注射剂处方设计的一般考虑
注射剂处方设计的一般考虑
作者: zhangxiaｏhang(站内联系ＴA)发布: 20０６-0８-28
注射剂处方设计的一般考虑
?(一）药物物理化学性质的测定
测定药物有关物理化学性质，对于制备一种稳定的注射剂是非常重要的。通常要求测定药物以下性质:化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水分、pＨ-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的记录，这是处方设计前的基础工作，应该做到程序化规范化。我国新药审批办法中也有一系列规定,国外也有较系统处方设计前工作经验可以借鉴。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别是溶解度与稳定性更加重要，下面将作进一步讨论。
(二）药物的溶解性
许多药物水中溶解度很小,而临床上又要求制成溶液型注射剂。因此,研究试制这类注射剂,首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的溶解度与温度和pH有关，有些药物对温度依赖性很大,温度高时溶解,温度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随ｐH而改变。还有些药物特别是中药注射剂中某些成分在初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间,胶体老化而析出沉淀。这些说明要解决药物的溶解性,首先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质,采取相应的措施。
关于增加药物溶解度的方法,有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施,这些方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用的成盐法的个别例子。如泛影酸与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成6０％浓度的注射液。有些药物虽无酸性或碱性基因,但含有一些羟基,可与多元酸部分酯化,然后制成酯的钠盐,如核黄素磷酸钠、氯霉素琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠等。?(三)药物的化学稳定性和生物学稳定性?在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说,就要着手化学稳定和生物学稳定性的研究。此项工作历来是注射剂设计的中心。?1．化学稳定性?首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径,同时还要研究各种处方因素（如pＨ、溶剂、缓冲剂等）和外界因素(如温度、光线、氧等）对主药的影响，设计出合理的处方和工艺,预测其稳定性，这方面的内容,在药物制剂稳定性一章中已作了详细的讨论,读者可以参阅。?2．生物学稳定性?微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质,解决生物学稳定性的方法,除灭菌外，还需添加抑菌剂,防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂：①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；②用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液,加入抑菌剂起辅助作用，以保证安全,如胰岛素注射液；③低温灭菌的注射剂,加入抑菌剂，以防止灭菌不完全。
为了使用安全,添加抑菌剂一次剂量超过5ｍｌ的注射液要特别慎重，供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添加抑菌剂。凡加有抑菌剂的注射剂,应在标签或说明书上说明抑菌剂的名称和用量。?注射剂中常用抑菌剂的名称、常用浓度见表3-1。抑菌剂加入注射油剂时，用量要增加,如癸酸诺龙麻油注射剂，苯甲醇用量达5%～1０%。碱式水杨酸铋油注射剂中酚用量为１%,因其分配在油中的量大于在菌体种的量。此外还应注意抑菌剂与主药是否有配伍禁忌。
(四)注射剂的安全性和渗透压的调节?１. 注射剂的安全性
注射剂的安全性,一方面指注射剂本身的毒性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。在试制过程种，要进行这方面的实验。毒性实验一般包括急性毒性试验和亚急性毒性试验,前者以小鼠、兔、猫和狗为实验动物。亚急性毒性实验一般用小鼠和狗。狗一般用人的5倍剂量，而小鼠则用人的10倍剂量实验。刺激性实验一般选用家兔,在其后腿四头肌处注射观察。
刺激性、疼痛性产生的原因,有些是药物本身就具有刺激性，但多数是由于pH
与渗透压不适当引起。渗透压过低还能导致溶血。注射液的ｐＨ值不能超过人的生理耐受范围,一般pＨ可在4~９。小量静脉注射液,由于血液有缓冲作用，pH 可适当放宽。一般可在３～10之间。而大量输入时，如过酸过碱,将会引起酸碱中毒,故以接近血液pH（7.4）为宜。特别是脊髓腔注射,由于脊髓液少，仅60～8０ｍl,循环又慢,易受酸碱影响,因此,此类注射剂pH更应符合生理要求。此外,pH还与注射液的化学稳定性及药物溶解性有关，所以规定注射液的pH值，要把三者统一起来考虑。?渗透压是指两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，这种半透膜只透过溶剂而不透过溶质，溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液转移,这种促使溶剂转移的力就是渗透压。如果注射液渗透压过高或过低时，肌肉注射也能产生刺激性，且影响吸收。0.9%的氯化钠溶液和血浆具有相同的渗透压，故为等渗溶液。肌内注射可耐受0.45%～2.7%的氯化钠溶液,即相当于０.５~３个等渗度的溶液。对于静脉注射,则着眼对红细胞的影响,认为红细胞为一半透膜，在低渗溶液中,水分子穿过细胞膜进入红细胞内，使红细胞胀破,造成溶血现象,渗透压小于0.45%氯化钠溶液时,将有溶血现象产生。大量注入这类低渗溶液,将使人感到头胀、胸闷、严重的可发生麻木、寒颤、高烧、尿中出现血红蛋白。当然，静脉注射大量不致溶血的低渗溶液也是不允许的。注入高渗溶液时,红细胞内水分渗出而细胞萎缩，但只要注射速度缓慢,由于血液可自行调节使渗透压很快恢复正常,所以不致发生不良影响。至于脊髓腔内注射，由于易受渗透压的影响,必须调至等渗。
2．渗透压调节
根据前面的讨论,设计注射剂处方时,对于低渗的溶液必须进行调节,常用渗透压调整的方法有：?（1)冰点降低数据法:血浆的冰点为－52℃,因此任何溶液,只要其冰点降低为0.52℃,即与血浆等渗。表3－6列出一些药物的１%水溶液的冰点降低数据,根据这些数据可以计算该药物配成等渗溶液的浓度。
表3-6 一些药物水溶液的冰点降低与氯化钠等渗当量
1%（g/ml）水溶 1g药物氯化钠等渗浓度溶液的溶血情况
液冰点降低℃ 等渗当量（Ｅ) 浓度% 溶血% ｐＨ
硼酸０.28 0.47 1．9 100 4.6?盐酸乙基吗啡 0.19 0．１5 6．1８３8 4.7 硫酸阿托品０.08 ０.10 8.８5 0 5.０
盐酸可卡因0.0９ 0.14 6．33 ４7 4.４?氯霉素 0.06
依地酸钙钠0.１2 0.21 ４．5０ 0 ６．1?盐酸麻黄碱 0.16 0.2８ 3.2 96 5.9 无水葡萄糖 0.1０0.1８ 5.05 0 6．0?葡萄糖(H2O) 0．０9１ 0.16 5.51 0 5.9 氢溴酸后马托品 0.097 0.17 5.67 ９2 5.0
盐酸吗啡 0．０86 0.1５
碳酸氢钠 0.３81 0.６5 1.３9 0 ８.3?氯化钠０.58 0．9 0 6.７?青霉素G钾0.１6 ５.4８ 0 6.2
硝酸毛果芸香碱 0．133 0．22
聚山梨酯8０ 0.０１ 0．02
盐酸普鲁卡因０.12 ０.18 5.0５９1 ５.6?盐酸狄卡因 0.１09 ０.18
?例1. 用氯化钠配制1００ｍｌ等渗溶液,问需要多少氯化钠？?从表中查得，1%氯化钠溶液的冰点降低为0.５8℃,设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X%，则:1%: X％ = ０.5８: ０．52。解之的X＝0.9%,即配制100ml的等渗氯化钠溶液需0.９g氯化钠。?例2 配制1０0ｍl ２%盐酸普鲁卡因溶液,需要加多少氯化钠,使成等渗溶液?
W =
Ｗ:配成等渗溶液所需加入药物的量（％, g/ｍl)。
a：未经调整的药物溶液的冰点下降度。?b: 用以调整等渗的药物1%(ｇ/ｍl)溶液的冰点下降度。?按本例要求查表３-7，得a = 0.24℃, b = ０．58℃，代入上式得:?W = = ０.47８%
即需增加０.48%的氯化钠，可使2%的盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。?对于成份不明或查不到的冰点降低数据的注射液，可通过实验求出冰点降低数据，再依上法计算。计算时选用药物的冰点降低值，其浓度应与配制溶液的浓度相近，结果更为准确。
（2)氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。例如盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，即1ｇ的盐酸普鲁卡因于溶液中，能产生与0.18g氯化钠相同的渗透压效应。例如头孢噻吩钠（cｅｐｈalotin sｏｄium)的氯化钠等渗当量为0.２4，若配制2％的头孢噻吩钠溶液10０ｍl,欲使其等渗,需加入氯化钠为0.9 －0.24′2 ＝0.4２g氯化钠。渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。
(3)等渗溶液与等张溶液:如前所述,等渗溶液（Iso-osmｏtｉc solutiｏｎ)是指渗透压与血浆相等的溶液,因为渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得,因而等渗是个物理化学概念。但是,根据这个概念计算出某些药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗浓度,然后配制成等渗溶液,结果发生不同程度的溶血，因而提出等张的概念。所谓等张溶液（Ｉsoｔonic solutｉon)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变,更不会发生溶血,所以等张是个生物学概念。
红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜，即它只能让溶剂分子出入,而不让溶质分子通过，因此,许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。如0.9％的氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等张溶液。但还有些药物如上述盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等,红细胞就不能看作理想的半透膜,因它们能迅速自由地通过细胞膜,同时促使细胞膜外水分进入细胞,使红细胞胀大破裂，引起溶血。关于促使水分进入细胞的机制目前尚不完全清楚。这类药物一般加入适量氯化钠或葡萄糖后即可避免溶血。例如2.6%的甘油溶液与0.9%的氯化钠溶液具有相同的渗透压，但是2.6%的甘油1０0%溶血，所以是不等张的,如果制成含10％甘油、４.6％木糖醇、0．9%氯化钠的复方甘油注射液，实验表明不产生溶血现象,红细胞也不胀大变形。?一个药物的等张浓度,可用溶血法进行测定。将人的红细胞放在各种不同浓度的氯化钠溶液中(从0.36到0.45%）,则出现不同程度的溶血。同样,将人的红细胞液放入某种药物不同浓度的溶液中,也将出现不同程度的溶血。将两种溶液的溶血情况比较，对溶血情况相同者认为它们的渗透压也相同。根据渗透压的大小与克分子浓度成正比的原理，可列出下式：
PＮａCl＝ iNaCl ×CNａCl；PD=iD×CD?式中：P为渗透压:Ｃ为克分子浓度;D
代表药物；i为渗透系数。如果PＮａCｌ = PD则下式成立：?１．86′100ｍl溶液中NaCｌ的g数
iＤ′1０0ml溶液中某药物的g数
58．48 药物的克分子量
式种，１.８6是氯化钠的渗透系数，5８．45是氯化钠的分子量。根据上式可以算出i值,则不难算出药物的等张浓度。例如用上述溶血法测得无水氯化钙的i 值为２.76，则可求出相当于0.9％氯化钠的氯化钙重量：?= Ｘ =1．1５g?计算结果表明1.15％即为无水氯化钙的等张浓度。
应该指出，上述方法测得的渗透系数称为溶血法的i值,它与用物理化学方法求得的ｉ值比较,有些药物大体一致，有些药物偏高,有些偏低。而溶血法测得的结果更接近实际。
由此可见，在新产品试制中,即使所配溶液为等渗溶液，为了用药安全,亦应进行溶血试验,必要是加入等张调节剂,以防止溶血,故明确等张概念,测定等张浓度，对于指导合理安全用药具有一定的实际意义。
3. 注射剂的无痛化
有些注射剂，为了解决其在医疗上的需要和药物稳定性,而不能兼顾最合适的酸碱度和渗透压。同时有些药物本身就具有刺激性。在这些情况下,对于肌肉或皮下注射的药物,可酌加局部止痛剂。常用止痛剂有:苯甲醇、利多卡因或0.5%三氯叔丁醇等。其中苯甲醇为常用。有人给狗、猿静脉注射1mg／kｇ苯甲醇时,血压、心搏数、呼吸、血液检查均无异常现象，并以0.9%苯甲醇配制的甲基强地松琥珀酸钠给人静注3０ml也能很好耐受,故用0．９%苯甲醇是安全的。但1%以上有溶血现象发生，故使用浓度不要过高。有人实验用２%苯甲醇注射液作青霉素溶剂，会引起注射部位硬结。此外还有试用盐酸布比卡因(0．1%)作为庆大霉素注射液的止痛剂。
三、典型产品试制分析(溶液型注射剂）?
新产品开发是当前注射剂研制中的重要课题。此处介绍个别实例，主要讨论试制研究的一般工作方法。例如磺胺甲基异唑(SMZ)与甲氧苄氨嘧啶（TMP)配合使用有较好疗效。临床上要求制成含ＳＭZ 20％、TMＰ 4%的复方磺胺甲基异唑注射液。这些注射液，应如何制备？?(一)资料调查
首先要查阅有关资料,弄清主要的化学结构和有关物理化学性质。这二个药物的结构如下:??根据结构分析ＳMＺ和TMP在水种的溶解度极小，但SMZ分子中磺酰亚胺－SO2－NH-上的氢显酸性,故可与碱性物质成盐而增加溶解度,此种盐类盐碱性很强。ＴＭP分子中有－ＮH2，可与酸性物质成盐，此种盐必然偏酸。但现在要求ＳMZ与TMP组成复方,问题就出来了。如果pH低ＳMZ就会析出,若pH高则ＴMP析出。所以此产品试制的主要矛盾是解决溶解度的问题。同时SＭZ分子中还有芳胺基。有氧化变色的可能。这些基本资料为我们进一步试制提供初步的线索。?(二)预试?前面从结构作了分析,通过实验才能对其物理化学性质确切了解。预试一般包括溶解性实验和稳定性的初步考察。实验结果表明，SMZ 1克可溶于20ｍl丙二醇、2mｌＰＥＧ４０0，能与氢氧化钠(ｐH ９.５以上)、乙醇胺(pＨ9.25以上)成盐,甲氧苄氨嘧啶(TMP)能溶于丙二醇或PEＧ400,可与枸橼酸或乳酸成盐。由于ＳＭＺ浓度要求高，故考虑采取综合措施,将SＭZ成盐而用丙二醇溶解ＴMP的办法来解决本复方制剂的溶液度问题。?(三)影响主药稳定性因素的考察?在稳定性一章中，我们已经讨论了各种因素对稳定性的影响,但在制剂设计中,我们应有针对性地考虑一些主要因素，例如对水解的药物重点应考
虑pH、溶剂、稳定剂等因素。采用正交设计，可以提高工作效率，得出满意的结果。对于易氧化的品种主要考虑氧气、光线、金属离子、ｐH的影响。同时要筛选出合适的抗氧剂。实验表明氧气、光线、金属离子对复方磺胺甲基异唑注射液有显著影响(变色），可加入抗氧剂就能解决，经筛选用0.3％的无水亚硫酸钠就可。经１０0℃8小时,80℃7天加速实验均不变色。此品种制备过程中要避免金属离子混入，同时必须控制原料的质量。
（四)处方设计和稳定性预测?在前述工作的基础上,处方设计如下：?复方磺胺甲基异唑注射液：?处方?磺胺甲基异唑 20g 苯甲醇 1.0ｇ?甲氧苄氨嘧啶
4g 无水亚硫酸钠 0．３g
乙醇胺适量 pＨ（8.5～10）注射用水加至 100０ml?丙二醇５０g
考虑到复方磺胺甲基异唑注射液pH较高,又无法调整,注射时必须产生疼痛,故应加入适量无痛化剂如苯甲醇。
处方设计以后，进行加速实验，观察含量，色泽、pH、澄明度等是否发生变化,并预测其有效期。实验表明，上述注射液有效期在二年以上,符合注射液的一般要求，与此同时应制定产品的全面质量标准。?(五)毒性实验、药理实验与临床观察
毒性实验一般指急性毒性实验，还要进行刺激性实验。实验表明复方磺胺甲基异唑注射液有一定的刺激性,但仍在要求范围内。药理实验包括一般药理和药效学实验。观察表明，疗效满意，目前已投入大量生产。安定注射液的处方设计,也进行过较多的研究,可供参考。?四、混悬型注射剂的试制?混悬液是一种固体分散于液体的分散体系，对于难溶性药物或在水溶液中不稳定而可制成难溶性的药物，常设法制成混悬型注射剂。
（一）混悬型注射剂的质量要求
颗粒大小适宜,一般应小于１5mm,15～２0mm者不应超过１0%；颗粒大小要均匀；要具有良好的通针性和再分散性；不能沉降太快，贮存过程中不结块。因此，混悬型注射剂试制时主要考虑把原料分散成微粒再把微粒分散在分散介质中使之稳定这两个问题。?(二) 混悬型注射剂的制备
混悬型注射剂的制备主要有两种方法。?①以无菌操作技术将无菌药物粉末分散在灭菌溶剂中;②用灭菌溶液微粒结晶法。第一种方法的例子是普鲁卡因青霉素混悬液，先将含有磷脂、枸橼酸钠、PVP和聚山梨酯的水溶液用0.22mm的薄膜滤过除菌,转入灭菌的灌装桶中,再将预先冷冻干燥的无菌结晶或喷雾干燥的无菌普鲁卡因青霉素加入上述灭菌溶液中,混合,在无菌条件下灌装。第二种方法的例子是睾丸酮混悬液,先将睾丸酮溶解在丙酮中,然后经灭菌滤过,此睾丸酮溶液以无菌操作加入到灭菌溶剂中，使睾丸酮结晶,混悬液用灭菌溶剂稀释,使结晶沉降，倾出上清液，如此重复若干次，直到丙酮全部除去,加灭菌注射溶剂到足量灌封。
在混悬型注射剂中常用的助悬剂有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等，用量一般为0.5％~1%。还有用单硬脂酸铝作助悬剂，如油制普鲁卡因青霉素注射液。另外处方中常加入0．１%~0.2％聚山梨酯８０作分散剂。?混悬型注射剂试制中，选用适合的晶型是一个重要问题。晶型不仅与稳定性有关,而且影响生物利用度。醋酸可的松有5种晶型,晶型I、ＩII在干燥状态下都是稳定的，但在水中特别在温热的混悬液中，能迅速转变为含结晶水的晶型Ｖ,如果静止不动,则可结成饼块。在混悬液生产过程中，常常出现晶型的转变，因此要设法加以防止。其方法是选用适宜的助悬剂与表面活性剂。研究表明结晶型的新生霉素比无
定型溶解慢,无定型新生霉素在水中混悬,呈亚稳态，在静置过程中会变为稳定的结晶型,而使药效丧失。加入甲基纤维素可延缓此过程的进行，其机理可能与其粘度有关,高分子物质阻碍了药物分子的扩散而影响晶核的生成和成长。这类高分子物质有羧甲基纤维素钠、聚维酮、海藻酸钠、聚乙二醇等。表面活性剂能阻止晶型转变,可能是由于它被吸附在界面，而起到干扰作用，或新生成的晶核被表面活性剂胶团增溶所致。?(三) 混悬型注射剂举例?１. 醋酸可的松注射液（cor ｔiｓｏne aｃｅｔate injｅction)
处方醋酸可的松微晶２5g 硫柳汞 0．01ｇ?氯化钠 3g 吐温８0 １.5g
羧甲基纤维素５g?注射用水加至 1000ｍl?制法：①硫柳汞加于50％量的注射用水中，加羧甲基纤维素钠，搅匀，过夜溶解后,用200目尼龙布滤过，密闭备用。
②氯化钠溶于适量注射用水中，经4号垂熔漏斗滤过。③将①项溶液置水浴中加热，加②项溶液及聚山梨酯80搅匀,使水浴沸腾,加醋酸可的松，搅匀，继续加热30分钟。取出冷至室温，加注射用水调至总体积，用2０0目尼龙布过筛两次,于搅拌下分装于瓶内，扎口密封。用１00℃分钟振摇下灭菌。?2．醋酸曲安奈德注射液（ｔｒiaｍcinolｏnｅａcetonidｅ aceｔate ｉnjeｃtiｏｎ)
处方醋酸曲安奈德微晶 1０g 海藻酸钠5g
盐酸利多卡因５g 聚山梨酯80 2g
注射用水加至１0００ｍl ??制法①海藻酸钠加于50０ml注射用水种，搅匀，于冰箱中过夜，全溶后，用210目尼龙布滤过。②用2ml热水溶解聚山梨酯80，加盐酸利多卡因溶液,经３号漏斗滤过。③将①、②项混匀后,加入醋酸曲安奈德微晶,混匀,用210目尼龙布滤过,用滤过的注射用水加至１000ｍl,搅匀，pH应为５.5～6.5，灌封,用100℃３0分钟灭菌。?关于混悬型注射剂的处方设计与研制,可参考有关综述。
中药注射剂处方点评指南
中药注射剂处方点评指南 一、概述 纵观中药注射剂生产、流通、使用过程，导致不良反应/事件产生的原因，可归纳为：1. 药物自身问题，如：原料药材、制备工艺、组成成分、质量控制标准、运输和存储等不符合相关要求，未能保证药品质量；2. 安全性研究与风险管理缺乏，如临床前动物试验、临床试验、上市后临床研究等不足或不完整，未能充分证实药品的安全；3. 个体差异，如患者年龄、性别、生理状态、伴随治疗、合并用药、中医证候或体质等的不同，导致机体对药品的反应不同；4. 临床不合理使用。 为促进临床合理使用中药注射剂，2008年，卫生部发布了《中药注射剂的临床使用基本原则》，指出，使用中药注射剂时应做到：1. 选用品种严格掌握适应症，合理选择给药途径； 2. 辨证施药，严格掌握功能主治； 3. 严格掌握用法用量及疗程； 4. 严禁混合配伍，谨慎联合用药； 5. 用药前仔细询问过敏史，对过敏体质者慎用； 6. 对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者慎重使用，加强监测； 7. 加强用药监护。 在实际临床治疗过程中，中药注射剂的使用存在着：1. 剂量选择不当，过量使用；2. 未辨证用药；3. 联合用药方法不当；4. 溶媒选择不适宜；5. 操作不当引起污染；6. 给药途径选择错误；7. 用药监测执行不到位或未开展；8. 用药疗程过长等问题。 为促进中药注射剂等中成药的合理使用，2010年，国家中医药管理局发布《中成药临床应用指导原则》，制定“中成药临床应用基本原则”、“联合用药原则”、“孕妇使用中成药的原则”、“儿童使用中成药的原则”，提出“开展中成药临床应用监测、建立中成药应用点评制度”。同年，卫生部发布《医院处方点评管理规范》（试行），将中药注射剂纳入专项点评范畴。 制定中药注射剂处方点评指南，促进中药注射剂专项点评工作规范、有效开展，有利于医疗机构评估、了解、掌握、改进中药注射剂的临床使用，促进合理用药。 二、点评依据 1. 《处方管理办法》（部长令53号） 2. 《医院处方点评管理规范（试行）》（卫医管发[2010] 28号） 3. 《中药处方格式及书写规范》（国中医药医政发〔2010〕57号） 4. 《中药注射剂临床使用基本原则》（卫医政发〔2008〕71号） 5. 《国家基本药物临床应用指南（中成药）2009年版基层部分》（卫办药政发〔2009〕232号） 6. 《中成药临床应用指导原则》（国中医药医政发〔2010〕30号）
化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求.
附件6： 化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 一、概述 依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。 化学药品注射剂由于潜在的风险度高，对其批准后的处方工艺的变更应更加重视，需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。 化学药品注射剂上市后的处方工艺变更一般包括但不局限于以下情形： 处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。 工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。 这些变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。 有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。 二、处方变更相关研究的一般要求 （一）辅料种类变更 注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。 需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。（3）应尽可能采用常用的注射用辅料。 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。 对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。 （二）辅料用量变更
注射剂处方设计的一般考虑
注射剂处方设计的一般考虑 作者: zhangxiaｏhang(站内联系ＴA)发布: 20０６-0８-28 注射剂处方设计的一般考虑 ?(一）药物物理化学性质的测定 测定药物有关物理化学性质，对于制备一种稳定的注射剂是非常重要的。通常要求测定药物以下性质:化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水分、pＨ-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的记录，这是处方设计前的基础工作，应该做到程序化规范化。我国新药审批办法中也有一系列规定,国外也有较系统处方设计前工作经验可以借鉴。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别是溶解度与稳定性更加重要，下面将作进一步讨论。 (二）药物的溶解性 许多药物水中溶解度很小,而临床上又要求制成溶液型注射剂。因此,研究试制这类注射剂,首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的溶解度与温度和pH有关，有些药物对温度依赖性很大,温度高时溶解,温度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随ｐH而改变。还有些药物特别是中药注射剂中某些成分在初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间,胶体老化而析出沉淀。这些说明要解决药物的溶解性,首先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质,采取相应的措施。 关于增加药物溶解度的方法,有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施,这些方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用的成盐法的个别例子。如泛影酸与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成6０％浓度的注射液。有些药物虽无酸性或碱性基因,但含有一些羟基,可与多元酸部分酯化,然后制成酯的钠盐,如核黄素磷酸钠、氯霉素琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠等。?(三)药物的化学稳定性和生物学稳定性?在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说,就要着手化学稳定和生物学稳定性的研究。此项工作历来是注射剂设计的中心。?1．化学稳定性?首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径,同时还要研究各种处方因素（如pＨ、溶剂、缓冲剂等）和外界因素(如温度、光线、氧等）对主药的影响，设计出合理的处方和工艺,预测其稳定性，这方面的内容,在药物制剂稳定性一章中已作了详细的讨论,读者可以参阅。?2．生物学稳定性?微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质,解决生物学稳定性的方法,除灭菌外，还需添加抑菌剂,防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂：①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；②用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液,加入抑菌剂起辅助作用，以保证安全,如胰岛素注射液；③低温灭菌的注射剂,加入抑菌剂，以防止灭菌不完全。 为了使用安全,添加抑菌剂一次剂量超过5ｍｌ的注射液要特别慎重，供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添加抑菌剂。凡加有抑菌剂的注射剂,应在标签或说明书上说明抑菌剂的名称和用量。?注射剂中常用抑菌剂的名称、常用浓度见表3-1。抑菌剂加入注射油剂时，用量要增加,如癸酸诺龙麻油注射剂，苯甲醇用量达5%～1０%。碱式水杨酸铋油注射剂中酚用量为１%,因其分配在油中的量大于在菌体种的量。此外还应注意抑菌剂与主药是否有配伍禁忌。
小容量注射剂生产工艺
小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1．小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况（附图）2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3．操作过程及工艺条件 4．技术安全、工艺卫生及劳动保护 5．物料平衡及技经指标 6．设备一览表 7．岗位定员 8．附件目录（岗位操作、清洁规程）
1．可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况（附图） 说明：由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控，由工
程设备科负责维修，车间应根据实际使用情况提出相应的建议，保证洁净厂房在 使用中符合GMP的规定。 2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 说明：每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证（再验证或回顾性验证）。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3．操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水： 3.1.1 操作过程： 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤（PE棒）→阴床→阳床→混床→ 紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件： 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。
3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3／h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3／h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间，压缩空气压力应在 0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二 部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃 安瓿，执行国家药品监督管理局国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002，以下均可简称安瓿。 3.2.2 操作过程： 按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3 工艺条件： 3.2.3.1 纯化水应符合?中国药典?2005年版二部标准 注射用水应符合?中国药典?2005年版二部标准 3.2.3.2 洗瓶用注射用水水温应为50℃±5℃，冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3 配制工序： 3.3.1 操作过程 3.3.1.1 按批生产指令，领取原辅料。 3.3.1.2 特别注意：注射剂用原料药，非水溶媒，部分辅料经本公司检验 核发的检验报告单加注了“供注射用”字样，请仔细核对！！ 3.3.1.3 根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程 及数量核对，并分别标（量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 3.3.1.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5 过滤前后，过滤器均需要做起泡点试验，应合格。
药剂学处方总结
第一部分：处方分析 1. 分析下列软膏基质的处方并写出制备方法。硬脂醇250g 油相，同时起辅助乳化及稳定作用白凡士林250g 油相，同时防止水分蒸发留下油膜利于角质层水合而产生润滑作用 十二烷基硫酸钠10g 乳化剂丙二醇120g 保湿剂 尼泊金甲酯0.25g 防腐剂尼泊金丙酯0.15g 防腐剂蒸馏水加至1000g 制备：取硬脂醇和白凡士林在水浴上融化，加热至75 ℃，加入预先溶在水中并加 热至 75 ℃的其他成分，搅拌至冷凝即得。 2. 写出10%Vc 注射液（抗坏血酸）的处方组成并分析？ 维生素C 104g 主药碳酸氢钠49g pH 调节剂亚硫酸氢钠0.05g 抗氧剂依地酸二钠2g 金属络合剂注射用水加至1000ml 溶剂 3. 分析下列处方并写出下列软膏基质的制备方法。硬脂酸甘油酯35g 油相硬脂酸120g 油相液体石蜡60g 油相，调节稠度白凡士林10g 油相羊毛脂50g 油相，调节吸湿性三乙醇胺4g 水相，部分与硬脂酸形成有机皂其乳化作用尼泊金乙酯1g 防腐剂蒸馏水加之1000g 将油相成分（硬脂酸甘油酯，硬脂酸，液体石蜡，白凡士林，羊毛脂）与水相成分（三乙醇胺，尼泊金乙酯溶于蒸馏水中）分别加热至80 ℃，将熔融的油相加入水中， 搅拌，制成O/W 型乳剂基质。 4. 处方分析,并写出制备小体积注射剂的工艺流程肾上腺素1g 主药依地酸二钠0.3g 金属络合剂盐酸pH 调节剂氯化钠8g 渗透压调节剂焦亚硫酸钠1g 抗氧剂注射用水加至1000ml 溶剂 工艺流程：主药+附加剂+注射用溶剂配液滤过 灌封灭菌 安瓿洗涤干燥（灭菌） 成品包装印字质量检查检漏 5. 分析处方，并指出采用何种方法制片？并简要写出其制备方法。 处方：呋喃妥因50g 糊精3g 淀粉30g 淀粉（冲浆10%） 4g 硬脂酸镁0.85g 根据上述处方，选用湿法制粒制片。 制备：取呋喃妥因过100 目筛然后与糊精、1/3 淀粉混匀，加入淀粉浆制成软材，过14 目筛制粒，湿粒在60℃下干燥，干粒再过12 目筛整粒。将此颗粒与剩余的淀粉、硬脂酸镁混合均匀，含量测定合格后计算片重。 6. 处方分析并简述制备过程 Rx1 维生素C 104g 主药碳酸氢钠49g pH 调节剂亚硫酸氢钠0.05g 抗氧剂 依地酸二钠2g 金属络合剂注射用水加至1000ml 溶剂制备：在配置容器中，加处方量80% 的注射用水，通二氧化碳至饱和，加维生素C 溶解后，分次加碳酸氢钠，溶解后加入已配好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，调节pH6.0-6.2, 添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，过滤，通二氧化碳气流下灌封。 7．写出板蓝根注射液处方中各物质的作用。 处方用量作用板蓝根500g 主药苯甲醇10ml 抑菌剂 吐温80 5ml 增溶剂注射用水适量溶剂共制1000ml 8. 写出复方磺胺甲基异恶唑处方中各物质的作用。 磺胺甲基异恶唑（SMZ ）400g 主药甲氧苄啶（TMP ）800g 主药（抗菌增效剂） 淀粉/120 目80g 填充剂，内加崩解剂3％HPMC 180 ～200g 润湿剂，黏合剂硬脂酸镁
制剂处方工艺小试研究流程
XXXX药业有限公司 l、目的：建立制剂处方工艺小试研究流程，规范操作，能最终确定处方工艺，达到处方合理，工艺稳定。 2、适用范围：适用于固体制剂研究所制剂处方工艺研发项目的小试研究操作。 3、该流程有关责任：固体制剂研究所、质量部。 4、规程内容 4.1处方工艺研究前的准备工作 4.1.1 硬件设施的确认：确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。 4.1.2通过了解原料药的性质、辅料的性质选择适宜的原辅料，并确认是否需要购买。 4.1.3 进行原辅料相容性试验，研究药物与辅料间及药物与药物间的相互作用。 4.1.4 文献查找，查找可参照的文献资料，为研究提供帮助，缩短小试研究的时间。 4.1.5初步质量研究：制定初步的质量标准，并对检测方法进行方法学验证，验证出合适的方法以便对样品进行检测。 4.2 处方及工艺研究 4.2.1 处方工艺设计：在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点，结合已掌握药物的理化性质和生物学性质，制定几种基本的处方工艺，以便开展筛选和优化。 4.2.2 制备样品：根据设计好的处方工艺进行样品制备。 4.2.3 处方工艺基本性能评价:根据剂型的特点，选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。如果考察不合格，则需重新设计处方工艺。 4.2.4 影响因素试验：选择制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素试验，考察其稳定性。对于稳定性不好的处方可进行相容性试验，去除或替换掉对主药稳定性影响较大的辅料，以达到稳定性的要求。若无法达到稳定性要求 .1
则需重新设计处方工艺。 4.3 部门内部评估 4.3.1 在基本已经确定了处方工艺的情况下，部门内部对其进行评估 4.3.2 评估结果为可行，则进行下面的工作，不可行则需重新设计处方工艺。 4.4 工艺放大和重现 4.4.1 对已确定的处方工艺进行放大试验，并最终能达到中试的要求，并对放大后的样品进行基本性能评价。 4.4.2 工艺重现性：为保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。 4.4.3 影响因素试验：放大后的样品同样需要进行影响因素试验，考察其稳定性，同时进行内包材的相容性试验，选择适宜的内包材。 4.4.4 质量研究：进行质量研究，以选择适宜的方法，并在中试开始前完成。 4.5 小试评估：对小试研究的成果进行分析评估，各项指标是否符合要求，符合则小试结研究束，不符合则需要重新设计处方工艺。 5、小试研究完成后及时撰写研发项目的阶段性报告，并备案。 6注意事项 6.1在进行小试研究时，必须初步确定中试的处方和工艺； 6.2 在进行小试研究时，研发人员必须进行清洁方法摸索，初步确定清洁设备所用的溶剂和清洁方法。 7简易流程图如下：
注射剂生产车间工程设计[001]
注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程及环境区域划分（见图A B）。
关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。 (3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干．两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线（见图）所示。
(4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。 (6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。 车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式，具体布置（见图）。
注射剂地制备实用工艺流程
注射剂的制备工艺流程 1.配制 配液应在洁净区内进行。配液方法通常有稀配法和浓配法两种，根据产品的不同要求，将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度，或将全部原料加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量。 提高注射剂的澄明度和稳定性的措施： （1）热处理冷藏，即将配制的注射液加热至950℃以上30分钟后冷藏，使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。 （2）活性炭处理使用0.1%～1.0%的经150℃干燥活化3～4h的针用活性炭与药液同煮至沸，稍冷后过滤；使用时应注意活性炭对有效成分的影响。加入附加剂，如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。 2.滤过 （1）初滤常用的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。常用的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。 （2）精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器（球、棒）、微孔滤膜滤器及超滤器等。其中，G3、G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤，G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌；0.22μm以下的微孔滤膜可用于无菌过滤。 （3）常用的滤过方式有减压过滤及加压滤过。 3.灌封 灌封包括药液灌注和安瓿熔封，这两步应在同一室中进行。灌封有手工和机械两种灌封操作，大生产常用自动安瓿灌封机。 （1）灌注①应做到剂量准确。②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免爆裂或产生焦头。③接触空气易变质的药物，在灌装过程中，应排除容器内空气，可填充二氧化碳或氮等气体，并立即用适宜的方法熔封或严封。 （2）熔封安瓿的熔封应严密，无缝隙，不漏气，颈端应圆整光滑，无尖头及小泡。4.灭菌和检漏 （1）灭菌注射剂熔封或严封后，一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌，以保证制成品无菌。中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌（100℃，30～45分钟），容量较大的可酌情延长灭菌时间。 （2）检漏注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。目的是将熔封不严的注射剂剔除。 5.印字与包装 注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。每支注射液均应标明品名、规格、批号等。包装既要避光又要防止破损，常用纸盒。 中药注射剂原料的准备 配制原料的形式： ①以中药中提取的单体有效成分为原料 ②以中药中提取的有效部位为原料 ③中药中提取的总提取物为原料（现状） （一）中药材的预处理
注射剂处方设计的一般考虑
注射剂处方设计的一般考虑
注射剂处方设计的一般考虑 作者: zhangxiaohang(站内联系TA)发布: 2006-08-28 注射剂处方设计的一般考虑 (一)药物物理化学性质的测定 测定药物有关物理化学性质，对于制备一种稳定的注射剂是非常重要的。通常要求测定药物以下性质：化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水分、pH-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的记录，这是处方设计前的基础工作，应该做到程序化规范化。我国新药审批办法中也有一系列规定，国外也有较系统处方设计前工作经验可以借鉴。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别是溶解度与稳定性更加重要，下面将作进一步讨论。 (二)药物的溶解性 许多药物水中溶解度很小，而临床上又要求制成溶液型注射剂。因此，研究试制这类注射剂，首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的溶解度与温度和pH 有关，有些药物对温度依赖性很大，温度高时溶解，温度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随pH而改变。还有些药物特别是中药注射剂中某些成分在初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间，胶体老化而析出沉淀。这些说明要解决药物的溶解性，首先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质，采取相应的措施。 关于增加药物溶解度的方法，有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施，这些方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用的成盐法的个别例子。如泛 影酸与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%浓度的注射液。有些药物虽无酸性或碱性基因，但含有一些羟基，可与多元酸部分酯化，然后制成酯的钠盐，如核黄素磷酸钠、氯霉素琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠等。 (三)药物的化学稳定性和生物学稳定性 在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说，就要着手化学稳定和生物学稳定性 的研究。此项工作历来是注射剂设计的中心。 1. 化学稳定性 首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径，同时还要研究各种处方因素(如pH、溶剂、缓冲剂等)和外界因素(如温度、光线、氧等)对主药的影响，设计出合理的处方和工艺，预测其稳定性，这方面的内容，在药物制剂稳定性一章中已作了详细的讨论，读者可以参阅。 2.生物学稳定性 微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物学稳定性的方法，除灭菌外，还需添加抑菌剂，防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂：①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；②用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液，加入抑菌剂起辅
注射剂生产工艺流程与厂方设计布局
2.2注射剂生产工艺流程简介 图1:注射剂生产流程图 由图1，注射剂生产流程图可以看出： 注射剂生产流程[4]主要包含以下工序：原料领料工序，要求领料人员进行原料品种、批号的复核。原料经过拆外包工序，由一般区经传递窗消毒和灭菌后，传递至十万级暂存称量间存放。称量工序，要求操作人员准确对衡器进行校验，进行称量时要求双人二次复核品种、批号和质量并做好标识。配液工序要求操作人员应完全遵守并按照生产指令和生产工艺卡片执行配液的各项操作，依此保证生产出合格的中间品（半成品）。半成品经取样交质保部检测，检测标准依据《兽药典》[5]半成品检验检测合格后，药液被送入灌装工序。 内包材领料工序，要求领料人员复核瓶子外观和规格。经过拆外包后，由一般区经传递窗传至十万级洗瓶间，由洗瓶机进行洗瓶。西林瓶经超声清洗后进行烘干灭菌工序，按照生产工艺要求和实际生产需要进行洗瓶，根据生产要求，合理控制洗瓶数量，待灭菌冷凉瓶后，由十万级经传递窗转移至万级灌装间进入灌封工序。灌封工序为灌装和加塞操作，其主要要求是最大限度保证装量均匀度。灌装加塞后由传送带送至十万级扎盖间，进行扎盖工序后，进行最终灭菌工序，按照每种产品的灭菌工艺要求灭菌。灯检工序要求按生产操作规程进行灯检，应明确标识待灯检品的品种、批号，灯检后的合格与不合格品，杜绝混批事故出现。灯检合格后，进行贴签。 外包装材料领料工序，其主要要求准确复核标签规格和批准文号。依据生产 贴 签 湿热灭菌 灯 检 包 装 装 箱 入 库 拆外包 原 料 配 液 称 量 灌 封药液 西林瓶 拆外包 洗 瓶 烘干灭菌 扎 盖 库房领料 批 生 产 指 令
指令进行打印标签和合格证，经复核无误后进行贴签。贴签工序要求按统一整齐美观标准进行贴签。包装后进行装箱，装箱要求产品按顺序摆放并放置合格证。包装完毕后进行入库。 3.生产车间介绍 3.1车间平面布局 图2:注射剂车间平面布局图 由图2，注射剂车间平面布局图可以看出： 注射剂车间包含非洁净区的普通区和洁净区的十万级区和万级区[6]。非洁净区（普通区）与洁净区的十万级区间人流通道设有缓冲间，物流通道设有传递窗，洁净区内不同洁净级别间，十万级区与万级区间同样设有缓冲间和传递窗。 非洁净区和洁净区分别配有各自级别内且独立的其他房间有洁具洗、洁具存和器具洗、器具存，以及洗衣间和整衣间。其中洁净区的洗衣间设在十万级区，万级服在洗衣间（十万级）洗衣后，经低温烘干臭氧灭菌柜（双扉互锁）灭菌后，由后门整衣间（万级）取出并整衣备用。 此外，普通区的地面为灰色环氧树脂涂层，十万级区为绿色环氧树脂自流平，万级区为黄绿色环氧自流平。
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究 化学药物制剂处方及工艺具有重要性、必要性以及特殊性，而对其管理是保证其特点为患者带来福音的先决条件之一。所以，通过对化学药物制剂处方工艺的研发现状进行了解，并且发现其中存在处方工艺缺乏详细备案数据、忽略成本等问题，并结合当前的药物行业发展现状，建立信息反馈机制，健全相关法律制度，是实现对药物进行有效管理的重要依据。 标签：化学药物制剂；处方工艺；管理 [Abstract] The formulation and technology of chemicals are important，essential and special，and the management of it is one of the preconditions of ensuring their features and bringing the gospel to patients，therefore，mastering the research status of formulation and technology of chemicals，finding out the issues of lack of detailed record data and neglecting cost in the formulation and technology，establishing the information feedback mechanism combined with the development status in the medicine industry and improving the related legal system are the important basis for realizing the effective management of drugs. [Key words] Formulation of chemicals；Technology of prescriptions；Management 随着制药行业的飞速发展，国内的药品制剂技术、药品管理水平等方面也在不断的发展与提高。而保证化学药物制剂疗效的前提是化学药物制剂的处方及工艺具有科学性和有效性，所以，在对药物制剂进行有效管理时，应该从化学药物制剂处方及工艺方面着手。对药物制剂的处方、工艺参数进行有效管理，是实现药物产业化的重要保障。从化学药物制剂处方及工艺的研发过程以及研发理念等方面进行综合分析，并针对其中存在的问题进行研究与探讨，是药物制剂管理的发展方向之一。 1 化学药物制剂处方工艺的现状 化学药物制剂处方工艺的发展进程是中国制药行业的核心内容之一，而且也是化学药物制剂生产的主要依据。随着新技术、新设备的研发与投入使用，化学药物制剂处方工艺愈加的完善，但是在实际的研发过程中，化学药物制剂处方工艺的设计理念并没有考虑研发成本，而且也没有对某一处方的详细数据进行备案[1]。例如口服固体制剂，其目前的药物制剂处方工艺在辅料、主药等方面比较重视，但是对于裂片、粘冲、弹片等现象并没有找到合理的解决措施，所以，化学药物制剂处方工艺还处在成长阶段。药物制剂质量标准、新型制剂产业化以及药物对患者的治疗效果都是影响药物制剂管理的因素之一，中国对药物产业化的审批工作比较繁琐，所以制药企业在制定化学药物制剂处方及工艺时，会为缩短审批时间，在辅料使用、压片等方面进行简化。监管部门对化学药物制剂处方及工艺并不能起到有效管理作用，而且也因此而影响了企业对上市药品进行工艺创
注射剂剂处方工艺研究信息汇总模板
注射剂处方工艺研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型规格和适用症。 1.2 申报品种获批上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未批准原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究结果，对该化合物，剂型变更处方工艺的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前后处方组成，主要变化及原因。列表方式如下：范例： 以文字或列表方式说明变更前后生产工艺，主要变化（包括批量，设备，工艺参数等的变化）及原因。列表方式如下： 范例： 3.3 关联变更
说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药的主要理化性质 提供原料的供应商、批准文号、质量标准，说明原料的来源和质量控制是否变更。 简述处方工艺变更相关的原料药的主要理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等），分析对制剂生产过程和质量控制的影响。 4.2.2 辅料的来源、级别、质量标准 提供辅料的来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息，对于特殊的辅料应说明安全应用限度及其依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据， 包括辅料种类和用量的筛选工作。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出关键的工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 4.3.3 生产工艺验证和灭菌工艺验证 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更部分进行研究验证，如果涉及的生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：
小容量注射剂生产工艺流程图及流程说明
小容量注射剂生产工艺流程图：
一、生产用物料 包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。 原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。 纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯化水制得，清洗安瓿和配制使用，均应定时检查，制得后及时使用。 二、纯化水、注射用水 1、原水处理（纯化水的制备） 原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。 2、注射用水的制备 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。其质量要求见《中国药典》，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12h使用。三、人员 操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。 操作作人员按生产区域进行划分，严格遵守工作服穿戴制度，并不得将工作服穿出该区域。不得将头发、胡须外露，不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。 工作服应定期清洗，更换。 四、领料 按生产指令领取处方原料，核对物料品名，批号、规格、数量应相符，所领物料应有检验合格报告书。
五、配料 领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处方配料，装入清洁容器转入下一工序。称量时需由第二人复核。 六、安瓿清洗 将安瓿轩洗瓶机，依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗，清洗后干燥灭菌，置相应区域，检验合格后及时使用。 七、配液 按生产工艺进行配液 八、过滤 将配置完成的药液过滤，除去其中所含的杂质。 九、灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。 十、灭菌 除采用无菌操作生产的注射剂外，注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。（灭菌要杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。） 十一、检漏 灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。 十二、灯检 安瓿通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废处理。十三、印字包装 在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签，容及格式需符合24号令及相关规定的要求。 按批包装指令领取包装材料。标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。 在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包装材料质量是否符合规定。喷印是否清晰、正确，不合格的应剔除。
维生素C注射液的处方考察及制备OfficeWord
维生素C注射液的处方 考察及制备 O f f i c e W o r d SANY标准化小组 #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#
H2O C C C CH2OH O HO O C H COOH OH H 实验三维生素C注射液的处方考察及制备 一、目的与要求 1．通过维生素C注射液稳定性考察，熟悉注射剂处方设计的一般思路。 2. 掌握注射剂（水针）的制备方法与工艺。 3．熟悉影响易氧化药物稳定性的因素和提高药物稳定性的措施。 4. 熟悉注射剂的质量检查 序号内容时间（h） 1 影响维生素C溶液稳定性的因素考察 5 2 维生素C注射液的制备 4 3 维生素C注射液的质量检查 3 总计12 三、原理与指导 注射剂系指将药物制成的供注入体内的无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配制成溶液或混悬液的无菌粉末。注射剂由于直接将药液注入人体血管或组织内，故药效迅速，剂量准确，且作用可靠，适用于抢救危重病人；对于不宜口服的药物，或不能口服给药的病人，注射剂能发挥其应有的疗效；对某些药物可定位给药，产生局部作用。注射剂的成品，要求无菌、无热原，澄明度和剂量合格，安全性和稳定性符合要求，pH值符合规定等。 注射剂的处方设计应根据剂型特点、主药的理化性质及临床使用要求，从制剂的稳定性(包括物理、化学及生物学稳定性)、安全性和有效性三个主要方面综合考虑，统筹兼顾，分清主、次因素，用科学方法进行原、辅料(品种、用量)的选择，同时还要考虑生产条件和成本等问题。本实验通过对维生素C注射液稳定性影响因素的考察，确定并设计处方，再按拟定的处方进行制备。 维生素C用于防治坏血病，促进创伤及骨折、预防冠心病等，临床应用十分广泛。维生素C在干燥状态下较稳定，但在潮湿状态或溶液中，其分子结构中的烯二醇结构被很快氧化，生成黄色双酮化合物，虽仍有药效，但会迅速进一步氧化、断裂，生成一系列有色的无效物质。其反应如下： 抗坏血酸去氢抗坏血酸
注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板
注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。 1.2申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3 简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及变更理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。 范例： 以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。 范例： 3.3 关联变更 说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的
原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药 提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。 简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等）等，分析对注射剂生产过程控制和质量控制的影响。 4.2.2 辅料 提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。 对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：本品采用XXX灭菌柜，灭菌工艺为XXX，灭菌工艺验证包括空载热分布、满载热分布、热穿透、生物指示剂试验。验证采用的样品为XXX，规格XXX，采用XXX包装，装载方式为XXX，共设置XXX个温度探头，分布位置为XXX。空载热分布试验结果显示冷点为XXX，热点为XXX，温度波动为XXX，各点与平均温度的差最高为XXX，符合XXX的要求。满载热分布试验结果显示冷点为XXX，热点为XXX，温度波动为XXX，各点与平均温度的差最高为XXX，
注射剂处方设计的一般考虑
注射剂处方设计的一般考虑 作者: 发布: 2006-08-28 注射剂处方设计的一般考虑 (一)药物物理化学性质的测定 测定药物有关物理化学性质，对于制备一种稳定的注射剂是非常重要的。通常要求测定药物以下性质：化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水分、pH-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的记录，这是处方设计前的基础工作，应该做到程序化规范化。我国新药审批办法中也有一系列规定，国外也有较系统处方设计前工作经验可以借鉴。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别是溶解度与稳定性更加重要，下面将作进一步讨论。(二)药物的溶解性 许多药物水中溶解度很小，而临床上又要求制成溶液型注射剂。因此，研究试制这类注射剂，首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的溶解度与温度和pH有关，有些药物对温度依赖性很大，温度高时溶解，温度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随pH而改变。还有些药物特别是中药注射剂中某些成分在初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间，胶体老化而析出沉淀。这些说明要解决药物的
溶解性，首先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质，采取相应的措施。 关于增加药物溶解度的方法，有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施，这些方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用的成盐法的个别例子。如泛影酸与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%浓度的。有些药物虽无酸性或碱性基因，但含有一些羟基，可与多元酸部分酯化，然后制成酯的钠盐，如核黄素磷酸钠、氯霉素琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠等。 (三)药物的化学稳定性和生物学稳定性 在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说，就要着手化学稳定和生物学稳定性的研究。此项工作历来是设计的中心。 1. 化学稳定性 首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径，同时还要研究各种处方因素(如pH、溶剂、缓冲剂等)和外界因素(如温度、光线、氧等)对主药的影响，设计出合理的处方和工艺，预测其稳定性，这方面的内容，在药物制剂稳定性一章中已作了详细的讨论，读者可以参阅。 2.生物学稳定性 微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物学稳定性的方法，除灭菌外，还需添加抑菌剂，防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂：①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；②用滤过法灭菌或用无