蛋白质药品冷冻干燥技术研究进展

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冻干技术在药物制剂中的应用研究

冻干技术在药物制剂中的应用研究第一章：引言冻干技术是一种现代化的制剂技术，由于其具备“干燥”的优点，使药剂制剂的稳定性和长期稳定性有了极大的提高。

冻干技术已广泛应用于制药业中的制剂开发和生产，成为目前制剂研究领域中最常用的技术之一。

本文将详细介绍冻干技术在药物制剂中的应用研究。

第二章：冻干技术的原理和分类2.1 冻干技术的原理冻干技术是通过将药物样品液态混合物先冻结成为固态物质，再在真空环境下对减少压力，加热样品使冰晶直接从固态物质转变为气态，从而将水分去除，最后制得粉末状固体制剂的技术。

其基本原理是“低温”和“真空干燥”。

2.2 冻干技术的分类冻干技术依据不同的操作方式和不同的设备，可分为以下几类：1. 普通的板式冻干机：较为常用，适用于少量制药和样品的冻干。

2. 斜面卧式冻干机：比板式冻干机效率高，适合大量批量生产。

3. 旋转式冻干机：利用气旋力将材料乱坍产生旋转并加热处理。

适用于小批量生产。

第三章：冻干技术在药物制剂中的应用3.1 泡腾片泡腾片是一种将固体药物制成泡沫状，加入可引起化学反应的物质，在与水混合时产生药效的新型制剂。

冻干技术不仅可以破坏药物的嗜水性，防止泡腾片之间的粘连，而且可以冻干不易处理的泡腾片制品。

3.2 乳剂乳态制剂是指固体药物与悬浮液混合而成的制剂。

冻干技术可用于稳定这些药剂含量、控制粒径及避免沉淀现象。

在乳制剂中添加一定量的乳多糖、菌多醇等，冻干过程中可增强药物的稳定性。

3.3 蛋白质药物蛋白质药物是一类比较特殊的药物，如生长因子、因子品类等。

由于长期保存条件的限制，较小的误差就会导致活性失效，从而影响药物的疗效。

冻干技术可以在较低的温度下将药物冻结，并在真空环境下进行干燥，最终制得粉末状药物。

第四章：冻干技术的优缺点4.1 优点1. 可以提高制剂的稳定性和长期稳定性。

2. 可以降低药物配制过程中的湿度，提高制剂稳定性。

3. 可以适应多种不同类型的制剂制备，可根据不同类型药物改变不同参数完成制药制备。

冷冻干燥制剂的稳定性研究进展

冷冻干燥制剂的稳定性研究进展武华丽,胡一桥(中国药科大学药剂教研室,江苏南京210009)摘要:目的介绍冷冻干燥制剂在生产和贮运过程中影响药物稳定性的因素及冻干保护机制的研究进展。

方法综述冻干制剂在生产(分装、冷冻、干燥)和储存过程中影响药物稳定的因素;介绍了冻干保护剂的几种保护机制。

结果与结论研究冻干制剂稳定性对于生物技术药物制剂的开发有重要意义。

关键词:冷冻干燥;稳定性;蛋白质;玻璃化中图分类号:R94文献标识码:A文章编号:1001-2494(2001)07-0436-03随着生物技术的高速发展,多肽蛋白质类药物不断涌现,可应用于临床的多肽、蛋白酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等成为开发重点,目前已有35种重要治疗药物上市。

生物技术药物的基本剂型是冻干剂。

冷冻干燥技术早期主要用于生物材料的保存,其原理是利用冷冻的溶液在低温低压条件下,从冻结状态不经过液态直接升华除去水分完成干燥。

冷冻干燥技术可以使药物保持原有的理化性质和生理活性,且有效成分损失极少。

此外,冻干制剂特有的疏松多孔结构,可以使药物易于重新复水而恢复活性,而且冻干制剂含水量低,易长期稳定保存。

冻干制剂的低共熔态多孔结构在口腔内可迅速溶化释出药物,因此该技术现在也用于口服速溶制剂[1]。

尽管与液体制剂相比冻干制剂稳定,但是冷冻干燥是一个非常复杂的过程,在预冷第一、第二干燥阶段和储存过程中,药物的结构可能受其中的物理化学变化影响而发生变化,特别是蛋白质多肽类药物的二、三级结构易受破坏,失去活性而影响药效。

本文对近年来国内外学者对冻干过程中药物稳定性问题的研究进展进行了综述。

1水分含量严格控制水分含量是保证冻干制剂质量的关键。

水分含量对冻干制剂质量的一个重要指标)))玻璃转化温度(Tg)有影响,即药品的水分含量越低,其Tg越高,药品越能长期稳定地储存。

通常冻干制剂的水分含量要求控制在1% ~3%之间,以保持稳定。

在水分含量较低时,药物的溶剂降解反应呈零级动力学模式[2]。

蛋白质冻干

蛋白质药品冷冻干燥技术研究进展1.引言由于冻干药品呈多孔状、能长时间稳定贮存、并易重新复水而恢复活性，因此冷冻干燥技术广泛应用于制备固体蛋白质药物、口服速溶药物及药物包埋剂脂质体等药品。

从国家药品监督管理局数据库得知，目前国内已有注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、注射用重组人干扰素α2b、冻干鼠表皮生长因子、外用冻干重组人表皮生长因子、注射用重组链激酶、注射用重组人白介素-2、注射用重组人生长激素、注射用A群链球菌、注射用重组人干扰素α2b、冻干人凝血因子VⅢ、冻干人纤维蛋白原、间苯三酚口服冻干片等冻干药品获准上市。

截止2000年2月，美国FDA已批准的生物技术药共计76个。

冷冻干燥技术最早于1813年由英国人Wollaston发明。

1909年Shsckell试验用该方法对抗毒素、菌种、狂犬病毒及其它生物制品进行冻干保存，取得了较好效果。

在第二次世界大战中，对血液制品的大量需求大大刺激了冷冻干燥技术的发展，从此该技术进入了工业应用阶段。

此后，制冷和真空设备的飞速发展为快速发展冷冻干燥技术提供了强有力的物质条件。

进入上个世纪的八九十年代，科学技术的迅猛发展和人民群众对健康保障的需求为药品冷冻干燥技术的飞速发展提供了强大的动力，在药品冻干损伤和保护机理、药品冻干工艺、药品冷冻干燥机等方面取得了巨大的成绩。

但药品冷冻干燥技术是一门边缘学科，需要生物学、药学、制冷、真空和控制等知识的交叉和综合，因此仍存在亟待解决的问题。

2.药品冷冻干燥原理及特点药品冷冻干燥是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。

该过程主要可分为：药品准备、预冻、一次干燥(升华干燥)和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等五个步骤。

药品按上述方法冻干后，可在室温下避光长期贮存，需要使用时，加蒸馏水或生理盐水制成悬浮液，即可恢复到冻干前的状态。

与其它干燥方法相比，药品冷冻干燥法具有非常突出的优点和特点：a)药液在冻结前分装，剂量准确；b)在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留下来；c)在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能因缺氧而灭菌或抑制某些细菌的活力；d)冻结时被干燥药品可形成"骨架"，干燥后能保持原形，形成多孔结构而且颜色基本不变；e)复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状态；f)脱水彻底，适合长途运输和长期保存。

蛋白药物冻干工艺研究汇要点

一、冷冻干燥过程研究真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真空度下，使冰升华为水蒸气。

再用真空系统的冷凝器(水汽凝结器)将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的技术。

该过程主要可分为：制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）和密封保存五个步骤。

1 产品预冻1.1 制品的玻璃化玻璃化的作用。

近年来，人们已经逐渐地认识到，凡是成功的低温保存，细胞内的水均以玻璃态的形式被固化，在胞内不出现晶态的冰。

玻璃化是指物质以非晶态形式存在的一种状态，其粘度极大，分子的能动性几乎为零，由于这种非晶体结构的扩散系数很低，故在这种结构中分子运动和分子变性反应非常微弱，不利的化学反应能够被抑制，从而提高被保存物质的稳定性。

玻璃化的获得。

在产品预冻时，只要降温速率足够快，且达到足够低的温度，大部分材料都能从液体过冷到玻璃态固体。

“足够快”的意思是在降温过程中迅速通过结晶区而不发生晶化，“足够低”指的是必须把温度降到玻璃化转变温度Tg以下。

对于具有一定初始浓度的细菌制品，其预冻过程一般通过“两步法”来完成。

第一步是以一般速率进行降温，让细胞外的溶液中产生冰，细胞内的水分通过细胞膜渗向胞外，胞内溶液的浓度逐渐提高；第二步是以较高速率进行降温，以实现胞内溶液的玻璃化。

此法又称“部分玻璃化法”。

当初始浓度为A的溶液（A点）从室温开始冷却时，随着温度的下降，溶液过冷到B点后将开始析出冰，结晶潜热的释放又使溶液局部温度升高。

溶液将沿着平衡的熔融线不断析出冰晶，冰晶周围剩余的未冻溶液随温度下降，浓度不断升高，一直下降到熔融线(Ta)与玻璃化转变曲线(Tg)的交点(D点)时，溶液中剩余的水分将不再结晶(称为不可冻水)，此时的溶液达到最大冻结浓缩状，浓度较高，以非晶态的形式包围在冰晶周围，形成镶嵌着冰晶的玻璃体。

1.2降温速率与预冻温度预冻速度决定了制品体积大小、形状和成品最初晶格及其微孔的特性，其速度可控制在每分钟降温1℃左右。

生物药品冷冻干燥的研究

冻干保护作用为冻干和储藏过程中，使高分子稳定、不变质。最常用的冻干保护剂有五种
类型川，如表ｌ所示。
表ｌ生物药品冻干常用的冻干保护剂
对于生物药品冻干保护剂的选择，Ｃ垒亚曼ｎ！盟独Ｐｉｋａｌ㈣总结了为：（１）冻干保护剂可全部或部分玻璃化；（２）冻干保护剂的玻璃化温度Ｔｇ应尽量高。
Ｃｒｏｗｅｆ５６】认为：为有效的保护生物药物的活性，仅样品在玻璃化温度以下保存是不够的，
在冻干干燥过程中，干燥层的温度要始终低于其塌陷温度Ｔｃ。对于搁板加热式冻干机，升华干燥过程中，只要控制样品冻结层的温度低于其共晶温度或玻璃化转变温度，其干燥层的温度一般不超过其塌陷温度。而对于辐射加热的冻干机，塌陷温度是工艺过程控制中的一个重要参数。３．２冻干过中的压力控制
在冻干过程中，升华的水蒸气从升华界面通过多孔干燥层时的阻力，比由干燥层外表面
３生物药品冻干工艺控制参数与冻千保护剂
３．１共晶点温度Ｔｅ、玻璃化转变温度Ｔｇ和塌陷温度Ｔｃ共晶点温度Ｔ。、玻璃化转变温度Ｔｇ和塌陷温度Ｔｃ是冻干工艺参数控制中最重要的三个参
数。三参数即相互独立，又具有一定的联系，三参数对冻干工艺控制设计有重要的意义。（１）共晶点温度Ｔｅ。共晶点温度指在溶液降温过程中，当溶液被冷却到冰点时，开始
生物药品主要包括蛋白类药品、激素、病毒、疫苗、细菌、酵母、抗生素、抑制剂、脂质体等。在生物药品领域，冷冻干燥技术是一项极为重要的制剂工艺，据文献报道，约有１４％的抗生素类药品需要冻干，约有９２％的生物大分子类药品需要冻干，约有５２％其它生物制剂需要冻干｛３ｌ。生物药品冷冻干燥过程是将含水药品冻结成固态后，在低温、真空状态下，使其中水分升华或解吸出去，以达到药品能长期保存的一种方法。药品冻干技术涉及到传热传质学、制冷技术、真空技术、自动控制、生物化学、药剂学等学科。对生物药品的冷冻干燥与冻干过程中动态参数测量及控制方法的研究对提高医药工业技术水平具有特殊重要的意义。

冻干保护剂及其保护机理的研究进展

冻干保护剂及其保护机理的研究进展生命科学学院动物科学专业2008084533（学号）严忠平（姓名）指导教师郑新添【摘要】进入上个世纪的八九十年代，科学技术的迅猛发展和人民群众对健康保障的需求为药品冷冻干燥技术的飞速发展提供了强大的动力，在药品冻干损伤和保护机理、药品冻干工艺、药品冷冻干燥机等方面取得了巨大的成绩。

但药品冷冻干燥技术是一门边缘学科，需要生物学、药学、制冷、真空和控制等知识的交叉和综合，因此仍存在亟待解决的问题。

冷冻干燥是目前保持微生物、动物组织、细胞及蛋白质等活性物质生物活性的一个有效的、普遍的方法．制品经完全冻结，并在一定的真空条件下使冰晶升华，从而达到低温脱水的目的，此过程即称为冷冻干燥，简称冻干，是冷冻和干燥的结合，其中冷冻与干燥引起的蛋白质变性的机理各不相同．【关键词】冻干保护剂保护机理药品生物自进入上个世纪的八九十年代，科学技术的迅猛发展和人民群众对健康保障的需求为药品冷冻干燥技术的飞速发展提供了强大的动力，在药品冻干损伤和保护机理、药品冻干工艺、药品冷冻干燥机等方面取得了巨大的成绩。

但药品冷冻干燥技术是一门边缘学科，需要生物学、药学、制冷、真空和控制等知识的交叉和综合，因此仍存在亟待解决的问题。

冷冻干燥是目前保持微生物、动物组织、细胞及蛋白质等活性物质生物活性的一个有效的、普遍的方法．制品经完全冻结，并在一定的真空条件下使冰晶升华，从而达到低温脱水的目的，此过程即称为冷冻干燥，简称冻干，是冷冻和干燥的结合，其中冷冻与干燥引起的蛋白质变性的机理各不相同．冷冻干燥技术最早于1813年由英国人华莱斯顿(Wollaston)发明．自Heckly和Hammer(1911年)首次对微生物进行干燥保存以来，经过多年来的完善与发展，国内外学者们发现冷冻干燥技术具有与其他干燥方法无可比拟的优点E23，菌种在低温下干燥，各种成分、酶的活性丧失少；可以保持菌种的形态、色泽；复水性好，能很快地吸水还原成干燥前的鲜活状态；脱水彻底，保存期长，储存运输、销售方便．但是，在真空冷冻干燥过程中，冷冻和干燥不可避免地会造成部分微生物细胞的损伤、死亡，及某些蛋白分子的钝化．为了提高冷冻干燥微生物、蛋白质等生物制品的存活率与生物活性，人们进行了大量的研究，其中包括冷干过程中蛋白质的空间结构的变化，以及各种保护剂对这些变化的影响[1]．1 冷冻干燥保护剂冻干是复杂的相变过程,冻干制品在整个过程存在的各种应力,包括低温应力、冻结应力、干燥应力等,常常是直接或间接导致制品中蛋白质变性的因素 ,所以在冻干过程中需使用保护剂。

冷冻干燥技术在药物制剂中的应用案例

冷冻干燥技术在药物制剂中的应用案例导语：随着现代医学科技的不断发展，冷冻干燥技术在药物制剂中的应用也越来越广泛。

冷冻干燥技术以其独特的优势在制药领域中得到广泛应用，并成为药物研发和生产过程中不可或缺的环节。

本文将以几个典型的应用案例为例，说明冷冻干燥技术在药物制剂中的重要性和应用价值。

案例一：疫苗制剂中的冷冻干燥技术疫苗是预防和控制传染病的重要手段，但许多疫苗由于其成分的特殊性，需要在低温环境中储存和运输。

冷冻干燥技术通过将疫苗制剂冻结并在真空条件下脱去水分，使其变成干燥的粉末状，从而延长疫苗的保质期。

同时，冷冻干燥技术还能有效保留疫苗中的活性成分，确保疫苗的疗效。

案例二：蛋白质制药中的冷冻干燥技术蛋白质是重要的生物活性分子，在制药领域中应用广泛。

然而，由于蛋白质的不稳定性，传统的制剂方法很难保持其活性。

冷冻干燥技术通过在低温下将蛋白质冻结，并在真空条件下脱去水分，使其形成稳定的干燥粉末。

这一过程可以保持蛋白质的活性和结构完整性，从而提高蛋白质制剂的稳定性和生物活性。

案例三：生物制剂中的冷冻干燥技术生物制剂是一类通过基因工程技术制备的大分子药物，如单克隆抗体、生物合成的蛋白质等。

由于其特殊的性质，生物制剂往往需要冷藏甚至冷冻保存。

而传统的制剂方法往往会导致生物制剂的活性和稳定性下降。

冷冻干燥技术能够有效地保持生物制剂的活性和结构完整性，同时延长其保质期，为生物制剂的研发和应用提供了有力支持。

结语：以上案例仅仅是冷冻干燥技术在药物制剂中的应用的冰山一角。

随着科学技术的进步和制药工艺的不断优化，冷冻干燥技术在药物制剂领域中的应用前景会更加广阔。

通过冷冻干燥技术，药物制剂的稳定性和可控性得以大幅提高，为研发和生产创新药物提供了重要手段。

相信在不久的将来，冷冻干燥技术将继续在药物制剂中发挥更为重要的作用，为医药领域的进步和发展做出更大的贡献。

对药品冷冻干燥技术工艺的研究

问题。
关键词：冻干燥技术；理；艺冷原工
从国家药品监督管理局数据库得知，目前国内已有注射用同，而且会影响后继的干燥速率和冻干药品质量。根据冻结机重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、注射用重组人干扰素理，可以把冻结分为全域过冷结晶和定向结晶两类。
缺点。２冻干工艺及优化度时，会促进再结晶的形成使结晶成分和未冻结水结晶完全。．ｂ提高非晶相的最大浓缩液玻璃化转变温度Ｔ从非晶相中ｇ。
由于药品冷冻干燥过程会产生多种应力，对冻干药品的药除去较低的结晶成分，能够提高非晶相的ＴａｒＪＡ一Ｓ。Ｂｒｌｙ性有很大的影响，因此对药品冷冻干燥过程进行合理设计，对于减少冻干损伤和提高冻干药品的质量有重大的意义。２１冻结研究．ｄｕ在研究非晶态碳水化合物的水合物结晶规律时发现，经过ｏｓ退火之后的海藻糖干燥溶液的玻璃化转变温度由３￣上升到１Ｃ７ ℃，９大大提高了稳定作用。．ｃ改变冰晶形态和大小分布，提高干
药品冷冻干燥是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空
定向结晶是指一小部分药液处于过冷状态下进行冻结的方
条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除式。溶液用湿冰冷却，在瓶子底部用干冰冷却，形成品核，然后放
去部分结合水的干燥方法。该过程主要可分为：药品准备、预冻、到一０５ ℃的搁板上冻结。
因子ｖⅢ、冻干人纤维蛋白原、间苯三酚口服冻干片等冻干药品计７６个。１药品冷冻干燥原理及特点全域过冷结晶按冻结速率的快慢可分为慢速冻结和快速冻完全冻结现象。相反，速冷却产生较大的冰晶，且存在冻结慢并浓缩的现象。

冻干技术在药物制剂中的应用研究

冻干技术在药物制剂中的应用研究随着科技的不断进步，冻干技术在药物制剂中的应用越来越广泛。

冻干技术通过将药物在低温下冷冻，并加入干燥剂将其从固态直接转化为气态，从而实现药物的长期保存和稳定性。

本文将对冻干技术在药物制剂中的应用进行研究和分析。

首先，冻干技术在疫苗制剂中的应用是非常重要的。

因为疫苗中的活性成分通常是蛋白质，这些蛋白质容易在常温下失活。

冻干技术通过将疫苗低温冷冻，并加入干燥剂去除水分，可以使疫苗长期保存而不失去活性。

这不仅方便了疫苗的运输和储存，也提高了疫苗的使用效率。

其次，冻干技术在药物制剂中的应用也有助于改善药物的稳定性。

药物在液态和固态之间转化时，容易发生化学和物理变化，导致药物的失效。

而冻干技术能够将药物从液态直接转化为固态，避免了这种转化带来的不稳定性。

通过冻干技术制备的药物制剂在储存和使用过程中更加稳定，能够保持药物的活性和效果。

除此之外，冻干技术还在制备微粒制剂中发挥着重要作用。

微粒制剂可以提高药物的溶解度和生物利用度，增加药物的口服吸收效果。

然而，微粒制剂的制备过程常常需要高温或有机溶剂，这些条件会造成药物的不稳定。

而冻干技术可以通过将药物在低温下冷冻，并加入干燥剂去除水分，使药物以固态的形式存在，并保持药物的稳定性。

因此，冻干技术在制备微粒制剂中是非常重要的技术手段。

此外，冻干技术还有助于延长药物的保质期。

冻干技术通过冷冻和干燥的过程，使药物中的水分大大减少，从而降低了微生物污染的风险。

同时，冻干技术还可以防止氧化和化学反应等对药物造成的损害，从而使药物的保质期得到延长。

这对于一些稀缺药物或药物的长期稳定供应非常重要。

总之，冻干技术在药物制剂中的应用研究已经取得了显著的进展。

它不仅可以提高药物的稳定性和延长药物的保质期，还能够方便药物的运输和储存，并提高药物的使用效率和治疗效果。

然而，值得注意的是，冻干技术也面临着一些挑战，如冷冻和干燥过程中对药物的影响、干燥剂的选择和干燥工艺的优化等。

冻干技术在医药制剂中的应用研究

冻干技术在医药制剂中的应用研究为了保证制药品种的有效性和稳定性，制药厂家需要采用一系列精细的生产技术。

其中，冻干技术是一种非常重要的技术手段，被广泛应用于医药制剂的制备和保护。

本文将就冻干技术在医药制剂中的应用进行详细的探讨。

一、冻干技术概述冻干技术又称为冷冻干燥技术，是一种通过控制温度和压力，使物质由液相直接转变为气相的制冷干燥过程。

冻干技术的过程中既保证了制品的活性，又保持了它的长期稳定性。

冻干技术可广泛应用于医药、生物制品、食品及化学制品等领域中。

二、冻干技术在制药中的应用1、制备抗生素冻干技术在制备抗生素方面应用广泛。

比如红霉素、青霉素等，必须在冻干的状态下被储存和转运，以避免溶液中的化学反应和微生物污染。

2、制备疫苗冻干技术也是制备疫苗最常用的技术手段之一。

以流感疫苗为例，通过冻干技术，可以将该疫苗保存在室温下，同时不影响其疗效和安全性。

这种技术不仅有助于疫苗的储存和运输，还使得疫苗的制备成本得到了有效降低。

3、制备生物制品生物制品中有很多的生物大分子，如蛋白质和DNA等，这些大分子非常容易受到环境因素的影响而失去活性。

为了解决这个问题，冻干技术是制备生物制品的常见技术之一。

通过冻干技术，可以使得生物制品不受环境影响，同时进一步提高了生物制品的储存周期。

4、制备口服制剂除了以上三个方面，冻干技术在口服制剂的制备中也广泛应用。

口服制剂的要求十分高，需要保证制品的易用性，同时还要保证制品对人体无害。

而冻干技术能够保持口服制剂的有效性和长久的储存期，使制品更易于用于临床治疗。

5、制备酶制剂酶制剂是现代制药行业中的一种非常重要的制剂，广泛应用于生产食品、医药及化学品等领域。

由于酶分子结构的特殊性质，其在制备中往往面临着很大的难度。

然而，冻干技术的引入，使得酶制剂的制备变得更加容易和有效。

三、冻干技术存在的问题及发展趋势虽然冻干技术在医药制剂中应用广泛，但其仍面临很多难题。

例如，冻干过程中很容易由于脱水引起制品的变形、表层结构纹理的变化等，因此需要对制品进行特殊处理。

真空冷冻干燥技术的研究现状和发展

真空冷冻干燥技术的研究现状和发展[摘要]介绍了真空冷冻干燥技术的现状和发展趋势，提出目前国内外对冻干工艺的研究主要集中于在冻干过程中控制晶核的形成和成长，使整个冻干过程置于严格控制之下两方面。

从制冷系统、控制系统和整合的冻干生产线3个方面分析了冻干设备的发展，阐述了冻干技术在医药行业的发展和意义，指出国内冻干设备的发展现状与国际水平差距很小，具有广阔的应用前景。

[关键词]真空冷冻干燥技术：冻干工艺：冻干设备1、引言真空冷冻干燥简称冻干，是指将含水物料冷冻成固体，在低温低压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种干燥方法经真空冷冻干燥后的物料，其物理、化学和生物状态基本不变，物质中的营养成分损失很小，结构呈多孔状，其体积与干燥前基本相同，具有理想的速溶性和快速复水性，因此冷冻干燥技术被广泛应用于生物工程、医药工业，食品工业等众多行业。

在整个冻干流程中，冻干工艺是最为关键的工艺，冻干机是最为关键的核心设备，因此做好冻干制品的关键集中体现在冻干工艺和冻干机技术。

2、真空冷冻干燥技术2.1冻干技术的特点及应用范围低压下进行干燥，可避免药品中热敏成分分解变质，同时由于低压缺氧，又可使物料中的易氧化成分不致氧化变质，尤其适于热敏性高，极易氧化的物料，如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力：(2)由于物料在升华脱水前先经冻结，形成稳定“骨架”，所以干燥后会保持原形，不会出现收缩现象，且内部呈疏松多孔的海绵结构；冻干技术与其他干燥方法相比具有许多优点"：(1)物料在低温(3)脱水彻底，干燥时能排除95%-99%的水分，干燥后可在常温下长期保存，并且因质量轻而便于运输；(4)复水性极好，冻干制品能迅速吸水复原，其色泽、品质与鲜品基本相同。

2.2冻干技术的历史冻干技术最早出现在1911年，随着真空泵和制冷机的出现，有人将冷冻和干燥这两种方法结合起来，用于生物体的脱水，并逐渐提出了冷冻干燥的概念。

生物医学中的干燥技术

生物医学中的干燥技术生物医学领域是一个充满挑战的领域，需要医生和研究人员不断探索和创新。

其中一个重要的方面是干燥技术，它是医学实验和药物生产中必不可少的一环。

本文将介绍干燥技术在生物医学领域中的应用和研究进展。

1. 干燥技术的基本原理干燥技术是一种将液态或溶液态物质转化为固态的过程。

这个过程中，水分被蒸发或冻结，剩余的物质被锁在固体矩阵或分散在空气中。

通过干燥技术，我们可以将生物制品和药物保存更长时间，并改善它们的稳定性和可持续性。

目前，广泛使用的干燥技术有喷雾干燥、冻干和真空干燥。

其中，冻干技术也称为减压冷冻干燥，是一种将样品在低温下冻结，然后在低温和低压下升华水分的过程。

2. 干燥技术在生物医学中的应用2.1 蛋白质和抗体蛋白质和抗体是生物医学领域中非常重要的制品。

然而，它们的稳定性和活性受到温度、湿度、氧气和光照等环境因素的影响。

通过冻干等干燥技术，可以将它们转化为稳定的干燥粉末，方便存储和运输。

此外，冻干粉末可以通过加水重新溶解，恢复它们的功能。

2.2 疫苗疫苗是预防疾病的重要工具。

常规疫苗制备涉及到多个工序，包括培养病毒或细菌，分离抗原，形成免疫原并灭活/减毒。

干燥技术可以确保疫苗的长度和稳定性，同时减少冷库的使用量。

由于干燥后的疫苗可以长期保持活性，其易于储存和运输，从而能够到达偏远地区。

2.3 细胞细胞和组织是诊断、治疗和研究的重要工具。

然而，冷冻通常会导致细胞的变形和死亡。

在一些情况下，冻干技术可以用于保持活性并减少细胞受损的几率。

3. 干燥技术的研究进展在生物医学领域中，研究人员一直在探索更好的干燥方法和技术。

以下是几个方面的研究进展：3.1 快速干燥技术喷雾干燥和冻干等目前通行的干燥技术需要几个小时或几天才能完成。

出于快速的需要，研究人员发现了新的干燥方法，例如微波干燥和纳米颗粒干燥。

这些技术可以在几分钟内实现干燥，这对于制备昂贵的药物和生物制品，以及节省时间和成本是非常有用的。

冷冻干燥技术及其在食品加工行业的

冷冻干燥技术及其在食品加工行业的应用李兢思，李俊欣，付佳佳（福州理工学院应用科学与工程学院，福建福州 350506）摘要：随着科技的发展和进步，冷冻干燥技术作为一种能够保持蛋白质大分子空间结构及其稳定性，并能提高活性成分吸收率的新型干燥技术，已经被广泛应用于食品加工行业。

相较于传统的自然干燥和加温干燥，冷冻干燥技术更受到食品生产部门的青睐。

本文介绍了冷冻干燥技术的基本原理和工艺流程，分析了冷冻干燥食品的优点及劣势，以及冷冻干燥技术在食品加工中常见的问题，对冷冻干燥技术在国内外对于食品行业的发展前景进行展望，希望能对该技术在食品加工行业的应用提供参考。

关键词：冷冻干燥；食品行业；工艺流程；发展前景Freeze Drying Technology and Its Application in FoodProcessing IndustryLI Jingsi, LI Junxin, FU Jiajia(School of Applied Science and Engineering, Fuzhou Institute of Technology, Fuzhou 350506, China) Abstract: With the continuous development of science and technology, freeze-drying technology, as a new drying technology that can maintain the spatial structure and stability of protein macromolecules and improve the absorption rate of active ingredients, has been widely used in food processing industry. Compared with the traditional natural drying and heating drying, freeze-drying technology is more favored by the food production departments. This paper first introduces the basic principle and technological process of freeze-drying technology, and analyzes the advantages and disadvantages of freeze-drying food, as well as the common problems of freeze-drying technology in food processing. The development prospects of freeze-drying technology for food industry at home and abroad are prospected. It is hoped to provide reference for the application of this technology in food processing industry.Keywords: freeze-drying; food industry; technological process; development prospect冷冻干燥技术是一种以冰升华为脱水原理的干燥方法，最早兴起于医药生产领域，主要是为了解决配方生化成分不稳定、不耐热等问题。

冻干保护剂及其保护机理的研究进展

但药品冷冻干燥技术是一门边缘学科，需要生物学、药学、制冷、真空和控制等知识的交叉和综合，因此仍存在亟待解决的问题。

冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展

文章编号㊀１６７２Ｇ６６３４(２０１９)０５Ｇ００８０Ｇ０８D O I ㊀１０．１９７２８/j．i s s n １６７２Ｇ６６３４．２０１９．０５．０１３冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展靳㊀力㊀刘春红㊀韩㊀军㊀王庆鹏㊀张㊀宁㊀张瑞岩(聊城大学生物制药研究院,山东聊城２５２０５９)摘㊀要㊀近年来,恶性肿瘤等疾病的发病率不断上升,造成极大的社会和经济负担．抗体药物,特别是单克隆抗体药物有效克服了传统药物的缺点,具有靶向性好㊁毒副作用低㊁疗效显著等特点,在这些疾病的治疗中得到了广泛的应用．由于抗体药物在液体制剂中不够稳定,极大的限制了抗体药物应用,冷冻干燥技术有效解决了这一问题,显著提高了抗体药物的稳定性,已成为抗体药物制剂的研究热点．该论文综述了冷冻干燥技术的研究进展并介绍了已上市的冻干抗体药物,为提高抗体制剂的稳定性以及抗体药物冻干制剂的研发提供参考依据．关键词㊀冷冻干燥;单克隆抗体;药物制剂;抗体Ｇ偶联药物(A D C )中图分类号R ９４４文献标识码㊀A ０㊀引言冷冻干燥(F r e e z e ＧD r y i n g ),全称真空冷冻干燥(V a c u u m F r e e z eD r y i n g ),简称冻干(l y o ph i l i z a t i o n ),是在低温减压的条件下利用水的升华性能,使药物低温脱水而达到干燥目的的一种技术[１]．自诞生以来,冻干就被应用于各行各业,尤其在生物医药方面应用广泛．抗体药物亦称为治疗性抗体,特指单克隆抗体治疗药物(单抗药物)．如今,抗体虽然在医药领域应用越来越广泛,但是抗体药物制剂面临诸多挑战．因为许多抗体药物在液体状态下不够稳定,并且易于发生化学和物理降解,导致抗体药物治疗活性降低或者产生潜在免疫原性产物[２]．冻干作为目前一种相对有效的技术,可将抗体制剂转化为固体形式,从而使抗体药物化学或物理降解反应受到抑制,提高其长期稳定性,同时使药物活性损失最小．此外,固体剂型药物还具有易于搬运和储存,显著降低运输成本等优点[３]．１９９８年,冻干药物占所有可注射或可输注药物的１１．９％,到２０１５年,冻干药物占所有此类药物的近一半,表明冻干技术在药物制剂中的应用愈发广泛[４]．与此同时,其在抗体药物制剂中的应用越来越得到人们的重视．截止２０１８年１２月,已有８０多种不同剂量规格的抗体治疗药物获准上市[５],其中抗体冻干制剂有２６种(表１)．冻干技术虽然在抗体药物制剂中的应用越来越广泛,但是抗体冻干也存在不足之处．如生产成本高㊁产量低㊁冻干时间长及效率低等．因此,如何利用冷冻干燥及新型辅助技术进行抗体冻干,达到既保证抗体的质量,又能提高冻干效率和降低生产成本的目的,是冷冻干燥技术在抗体药物制剂领域发展的重要研究课题．为了对冷冻干燥技术有一个全新的了解,本文综述了冻干技术的研究进展,并介绍了已上市的冻干抗体药物．以期对冻干技术在抗体药物制剂中的应用和研发有所以助益．１㊀冻干工艺过程的研究冻干是一种以从液体配方中去除溶剂为核心原理的工艺过程,是目前制造和储存抗体等蛋白质类药物的重要手段．从配方中除去或抑制溶剂中促进化学和物理降解途径的各种影响因素,可以显著延长药物制剂的保质期．尽管冻干价格昂贵,但仍然是保持这些高活性分子稳定性的一种非常温和的制剂方法．冻干工艺涉及两个重要的过程:(１)冷冻,在此过程中大部分溶剂转化为冷冻固体;(２)干燥,在此期间几乎所有溶剂(冷冻和未冷冻)从配方中除去．基于干燥的机理,将干燥过程进一步分为两个步骤,即初级干燥和二次干燥．收稿日期:２０１９Ｇ０４Ｇ１４基金项目:国家自然科学基金项目(２１８０７０５６);山东省科技计划项目(２０１４G S F １１８１２１);山东省自然科学基金项目(Z R ２０１３H Z ００２);山东省抗体制药协同创新中心开发课题(C I C ＧA D １８３４,C I C ＧA D １８２９,C I C ＧA D １８３９)资助通讯作者:张瑞岩,男,汉族,博士,讲师,研究方向:蛋白质结构与功能,E Ｇm a i l :z r y１４７８９６＠１６３．c o m．第３２卷㊀第５期２０１９年１０月㊀㊀㊀聊城大学学报(自然科学版)J o u r n a l o fL i a o c h e n g U n i v e r s i t y (N a t ．S c i ．)V o l ．３２N o ．５O c t ．２０１９㊀㊀表１㊀已上市冻干抗体药物商品名活性成分给药途径剂型剂量/规格稳定剂其他辅料A d c e t r i sB r e n t u x i m a bV e d o t i n I V L y o p h i l i s a t e ５０m g/v i a l T r e h a l o s eP o l y s o r b a t e ８０B e n l ys t a B e l i m u m a bI V L y o p h i l i s a t e １２０m g ,４００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０B e s p o n s a I n o t u z u m a bo z o g a m i c i n I V L y o p h i l i s a t e ０．９m g /v i a l S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０B l i n c y t o B l i n a t u m o m a b I V L y o p h i l i s a t e ３５m c gT r e h a l o s eP o l y s o r b a t e ８０C i m z i aC e r t o l i z u m a b p e g o l S C L y o p h i l i s a t e ２００m g S u c r o s eP o l ys o r b a t e C o s e n t y x S e c u k i n u m a b S C L y o p h i l i s a t e １５０m g /m L L Ｇh i s t i d i n e /L Ｇh i s t i d i n eh y d r o c h l o r i d e /S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０E m p l i c i t i E l o t u z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ３００m g ,４００m gS u c r o s eP o l y s o r b a t e ８０E n t y v i o V e d o l i z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ３００m g L Ｇh i s t i d i n e /L Ｇh i s t i d i n em o n o h y d r o c h l o r i d e /L Ｇa r gi n i n e h yd r o c h l o r i de /S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０H e r c e p t i n T r a s t u z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ２１m g /m L T r e h a l o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C l m o n o h y d r a t e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ２０H e r z u m a T r a s t u z u m a b Ｇp k r b I V L y o p h i l i s a t e ４２０m g T r e h a l o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C lm o n o h y d r a t e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ２０I l a r i s C a n a k i n u m a b S C L y o p h i l i s a t e １８０m g S u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C lm o n o h y d r a t e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ８０I n f l e c t r a I n f l i x i m a b Ｇd y y b I V L y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０I x i f iI n f l i x i m a b Ｇq b t x I V L y o p h i l i s a t e １００m g/v i a l S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０K a d c yl a A d o Ｇt r a s t u z u m a be m t a n s i n e I V L y o p h i l i s a t e １００m g ,１６０m g S u c r o s eP o l y s o r b a t e ２０K e yt r u d a P e m b r o l i z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ５０m gS u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n eP o l y s o r b a t e ８０L u m o x i t i M o x e t u m o m a b p a s u d o t o x Ｇt d f k I V L y o p h i l i s a t e １m g /v i a l G l yc i n e /S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０M y l o t a r g g e m t u z u m a bo z o ga m i c i n I VL y o p h i l i s a t e ４．５m g D e x t r a n４０/S u c r o s eN u c a l a M e po l i z u m a b S CL y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s eP o l y s o r b a t e ８０O g i v r i T r a s t u z u m a b Ｇd k s t I V L y o p h i l i s a t e ４２０m g /v i a l D Ｇs o r b i t o l /L ＧH i s t i d i n e /L ＧH i s t i d i n e h yd r o c h l o r i de P o l y e t h y l e n e g l y c o l ３３５０/M a c r o go l ３３５０．O n t r u z a n t T r a s t u z u m a b Ｇd t t bI V L y o p h i l i s a t e １５０m g T r e h a l o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C l m o n o h yd r a te /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ２０R e m i c a d e I nf l i x i m a bI V L y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０R e n f l e x i s I n f l i x i m a b Ｇa b d a I V L y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０S i m u l e c t B a s i l i x i m a b I V L y o p h i l i s a t e １０m g ,２０m g S u c r o s e /G l yc i n e M a n n i t o lS yl v a n t S i l t u x i m a bI VL y o ph i l i s a t e １００m g ,４００m g S u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ８０S y n a g i s P a l i v i z u m a b I M L y o p h i l i s a t e ５０m g /v i a l ,１００m g /v i a l H i s t i d i n e /g l y c i n e M a n n i t o l X o l a i r O m a l i z u m a bS C L y o ph i l i s a t e １５０m g/v i a l S u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n eh yd r o c h l o r i de m o n o h yd r a te /L Ｇh i s t i d i n e P o l ys o r b a t e ２０㊀㊀注:I V 静脉注射,S C 皮下注射,I M 肌肉注射,以上数据来源于美国F D A 官网．１．１㊀冷冻和退火过程的研究在冷冻干燥装置中,首先对药物制剂进行冷冻,将液态的物料冷冻结晶成固态的形式．其目的是为了创造一个最佳的冰晶结构,以促进蒸汽从固态骨架扩散,使大部分溶剂(９５％以上)转化为冷冻固体[６]．一般来说,冷冻过程分为三个阶段,即冷却阶段,液体配方从初始温度冷却至凝固点温度;相变阶段,即第一冰核形成和冰晶生长的阶段;凝固阶段,即所有冰晶都完成生长[７]．在这三个阶段,控制过冷程度的能力对于生产具有一致和相似冷冻行为的批次是至关重要的．在形成第一个冰核之前,溶液保持过冷状态的程度称为过冷１８第５期靳力,等:冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展２８㊀聊城大学学报(自然科学版)度[８]．而过冷度是平衡冻结温度[９]与成核温度(T n)之间的温差,因此,T n是冷冻过程中需控制的主要关键参数．因为水冻结成冰核是一个随机过程,所以T n的差异不仅存在于不同批次之间,而且存在于同一批次不同瓶之间,导致产品冻结差异性[１０]．较低的T n使冰核形成较小的孔,导致产品耐受性更高,干燥时间更长．但较高的T n并不一定会使初级干燥时间减少,相比之下,一个适合的T n可以确保药品在西林瓶中完全成核[１０]．另一方面,由于环境更清洁(１００级)生产规模的冻干机中的冰成核温度通常远低于实验室规模的冻干机．因此,T n的合理选择既是工艺开发问题也是工艺放大问题[１１]．近年来,控制成核技术取得一些新的研究成果．例如,用惰性气体对药品进行加压或减压,使其在所需温度下实现自发冰成核[１２]．R a m b h a t l a e等[１１]和P a t e l等[１３]描述了一种使用冰雾在真空冷冻干燥过程中诱导成核的方法．他们分别在大气压和真空压力下将冷氮气引入潮湿的冻干箱药品室中,产生冰雾,进而在药品容器中形成冰核．在满载生产规模的冻干机中,冰雾在药品容器中形成冰核的均匀性是具有挑战性的．因为很难确保每个西林瓶中同时注入有效晶种．另外,超声波诱导成核的有效性已在实验室规模上得到验证[１４,１５,１６]．还有一些成核技术可以通过控制冰成核温度来解决工艺开发和扩大问题[１７,１８]．尽管这些技术对控制冰成核取得一定的效果,但应用于生产规模的冻干机仍需继续深入研究[１９]．另外,A w o t w eＧO t o oD等研究表明,控制单克隆抗体(I g G３κ)在冻干过程中冰成核有助于更高效冻干循环,也有利于提高冻干药品的质量[２０]．另一项研究表明,冷冻过程的控制成核有利于总干燥时间的缩短,更好的控制冻干制品的均匀性[２１]．药品冷冻的好坏与否,直接会影响接下来两个阶段的干燥特性．此外,冷冻是影响原料药特别是蛋白药物的生物活性和稳定性的关键步骤．所以冷冻对冻干工艺的优化至关重要．在冻结过程特别是快速冻结过程中,配方中有些结晶成分往往不能完全结晶．如果该成分能为冻干药品结构提供必要的支撑或抗体在该成分完全结晶后会更稳定,那么在升华干燥前必须将其结晶．因此,为了使这些成分结晶,将货架温度提高到玻璃化转变温度T g以上,并保持预定的时间,这个过程称为退火．退火通常用于促进活性或膨化剂的结晶,同时也可以提高瓶间冰晶尺寸的一致性和干燥程度[２２Ｇ２５]．它不仅能显著提高初级干燥速率和改善冻干饼状物外观,还可通过允许大的冰晶生长以牺牲小的晶体(奥斯特瓦尔德成熟)来减少批间的异质性[２６]．如果应用退火,则退火温度和时间的选择是至关重要的．这是因为退火期间的较高温度增加了退火物质的扩散流动性,并且增加了退火过程的时间,使熔化的冰晶扩散到存活的冰晶中[２７]．另外,有研究表明退火可能促使某些蛋白质结构的构象变化,或晶相Ｇ非晶相分离而导致蛋白质不稳定[２８]．但最近J u nY e u l L i m等研究报道,对依那西普进行冻干时引入退火的步骤,通过圆二色光谱观察和分析依那西普(蛋白类药物)二级结构含量的变化,发现退火有利于保持蛋白质的稳定性,并缩短冻干过程的时间[２９]．因此,对于蛋白质药物可以谨慎选择退火操作．１．２㊀干燥过程的研究干燥,是冻干过程的核心步骤．干燥分为初级干燥和二次干燥．初级干燥也称为升华干燥,是在真空的条件下,将固态药物保持在Ｇ６０ħ或更冷的冷凝器中使其升华的过程．这个过程是通过降低室内压力和略微升高隔板温度来实现的．升华干燥是冻干周期最长的部分．因此缩短干燥时间和提高干燥速率是干燥过程需要解决的问题．J u l i a nH．G i t t e r等研究表明,微波辅助冷冻干燥(M F D)能够将I g G１单抗冻干过程缩短７５％以上．此外,M F D还适用于各种相关的抗体制剂,在保持产品质量的同时,能显著缩短干燥时间．M F D有潜力成为传统冷冻干燥(C F D)的替代方法,是未来持续药物冷冻干燥的重点研究内容[３０]．另外,S w a p n i lK．P a n s a r e等提出采用单步干燥的方法,他们研究发现与传统的冷冻干燥工艺(两步干燥法)相比,单步干燥方法确实可以使冻干过程具有较高的产量．并且在实验室和中试规模的冻干机上采用单步干燥的方法,与两步干燥方法相比,干燥时间显著缩短(至少４０％)[３１]．然而,对于单步干燥过程,大部分干燥都是在非稳态传热传质过程中完成的．加之,单步干燥过程可能会出现阻塞流和冷凝器过载等现象．因此,需要仔细评估单步干燥工艺从实验室到中试再到商业规模化的转移．由于初级干燥时间不足会过早进入二次干燥而导致产品塌陷或回熔,而初级干燥时间过长则会导致不必要的周期延长．所以,准确判断初级干燥的终点至关重要．目前,有几种技术可用于判断初级干燥的终点[３２,３３]．但这些技术应用于生产规模的冻干机仍不多见．皮拉尼压力仪(P i r a n iG a u g e)是一种廉价且可靠的判断干燥终点的仪器,用于在实验室和生产规模的冻干机上确定一次干燥的终点．在初级干燥过程中,由于水蒸气的导热系数约为氮气的１．６倍,所以皮拉尼压力计的读数比电容式压力计(C a p a c i t o rP r e s s u r e G a u g e)高约６０％．在一次干燥结束时,皮拉尼压力急剧下降,因为气体成分从大部分水蒸气变为大部分氮气,图１显示了一次干燥过程中典型的皮拉尼圧力曲线[３２]．H i d e n o r iK a w a s a k i等采用升华速率测温系统(T e m p e r a t u r eM e a s u r e m e n t b y S u b l i m a t i o nR a t e,T M b y S R)进行温度测量,监测产品温度(T b)值,并确定初级干燥的终点．实验表明,T M b yS R 系统是实验室规模有前景的初级干燥终点的判断工具[３３]．注:P i r a n i :皮拉尼压力,C M :电容压力图１㊀典型的皮拉尼压力曲线[３２]二次干燥,也称解吸干燥,是指在初级干燥除去冰(自由水)后,在二次干燥过程中除去未冻结的结合水(吸附在干燥的滤饼表面)．在初级干燥结束时,搁板温度会随着时间的增加而升高,应注意不要使搁板温度升高过快而使冻干制品塌陷．此外,应保持解吸压力与初级干燥时的压力相同．虽然一些研究报道了在冻干设备可以达到的最低压力下进行二次干燥,但是没有任何证据证明最低压力可以加速脱附过程[３４]．另外,只有在初级干燥完成后才应开始二次干燥,因此,确定初级干燥结束的时间尤为重要．在二次干燥过程中,冻干药品的最终残余水分需要精确控制,因为许多产品可能会被过度干燥所破坏,从而导致储存时药物活性的损失,以及随着时间的推移,残余的水分会加速药物降解[３５]．在大多数情况下,二次干燥后需要将水分控制在１％以下[３６]．１．３㊀边缘瓶效应和临界配方温度在冻干过程中,药品溶液通常是被装在西林瓶中．没有被其他六个小瓶包围的任何小瓶被定义为边缘瓶．在初级干燥期间,边缘瓶通过来自冻干机内壁和门的辐射接收额外的热传递,其温度高于搁板．与同批次的其余部分(即中心小瓶)相比,该温度差异使边缘小瓶获得更高的产品温度,从而导致更短的初级干燥时间．在初级干燥过程中,关键是要确保产品温度保持在最大允许限值以下,以保持批次间的产品质量,这不仅适用于中心样品瓶,而且还适用于边缘样品瓶．此外,由于有机玻璃门和具有高发射率的表面,边缘小瓶效应在实验室规模的冻干机中更明显．在生产规模的冻干机中,门和表面是高度抛光的不锈钢,具有相对低的发射率．因此,在扩大冷冻干燥过程时需要考虑干燥机设计中的这些差异,以确保边缘瓶和中心样品瓶的药品热性能不会发生变化[３７,３８]．初级干燥的关键参数是临界配方温度,它限制了冻干药品所能承受的最大热量．对临界配方温度的测量是冻干工艺优化的必经之路,研究显示,在运行过程中产品温度增加１ħ可使初级干燥时间缩短１３％[３９]．新的分析技术和分析仪器为获得更好的冻干药品和缩短循环时间提供了有力保障．近几十年来,差示扫描量热法(D S C )常用来确定冻干样品的玻璃化转变温度T g,以用作临界配方温度．如今人们知道,冻干显微镜(F D M )测得的塌陷温度T c 能更好地反映干燥和崩塌的情况[２４]．T c 和T g 相比,T c 值比相应的T g 值高很多(通常情况２Ｇ５ħ)[４０]．对于冻干工艺设计和优化来说,T c 代表了与现实更贴近的温度．另一方面,T g 是一个温度区间,而不是单个温度[４１]．显然,如何使用一个玻璃化转变的开始或终点进行工艺设计,需要进一步的研究．如今,冷冻干燥显微镜对于冻干工艺研究和开发越来越重要,同时也提出了最佳的方法㊁解释和设备等问题．如K o r a n g ＧY e b o a h M [４２]等人研究显示,应用光学相干层析成像冷冻干燥显微镜(O c t ＧF D M )测得的T c 值设计的冷冻干燥循环比传统循环具有更高的升华率和质量流量,明显提高了冻干工艺效率和产品质量．O c t ＧF D M 在冻干工艺设计和性能上具有良好的适用性．采用O c t ＧF D M 技术预测的冷冻干燥临界过程控制极限高于D S C 测量的T g 值,对于所研究的模型分子,O c t ＧF D M 允许在较高的货架温度下进行冻干,这大大减少了加工时间和生产成本．目前,针对这项技术正在进行更多的研究．另外,J a c q u e l i n eH [４３]和K a s p e r J C [４４]等研究光纤系统(O F S )作为分析T c 和T g 的替代新型技术．与传统的技术相比,O F S 具有更高的灵敏度㊁更快的反应速度和更好的分辨率．O F S 可以同时分析T c 和检测赋形剂的结晶行为．这些优点使O F S 在冻干工艺中成为一种极具价值的过程监测工具．合理的冻干工艺设计是建立在具有代表性和准确性的临界配方温度测量的基础上,因此采用新型的技术研究确定临界配方温度等关键参数,对冻干工艺的优化起至关重要的作用．１．４㊀冻干工艺研发的主要目标冻干是一个动态的过程,检测得到的参数也应是一个区间,通常分为起点和终点,而不是我们经常认为的某一个临界点．所以应该对测得的参数进行综合的分析,用来指导配方及工艺的设计,而不是仅仅依靠某一个点或者参数进行判断．对于冻干工艺的设计与开发主要是为了以最小的批内和批间异质性获得稳定而良好的冻干制品,尽量减少加工的成本,并开发一种可扩大且易于在不同冻干机之间转移的工艺．为了能够实现这些目标,定义和控制过程关键参数至关重要,表２列出了几种广泛用于监测和控制关键工艺参数的技术．３８第５期靳力,等:冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展表２㊀冻干工艺P A T的应用步骤物理参数过程分析技术(P A T)工具可能影响冻干制品质量的因素冻结成核温度冰雾法控制成核技术升华干燥产品温度干燥时间升华速率气体流速产品升华阻力西林瓶传热系数压力测温方法:M a n o m e t r i c T e m p e r a t u r eM e a s u r e m e n t(MT M)[４５],D y n a m i cP a r a m e t e r sE s t i m a t i o n(D P E)[４６]无线温度测控系统(T E M P R I S)[４７]冻干控制系统皮拉尼真空计残余气体分析技术(R G A)[４８]光谱技术解吸干燥残余水分产品温度干燥时间可调谐激光吸收光谱技术(T D L A S)[４９,５０]产品外形残余水分复溶时限物理稳定性２㊀采用冻干形式的抗体药物研发现状２．１㊀单抗药物单抗即单克隆抗体(M o n o c l o n a l a n t i b o d y,M a b),治疗性单克隆抗体的商业开发始于２０世纪８０年代初,自１９８６年第一个单抗药物问世以来,全球已有８０多个单抗上市．如今单克隆抗体药物已发展成为市场上的主导产品之一,广泛应用于肿瘤和自身免疫疾病等治疗．目前,市售的单抗制剂中冻干制剂有很多,如曲妥珠单抗(T r a s t u z u m a b,商品名H e r c e p t i n)㊁博纳吐单抗(B l i n a t u m o m a b,B l i n c y t o)㊁英夫利昔单抗(I n f l i x i m a b, R e m i c a d e)㊁赛妥珠单抗(C e r t o l i z u m a bP e g o l,C i m z i a)㊁苏金单抗(S e c u k i n u m a b,C o s e n t y x)等．近年来,生物类似药正受到前所未有的关注,针对巨大的生物类似药市场,各国纷纷出台相关政策,促进生物类似药行业更快更好的发展．２０１７年,作为由F D A批准的第一个曲妥珠单抗生物类似药(也称生物仿制药)的T r a s t u z u m a bＧd k s t(O g i v r i)上市．T r a s t u z u m a bＧp k r b(H e r z u m a)和T r a s t u z u m a bＧd t t b(O n t r u z a n t)分别以冻干制剂的形式相继进入市场．这些生物类似药被批准用于治疗曲妥珠单抗的所有适应症(h t t p s://w w w．h e r c e p t i n．c o m/)．除了传统的只能结合单一抗原的抗体类药物,双特异性抗体研究也取得了新进展．如博纳吐单抗,２０１４年经F D A批准上市,是首个上市的双特异性抗体．博纳吐单抗是一种B i T E抗体药物(B i s p e c i f i cTＧc e l l e n g a g e r),可同时针对肿瘤细胞表面的C D１９抗原和T细胞表面的C D１３抗原,用于治疗急性淋巴细胞白血病(A L L)．临床应用的博纳吐单抗存放在一次性西林瓶中,是无菌㊁不含防腐剂的白色至米白色冻干粉(h t t p s://w w w．b l i n c y t o．c o m/)．除了抗肿瘤类药物,以自身免疫性疾病为适应症的单抗药物中,也有很多冻干粉剂形式的单抗．如英夫利昔单抗㊁赛妥珠单抗和贝利木单抗等．T N Fα靶点是治疗自身免疫疾病的重要靶点,目前批准上市的抗T N Fα单抗药物仅有四个,其中有两个是冻干制剂．如１９９８年经F D A批准的英夫利昔单抗,是由杨森制药研发的首个上市的T N Fα拮抗剂．英夫利昔单抗是一种特异性阻断α肿瘤坏死因子的人鼠嵌合型单克隆抗体,其与T N F高效特异结合,治疗类风湿关节炎㊁强直性脊柱炎㊁银屑病性关节炎和克罗恩病等疾病(h t t p s: //w w w．r e m i c a d e．c o m/)．同样作用于T N Fα靶点的还有U C B制药公司研发的赛妥珠单抗,２００８年获F D A 批准用于克罗恩病㊁类风湿性关节炎㊁银屑病关节炎及强直性脊柱炎的治疗．赛妥珠单抗是人源化抗体F a b 片段经聚乙二醇化的T N Fα抑制剂．外观是一种无菌的白色冻干粉末(h t t p s://w w w．c i m z i a．c o m/)．除了T N Fα靶点．白介素(I L)也是治疗自身免疫疾病的重要靶点．２０１５年,诺华制药研发的苏金单抗冻干制剂被批准,成为全球首个上市的白介素(I L)Ｇ１７A单抗药物．用于治疗接受全身治疗或光疗的成人患者中至重度斑块型银屑病(h t t p s://w w w．c o s e n t y x．c o m/)．如今单抗类药物是国内生物药市场份额最大且增速最快的品类,未来发展空间巨大．冻干技术可以显著提高单抗药物的稳定性和储存时间,同时满足了治疗方便的需求．其对单抗药物等生物药行业的发展具有举足轻重的作用．２．２㊀抗体Ｇ偶联药物抗体Ｇ偶联药物(A D C)作为目前发展最快的癌症治疗药物之一,结合了抗体识别靶标的特异性和偶联４８㊀聊城大学学报(自然科学版)药物针对癌细胞的毒性双重优势,在癌症治疗等领域成果初现．已经有四款抗体偶联药物经F D A 批准上市,同时还有６０种以上A D C 药物在临床试验的各个阶段[５１]．偶联了抗体的药物,与未偶联抗体的药物相比较,在多种癌症模型中被证明更加有效,目前已成为癌症治疗领域的研究热点．与裸(单克隆)抗体药物相比,A D C 药物具有不同的物理化学特性．对应的A D C 药物在水分散体系中更倾向于聚合,而且药物总体的偶联效率(D r u g A n t i b o d y Ra t i o ,D A R )越高,在溶液中聚集的倾向更高．因此,为了确保接头药物的化学稳定性以及具有足够的保质期,A D C 药物通常制备成冻干粉剂[５２]．目前已上市的四款A D C 药物都是采用冻干制剂的形式．早在２０００年,G e m t u z u m a bo z o g a m i c i n (商品名M y l o t a r g)作为首个A D C 药物被批准上市,但由于缺乏有效性于２０１０年撤出市场,在时隔七年之久又被重新批准上市．M y l o t a r g 是一种靶向C D ３３的A D C 药物,由重组人源化I gG ４单抗与细胞毒抗肿瘤抗生素刺孢霉素键合而成,用于治疗急性粒细胞白血病(A M L )(h t t p s ://w w w ．m y l o t a r g．c o m /)．另外,B r e n t u x i m a b v e d o t i n (A d c e t r i s ),A d o Ｇt r a s t u z u m a b e m t a n s i n e (K a d c y l a )和I n o t u z u m a bo z o g a m i c i n (B e s p o n s a )分别于２０１１,２０１３,２０１７年批准上市．A d c e t r i s 是近３０年来首个F D A 新批准的用于治疗霍奇金淋巴瘤药物和首个用于治疗罕见疾病系统性间变性大细胞淋巴瘤的药物(h t t p ://w w w ．f d a ．g o v /N e w s E v e n t s /N e w s r o o m /P r e s s A n n o u n c e m e n t s /u c m ２６８７８１．h t m ．２０１１．),它是一种靶向C D ３０的新型A D C 药物,由一种蛋白酶可裂解的连接器共价的将MM A E (一种微管抑制剂)连接到嵌合I g G １抗体C A C １０上(h t t p s ://w w w ．a d c e t r i s ．c o m /)．K a d c y l a 是批准用于治疗实体肿瘤的第一个抗体偶联药物,也是个体化治疗的一大突破．它是一个靶向H E R ２的A D C 药物,含有人源化抗H E R ２的曲妥珠单抗和微管抑制剂D M Ｇ１,两者通过稳定的硫醚连接物(M C C )共价连接,适用于H E R ２阳性转移性乳腺癌治疗(h t t ps ://w w w．k a d c y l a ．c o m /)．B e s p o n s a 是一种C D ２２靶点导向的A D C 药物,主要用于治疗成人复发或难治性前体B 细胞急性淋巴细胞白血病(A L L )(h t t p s ://w w w．b e s po n s a ．c o m /)．此外,A D C 的研究也有了新的突破．如美国A m b r x 公司通过定点嵌入非天然氨基酸,实现在单克隆抗体上定点㊁定量接入抗肿瘤的小分子药物,以获得单一的A D C 纯品．这相当于在生物导弹上精确地装上了核弹头 ,使得治疗更加安全㊁有效和靶向,这一创新技术将为新一代A D C 药物的研发提供广阔的思路[５３]．３㊀结语随着越来越多的抗体和A D C 药物进入临床,对这些药物制剂的研究已取得了丰硕的成果和实践经验,但同时也面临更多新的问题和挑战．例如,保持药物的活性和保质期等．冷冻干燥技术是维持抗体等蛋白质类药物稳定性的有效手段,而在冻干工艺过程中控制并优化关键参数对此技术的发展尤为重要．近些年来,采用新型技术辅助冻干工艺的优化取得了显著的成果．如冷冻过程中的控制成核技术,干燥过程中的微波辅助冷冻干燥技术及P G 和T M b y S R 判断一次干燥终点的技术等,显著提高了冻干效率和冻干药品的质量．同时这些技术也存在不足,其中一些技术还难以应用于生产规模,所以仍需广泛而深入的研究．药物冷冻干燥虽然是一个相对耗能的过程,但在抗体药物制剂中的应用具有显著优势,是抗体类药物研发的重要一环．参㊀考㊀文㊀献[１]㊀姚静,张自强．药物冻干制剂技术的设计与应用[M ]．１版．北京:中国医药科技出版社,２００７．[２]M o u s s aE M ,P a n c h a l JP ,M o o r t h y BS ,e t a l ．I m m u n o g e n i c i t y o f t h e r a p e u t i c p r o t e i na g g r e g a t e s [J ]．JP h a r mS c i ,２０１６,１０５(２):４１７４３０．[３]W a l t e r sR H ,B h a t n a g a rB ,T c h e s s a l o vS ,e ta l ．N e x t g e n e r a t i o nd r y i n g t e c h n o l o g i e s f o r p h a r m a c e u t i c a l a p p l i c a t i o n s [J ]．J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s ,２０１４,１０３(９):２６７３Ｇ２６９５．[４]S h a n l e y A．M o d e r n i z i n g l y o p h i l i z a t i o n [J ]．B i o ph a r mI n t ,２０１７,３０(１２):５０Ｇ５２．[５]H él èn eK a pl o n ,R e i c h e r t JM ．A n t i b o d i e s t ow a t c h i n２０１９[J ]．MA b s ,２０１９,１１(２):２１９Ｇ２３８．[６]T a n g X ,P i k a lMJ ．D e s i g no f f r e e z e Ｇd r y i n gp r o c e s s e s f o r p h a r m a c e u t i c a l s :p r a c t i c a l a d v i c e [J ]．P h a r m a c e u t i c a lR e s e a r c h (D o r d r e c h t ),２００４,２１(２):１９１Ｇ２００．[７]D a l v i ＧI s f a h a n M ,H a m d a m iN ,X a n t h a k i sE ,e t a l ．R e v i e wo n t h e c o n t r o l o f i c e n u c l e a t i o nb y u l t r a s o u n dw a v e s ,e l e c t r i c a n dm a g n e t i c f i e l d s [J ]．J o u r n a l o f F o o dE n g i n e e r i n g,２０１７,１９５:２２２Ｇ２３４．[８]M a c k e n z i eAP ．N o n Ｇe q u i l i b r i u mf r e e z i n g b e h a v i o u r o f a q u e o u s s y s t e m s [J ]．P h i l o s o p h i c a lT r a n s a c t i o n s o f t h eR o y a l S o c i e t y o fL o n d o n ,１９７７,２７８(９５９):１６７Ｇ１８９．[９]K a s p e r JC ,F r i e s sW．T h e f r e e z i n g s t e p i n l y o p h i l i z a t i o n :p h y s i c o Ｇc h e m i c a l f u n d a m e n t a l s ,f r e e z i n g m e t h o d s a n d c o n s e q u e n c e s o n p r o c e s s p e r f o r m a n c e a n d q u a l i t y a t t r i b u t e s o f b i o p h a r m a c e u t i c a l s [J ]．E u r JP h a r mB i o p h a r m ,２０１１,７８(２):２４８Ｇ２６３．[１０]V o l l r a t hI ,F r i e s s W ,F r e i t a g A ,e ta l ．C o m p a r i s o n o fi c ef o g m e t h o d sa n d m o n i t o r i n g ofc o n t r o l l e d n u c l e a t i o ns u c c e s sa f t e rf r e e z e ５８第５期靳力,等:冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展。

蛋白类药物冷冻干燥技术的研究进展

关键词：蛋白；冷冻干燥；稳定性【文章编号】１００８—５０４１（２０１０）０１－００７８－－０４
【中图分类号】Ｒ９１７
【文献标识码】Ｂ
酶、蛋白和肽类药物作为固态存在时具有更好的稳定性。冷冻干燥是生物活性物质浓缩和干燥的温和手段，酶学家将其作为常规技术已有４０余年。与其他干燥方法（如热风烘干、微波干燥等）相比，药品冷冻干燥法有极大的优越性：由于在低温、真空状态下完成整个干燥过程，因而保持了蛋白药物的生物活性，尤其对于热敏和易氧化的物料；冻结时被干燥药品可形成“骨架”结构，干燥后能保持原形，体积几乎不变；冻干药品疏松多孔，呈海绵状，复水性好，可迅速吸水还原成冻干前的状态；药品脱水彻底，能长期保存。但冷冻干燥工艺对于冻干蛋白药品质量、冻干过程稳定性等均有复杂影响，本文对冷冻干燥工艺基本过程、应力对蛋白稳定性影响和保护剂使用研究进展进行综述。１冷冻干燥
ｕｎｆｏｌｄｉｎｇｉｎｖｉｓｃｏｕｓｓｙｓｔｅｍｓａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｒｏｔｅｉｎ
ｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ［Ｊ］．ＰｈａｒｍＲｅｓ，２００５，２２（７）：
１１７６—１１８５．
［３１ＧｉｅｓｅｌｅｒＨ，ＬｅｅＧ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｖｉａｌｐａｃｋｉｎｇｄｅｎｓｉｔｙｏｎｄｒｙｉｎｇｒａｔｅｄｕｒｉｎｇＦｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇｏｆｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓｏｒａｍｏｄｅｌｐｒｏｔｅｉｎｍｅａｓｎＦｅｄｕｓｉｎｇａｖｉａｌ—ｗｅｉｇｈｔｔｅｃｈｎｉｑｕｅ［Ｊ］．ＰｈａｒｍＲｅｓ，２００７，２５（２）：３０２－３１３．
冷冻干燥通过升华和解吸附去除样品中的水分。冷冻干燥设备主要包括低压室和冷凝指（冷阱）两部分，前者用于放置样品，后者用来收集升华和解吸附的冰。冷冻干燥的过程可以分为三步，分别为冷冻、初级干燥和次级干燥，每一过程均需要严格控制条件ｏ】。冷冻主要包括冰核的形成过程，冷冻速度对产品质量有较大影响。该过程降温速度过快，形成的结晶细小，在初级干燥相中升华速度较快，但是在次级干燥相中升华速度慢。初次干燥过程就是升华的过程，使药品中冻结的自由水通

冷冻干燥技术在生物制剂领域的应用

冷冻干燥技术在生物制剂领域的应用随着现代科学技术的飞速发展，生命科学逐渐成为了人们研究的重点领域之一。

生物制剂作为一种新型的制剂形式，广泛应用于药品、食品、化妆品等领域。

而在生物制剂的制备过程中，冷冻干燥技术正日益被广泛应用。

一、冷冻干燥技术简介冷冻干燥技术是一种将水分升华除去的干燥方法。

它包括三个步骤：冷冻、真空干燥和恢复。

首先，将物质处于低温下，使得水分析的结构变得不稳定，然后在低压下升华冷冻时产生的水分。

最后，通过加热物质来进行恢复。

这种方法可以在不破坏物质品质的前提下，去除大多数的水分，从而可以将溶剂中的物质制备成干燥的粉末形式，以便于在后续制剂的制备过程中进行使用。

二、1.蛋白质药物的制备蛋白质药物是一种新型的生物制品，可以用于治疗各种疾病。

然而，由于其溶解度低，容易受热和压力的影响，在制剂时会遇到很多困难。

冷冻干燥技术可以将蛋白质药物制成粉末，从而使得其在贮存、运输和使用时受到的影响更小。

这一技术的应用，为蛋白质药物的研究和使用提供了更多的便利。

2.疫苗的制备疫苗是一种可以预防疾病的生物制品，它能够在体内产生免疫反应，以预防疾病的发生。

疫苗在生产过程中需要经过多严格的工艺流程，包括冷冻干燥、灭菌、过滤等。

其中，冷冻干燥是疫苗制备的重要步骤。

通过冷冻干燥技术，可以将疫苗制备成为冻干的形式，使得其长期贮存和运输更加方便。

此外，冷冻干燥还可以确保疫苗的质量和稳定性，从而更好地保障人类健康。

3.巨细胞病毒治疗技术的应用巨细胞病毒（CMV）是一种常见的病毒，它往往会引起免疫系统的反应，从而导致一系列疾病。

目前，通过采用冷冻干燥技术，可以将CMV制备成为一种可注射的形式，然后在患者体内产生抗体。

此外，通过引入新型的治疗方法，如基因治疗，巨细胞病毒治疗技术的应用还将继续拓展。

三、冷冻干燥技术的优势和不足1.优势- 它可以保持被干燥物质的原始形状和结构。

- 它可以提高物质的稳定性和质量，从而延长产品的保质期和使用寿命。

药品冷冻干燥技术的

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药品冷冻干燥技术的风险评估与防范措施
设备故障风险
定期对冷冻干燥设备进行维护保养，确保设备正常运行。
产品质量风险
通过稳定性试验和有效期考察，确保药品质量稳定。
环境污染风险
制定环境监测计划，对生产环境进行定期监测，确保符合国家药品GMP 标准。
人员培训风险
加强员工培训，提高员工操作技能和安全意识。
冷冻干燥技术是一种能够保持药品原有物理和化学性质，同时能够提高药品稳定性和有效性的干燥方法。
冷冻干燥技术的历史与发展
冷冻干燥技术最早可以追溯到19世纪初期，当时人们开始探索在低温下对物质进行干燥的方法。
随着科学技术的发展，冷冻干燥技术逐渐得到广泛应用，特别是在药品、食品、生物制品等领域。
近年来，随着新药研发和生物技术的不断发展，冷冻干燥技术在医药领域的应用越来越广泛，成为药品生产和储存的重要技术之一。
药品冷冻干燥技术面临的挑战与解决方案
挑战
药品冷冻干燥技术面临着一些挑战，如设备成本高、能源消耗大、生产效率低等。此外，药品冷冻干燥过程中还可能产生一些问题，如产品稳定性、安全性等问题。
解决方案
为了解决这些挑战，药品冷冻干燥技术需要不断升级和完善。例如，采用新型的冷冻干燥设备和技术，提高能源利用效率；优化药品配方和生产工艺，提高产品质量和稳定性；加强生产过程的质量控制和管理，确保产品的安全性和有效性。
药品冷冻干燥技术
目录
• 冷冻干燥技术简介 • 药品冷冻干燥技术应用 • 药品冷冻干燥技术的质量与安全 • 药品冷冻干燥技术的实例分析 • 药品冷冻干燥技术的未来发展与挑战
01
CATALOGUE
冷冻干燥技术简介

蛋白质冻干工艺

蛋白质冻干工艺蛋白质冻干工艺，又称为蛋白质冷冻干燥工艺，是一种将蛋白质溶液在低温下冷冻，并利用低温真空环境下的升华过程将水分从冻结状态直接转变为气态的干燥技术。

该工艺能够在保持蛋白质活性和功能性的同时，有效地去除水分，延长产品的保质期和稳定性。

蛋白质是生物体中重要的组成部分，具有多种功能，如调节代谢、参与免疫反应、提供能量等。

然而，蛋白质在常温下容易降解和失活，因此需要进行冷冻干燥以保持其稳定性和活性。

蛋白质冻干工艺的出现，为蛋白质的保存和应用提供了一种有效的方法。

蛋白质冻干工艺的主要步骤包括预处理、冷冻、真空干燥和封装等。

首先，对蛋白质样品进行预处理，包括去除杂质、调整pH值和浓度等。

然后，将蛋白质溶液注入冷冻容器中，使其在低温下迅速冷冻成冰晶。

接下来，将冻结的蛋白质样品放置在真空干燥器中，通过升华的方式将水分从冰晶直接转变为气态，以实现干燥的目的。

最后，将干燥后的蛋白质样品进行封装，以防止湿气和氧气的侵入。

蛋白质冻干工艺具有许多优点。

首先，通过冷冻干燥的方式，蛋白质的活性和功能性能够得到有效保持。

与传统的热干燥方法相比，蛋白质冻干工艺能够在较低的温度下进行，减少了热敏性蛋白质的降解和失活。

其次，蛋白质在冻结状态下转变为气态，避免了液态干燥过程中可能产生的结构破坏和聚集现象。

此外，蛋白质冻干工艺还能够去除水分，延长产品的保质期和稳定性，便于运输和储存。

然而，蛋白质冻干工艺也存在一些挑战和难点。

首先，冷冻和干燥过程中可能导致蛋白质的结构变化和聚集，影响其活性和功能性。

其次，冷冻干燥过程需要较长的时间，且设备复杂，增加了生产成本和工艺控制的难度。

此外，冷冻干燥过程中还可能产生冻结浓缩效应和干燥应力，对蛋白质的稳定性和质量造成影响。

为了克服这些挑战，研究人员不断探索和改进蛋白质冻干工艺。

他们通过优化冷冻和干燥条件，如冷冻速率、干燥温度和真空度等，以改善蛋白质的质量和稳定性。

同时，他们还利用辅助技术，如添加保护剂、采用冷冻替代剂和控制冻结速率等，以提高蛋白质的冻干效果。