：心衰时，体循环血容量不足，激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），使肾动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌。部分患者同时服用非甾

体类抗炎药（NSAIDS），抑制了环氧酶活性，使体内前列腺素合成减少，从而减少肾血流影响利尿剂的分布。

利尿剂抵抗

心衰及慢性肾功能不全患者体内循环性有机酸水平较高，如尿素氮。这种酸性环境会完全的阻断有机酸离子转运体，进一步减少利尿剂在功能部位发挥作用。
二、利尿剂抵抗探究
4）高尿素氮水平导致利尿剂抵抗 RAAS 系统及交感神经系统的激活可使尿素在远端肾小管
发生流变样的重吸收；增加近端小管的水钠潴留，所产生的浓度梯度可以减慢尿液在远端小管的流速增加其重吸收。高循环的血尿素氮水平，可导致利尿剂抵抗。因此，对心衰病人来说，药物吸收不良，肾血流量下降，氮质血症，低白蛋白血症，蛋白尿（可引起肾小管活性利尿剂的减少），会影响利尿剂发挥作用。
3、心衰患者恶性循环：醛固酮逃逸机制不完善
一、体液调节的病理生理学基础
健康人体可通过增加血容量对抗醛固酮对钠的潴留，来实现钠向远端小管的转移（这就是所谓的醛固酮逃逸机制）。急性心衰患者的这种机制是不完善的，减少肾血流阻力会继续造成醛固酮对钠的潴留。
一、体液调节的病理生理学基础
急性心衰患者的心脏功能下降，导致心输出量降低及动脉灌注不足，不能有效激活动脉舒张感受器，代偿性的引起肾内血管收缩。肾出球小动脉舒张功能下降可刺激肾素分泌，肾素可促使 Ang-II 释放， Ang-II 可刺激入球出球小动脉收缩，促使近端小管钠的潴留及醛固酮释放。反过来，醛固酮增加钠在集合管的重吸收，从而使细胞外液增加、全身充血水肿。
一、体液调节的病理生理学基础

心力衰竭利尿剂合理应用

心力衰竭利尿剂合理应

用

Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-2018GT

4．利尿剂

（1）适应证：AHF和失代偿心衰的急性发作，伴有液体潴留的情况是应用利尿剂的指征。

利尿剂缓解症状的益处及其在临床上被广泛认可，无需再进行大规模的随机临床试验来评估。（2）作用效应：静脉使用袢利尿剂也有扩张血管效应，在使用早期（5～30min）它降低肺阻抗的同时也降低右房压和肺动脉楔压。如果快速静脉注射大剂量（＞1mg/kg）时，就有反射性血管收缩的可能。它与慢性心衰时使用利尿剂不同，在严重失代偿性心衰使用利尿剂能使容量负荷恢复正常，可以在短期内减少神经内分泌系统的激活。特别是在急性冠脉综合征的病人，应使用低剂量的利尿剂，最好已给予扩管治疗。

（3）实际应用：静脉使用袢利尿剂（呋塞米、托拉塞米），它有强效快速的利尿效果，在AHF 患者优先考虑使用。在入院以前就可安全使用，应根据利尿效果和淤血症状的缓解情况来选择剂量。开始使用负荷剂量，然后继续静脉滴注呋塞米或托拉塞米，静脉滴注比一次性静脉注射更有效。噻嗪类和螺内酯可以联合袢利尿剂使用，低剂量联合使用比高剂量使用一种药更有效，而且继发反应也更少。将袢利尿剂和多巴酚丁胺、多巴胺或硝酸盐联合使用也是一种治疗方法，它比仅仅增加利尿剂更有效，副反应也更少。

（4）利尿剂抵抗：利尿剂抵抗定义为：在尚未达到治疗目标（缓解水肿）时，利尿剂效应已经减弱或消失。出现利尿剂抵抗往往预后很差。虽然有报道，它可伴发于静脉使用袢利尿剂后引

起的急性容量丢失，但是更常见的是出现在慢性严重心衰长期使用利尿剂治疗后。许多因素（表32-3）可引起利尿剂抵抗。已发现有一些治疗措施（表32-4）可克服利尿剂抵抗，针对个体采取不同的治疗策略可能有效。

利尿剂抵抗机制及处理

利尿剂抵抗机制
8．阈药物(threshold drugs) 研究认为襻利尿剂是"阈药物"，襻利尿剂只有超过"阈剂量"水平时才能达到治疗效果。而心衰患者"阈剂量"水平明显较健康人群高，药物动力学及药效学发生改变，Βιβλιοθήκη Baidu且在尿中的峰浓度降低及达峰时间延长，使利尿阈值升高和利尿效应下降，进而导致利尿剂抵抗。
利尿剂抵抗处理
2.联合应用利尿剂如果静脉用袢利尿剂疗效不显著，二联疗法或许能改善利尿效力。加用噻嗪类的药物可通过抑制远端小管钠的重吸收来增加钠的排泄。且噻嗪类的药物的半衰期长于袢利尿剂，所以在袢利尿剂终止作用时，噻嗪类可继续发挥作用防止利尿后钠潴留的发生。联合疗法的不良反应有低钾血症、低钠血症、脱水、肾功能恶化及代谢性酸中毒。所以必须对服用这些药物的病人进行严密的监测。袢利尿剂中加入美托拉宗对心衰患者有显著的利尿作用，因为美托拉宗在低 GRF 时也能发挥利尿作用。大部分的钠在近端小管被重吸收，当使用可以作用于该部位的利尿剂时，患者可有获益。
利尿剂抵抗机制
11．心衰及慢性肾功能不全患者酸性内环境降低利尿剂作用心衰及慢性肾功能不全患者体内循环性有机酸水平较高，如尿素氮。这种酸性环境会完全的阻断有机酸离子转运体，进一步减少利尿剂在功能部位发挥作用。RAAS 系统及交感神经系统的激活可使尿素在远端肾小管发生流变样的重吸收；增加近端小管的水钠潴留，所产生的浓度梯度可以减慢尿液在远端小管的流速增加其重吸收。高循环的血尿素氮水平，可导致利尿剂抵抗

2023心衰患者利尿剂的合理使用及电解质管理

2023心囊患者利原剂的合理使用及电解质筐理

心血管病死亡占我国城乡居民总死亡原因的首位，而心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下，是心血管疾病防控中的皇帝和难点。

利原剂是心衰治疗的基否，75%的心衰患者出院后口服利原剂，和j原剂量常见的不良反应是电解质紊乱，特别是低何、低攘会显著蜡8日致命性心律失常发生率和猝死的凤险。而非问甲、补镶可有效降低心力衰竭或使用利原剂患者的复杂性心律失常发生率和全因死亡凤险．因此心衰患者应合理使用利原剂并关注佣攘的补充。临床常用的门鲁氨酸仰镶片等药物补充佣楼离子。

利尿剂是治疗心衰的重要基石

心衰的病理生理机制主要是血流动力学障碍和神经内分泌系统的异常激洁。这些因素可导致肾血流灌注和尿纳排出减少、估算胃小球滤过率( eGFR）下降。利尿剂可促进尿纳排泄，肖除水纳滞留，有效缓解心衰患者呼吸困难及水肿症状，改善心功能和运动耐量。《急性心力衰竭中国急诊管理指南（2022）》明确指出，利尿剂是治疗心衰的重要基石，无论病因为何，有窑量超负荷证据的急性心衰患者均应在初始治疗中采用静脉利尿剂。

《心力衰竭合理用药指南（第2版）》亦强调，对于高液体溜宙的心衰患者，利尿剂是仅高能充分控制和高效消除液体溜留的药物，是心衰标准治疗中必不可少的组成部分。在具体适应证上，有液体滞留证据的心衰患者均应使用利尿剂。

在诸多的利尿剂中，拌利尿剂是心衰患者中最常用的利尿剂。数据显示，约90%的急性心衰患者会选择静脉使用拌利尿剂，约85%的慢性心衰患者高长期口服映塞米的情况。

x心衰治疗的基石--利尿剂的临床应用_麻京豫

发，和近期死亡率。
• 远期目标：改善运动耐量、改善生活质量，
减少住院率，降低死亡率。
50年来CHF药物治疗的改变
50年代初—60年代后期 60年代后期 —70年代末 80年代后期—90年代强心剂与利尿剂血管扩张剂 ACEI、ß -阻滞剂
- - - 发现心衰伴交感活性、RAS过度激活
90年代以后
• 反射性引起交感、RAS系统激活
• 可以和ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂或
β受体拮抗剂联合使用来拮抗之。 • 但和β受体阻断剂联用需在患者干体重、心衰病情相对稳定的情况下进行。
利尿剂抵抗
• 当使用充分剂量利尿剂之后，水钠潴留仍无改善，
•
称为利尿剂抵抗。引起利尿剂抵抗的原因： (1)原发病治疗不充分； (2)钠盐摄入过多； (3)循环血容量不足； (4)利尿剂可引起一系列神经、体液因子改变； (5)其他药物影响：如NSAIDS (6)利尿剂抵抗常伴有代碱。
•
心力衰竭临床表现
• 一、液体潴留的表现不同程度的呼吸困难、 • 肺循环淤血
乏力、咳嗽、咯血、少尿
• 体循环淤血
下肢水肿、肝大、颈静脉怒张、纳差、恶心呕吐、胸腹水等
• 二、原发心脏病的表现
Βιβλιοθήκη Baidu力衰竭分类
一、左心衰、右心衰和全心衰
二、收缩性和舒张性心衰或者EF降低和EF正常的心衰

心肾综合征治疗中的袢利尿剂抵抗

心肾综合征患者大量使用袢利尿剂可导致袢利尿剂抵抗，即对袢利尿剂反应性下降。其发生机制为肾脏灌注减少、肾脏结构改变、神经激素过度激活、管一球反馈反应异常、利尿后钠潴留、低蛋白血症等。

袢利尿剂抵抗的处理原则是避免过度利尿，连续恒量静脉输注袢利尿剂，联用增加肾血流药物、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂，积极纠正低蛋白血症，不同靶点利尿药联合使用，应用新型利尿剂，以及血液净化治疗等。

心肾综合征 (cardio-renal syndrome，CRS) 是指心脏和肾脏中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征。美国成人心力衰竭（心衰）诊断与治疗指南2009 修订版指出：利尿剂的合理应用是成功治疗心衰的基础，利尿剂比其他治疗心衰的药物能更迅速地改善症状，在几小时或几天内减轻肺水肿和外周水肿。

合并慢性肾功能不全的充血性心衰患者容量负荷过重，利尿剂是唯一能够充分有效控制其液体潴留的药物，在标准治疗中必不可少。袢利尿剂主要作用于肾髓袢升支髓质部的 Na -K -Cl - 共转运体，半衰期较短，为高效利尿剂，对于CRS 患者，袢利尿剂常作为首选用药之一。

而心衰越严重或基础肾功能越差，对袢利尿剂反应性会越下降，大剂量使用袢利尿剂往往是疾病加重的标志。本文主要针对CRS 治疗中袢利尿剂抵抗问题进行简要综述。

1 袢利尿剂抵抗的定义

袢利尿剂抵抗一般指在使用足量袢利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而不能达到钠、水摄入和排泄平衡的状态。Kittleson 等定义袢利尿剂抵抗为慢性心衰患者口服利尿剂的治疗需求量为呋塞米> 80 mg/d，托拉塞米>40 mg/d，布美他尼>2 mg/d。

利尿剂抵抗

充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗

利尿剂是有症状性心力衰竭患者重要的治疗药物，可有效治疗心衰引起的水肿症状，并改善心血管血液动力学。然而，有一部分患者可能对利尿剂产生抵抗。利尿剂抵抗定义为：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态（1），其在心衰患者中的发生率约为1/3。利尿剂抵抗在慢性严重心衰或长期应用利尿剂的患者中比较常见（2），并与总死亡率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关（3），本文就利尿剂抵抗的机制、临床意义和治疗策略作一综述。

1 心衰时利尿剂抵抗的原因及机制

服用短效利尿剂（如呋塞米）时，只要其在管腔液中的浓度足以抑制Na-K-2Cl协同转运体，即可产生利尿钠作用。6小时后尿液中呋塞米的浓度降至阈值以下，在随后的几天内将出现代偿性钠潴留，这种现象称为利尿后钠潴留。如钠摄入高，利尿后钠潴留即可完全抵消利尿剂的作用，从而无法达到负钠平衡（4）。健康者高钠饮食后，给予呋塞米（无论口服还是静脉注射）6-24小时钠盐重吸收即显著增加，且可完全抵消呋塞米的利尿效应（5）。CHF患者如钠摄入量>100mmol/l，利尿后钠潴留将完全代偿利尿剂使用期间所产生的排尿钠作用。对水钠摄入量控制依从性差是利尿剂抵抗的主要原因之一，此外，以下因素可能与利尿剂抵抗有关。

1.1心衰时利尿剂药物动力学变化

充血性心衰时，襻利尿剂的药物动力学有所变化，呋塞米在尿液中峰浓度降低，达峰时间延长，而吸收总量无显著下降。这些变化并不很显著，可以通过中等程度增加剂量而克服（6）。此外，近端小管将利尿剂分泌至管腔液是呋塞米产生利尿效果的重要步骤，与呋塞米有相同转运途径的有机离子（如丙磺舒、青霉素、尿液中的内源性有机酸等）对有机阴离子转运体的损害使其分泌不足，在Henle’s襻中的浓度不能达到治疗所需剂量，这时虽然襻利尿剂的生物学活性没有发生改变，但需增加剂量以达利尿目的（7,8）。

心力衰竭患者利尿剂抵抗的研究进展

王丹妮1，2，冯津萍3△，冯超3，陈树涛3

摘要：心力衰竭是各种心脏疾病发展的终末阶段，近年来我国心衰患病率逐渐升高，正在成为21世纪最重要的心血管病症。心力衰竭的药物治疗主要包括两个方面，一是延缓疾病进展，主要包括内啡肽酶抑制剂（沙库巴曲缬沙坦）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂等药物；二是改善症状如呼吸困难、水肿等，主要包括利尿剂、血管扩张剂等。考虑到充血在心力衰竭中的关键作用，利尿剂是心力衰竭治疗的基石，然而临床上由于各种原因，导致20%~30%患者产生利尿剂抵抗，使心衰患者的治疗效果明显降低。本文就利尿剂抵抗的定义、发病机制及其治疗策略进行综述。

关键词：心力衰竭；利尿药，渗透性；利尿剂抵抗

中图分类号：R541.61文献标志码：A DOI：10.11958/20193347

Research advances in diuretic resistance in patients with heart failure

WANG Dan-ni1,2,FENG Jin-ping3△,FENG Chao3,CHEN Shu-tao3

1Thoracic Clinical College,Tianjin Medical University,Tianjin300222,China;2Graduate School of Medicine,Tianjin

Medical University;3Department of CICU,Tianjin Chest Hospital

利尿剂抵抗的拮抗方式

1、增加襻利尿剂剂量。

2、静脉推注联合持续静脉滴注：静脉持续和多次应用可避免因为襻利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。

3、2种及以上利尿剂联合使用，如在襻利尿剂基础上加噻嗪类利尿剂，也可加用血管加压素V2受体拮抗剂。

4、应用增加肾血流的药物，如小剂量多巴胺或重组人利钠肽，改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但益处不明确(IIb，B)。

5、纠正低血压、低氧血症、代谢性酸中毒、低钠血症、低蛋白血症、感染等，尤其注意纠正低血容量。

6、超滤治疗。

利尿剂是慢性心衰患者治疗的基石，然而，利尿剂抵抗在临床工作中十分常见，但又很容易被忽视，已成为导致心衰患者预后恶化的独立因素。

充血性心衰患者利尿剂抵抗和应对措施

充血性心力衰竭利尿剂抵抗及应对措施

一、利尿剂抵抗

对利尿剂失效或者再加大剂量患者也无反应，称为利尿剂抵抗。有两种形式的利尿剂的抵抗：其一，短期抵抗，指给一剂利尿剂之后对利尿剂反应降低。恢复因利尿所致的血容量丢失后对利尿剂的反应恢复，此抵抗对维持血容量有利。其二，长期耐受，长期给髓袢利尿剂，在亨利袢未被吸收的溶质被带到肾单位的更远的区域。溶质引起远端肾单位的肥厚，后者又增加了钠的代偿性重吸收，降低了利尿效果。

多数学者认为，利尿剂抵抗是多种机制共同作用的结果，主要有以下几点：

（1）髓袢类利尿剂的运输

髓袢类利尿剂与血浆蛋白结合都有很高的结合率，如速尿91%~97%，布美他尼94%~96%，托拉塞米99%，因此髓袢类利尿剂更依赖血浆蛋白来运输到肾脏部位。白蛋白分子构象改变或尿毒症毒素与药物竞争结合白蛋白特异结合部位，造成白蛋白对髓袢类利尿剂亲和力降低。更多未被结合的药物被代谢和排泄，导致药物被浪费或者生物利用度降低，T1/2缩短，作用减弱，从而产生利尿剂抵抗。

肾衰、肝硬化腹水患者血浆蛋白降低，白蛋白对药物的亲和力降低而影响髓袢类利尿剂的运输。因此，低蛋白血症患可喝浓奶粉来缓慢提高血浆蛋白浓度，最后一招是输注白蛋白。

（2）髓袢类利尿剂肾小管转运

肾小管和集合管的转运包括重吸收和分泌。重吸收是指物质从肾小管液中转运至血液中，而分泌是指上皮细胞本身产生的物质或血液中的物质转运至肾小管腔内。

重吸收：药物→肾小球滤过、肾小管分泌→肾小管内→随尿液的浓缩被重吸收。重吸收是被动转运过程。其重吸收有主动和被动两种类型。大多数药物主要是被动转运，其重吸收程度取决于药物的脂溶性和解离度。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物的再吸收，碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物的再吸收，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。