肝细胞癌的立体定向放射治疗

ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｎｅｖｉｄｅｎｃｅ⁃ｂａｓｅｄａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００６，６（１１）：２６４４⁃２６５０．［１５］ＬｅｗａｎｄｏｗｓｋｉＲＪ，ＫｕｌｉｋＬＭ，ＲｉａｚＡ，ｅｔａｌ．Ａｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｄｏｗｎｓｔａｇｉｎｇｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｖｅｒｓｕｓｒａｄｉｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００９，９（８）：１９２０⁃１９２８．［１６］ＬａｎｇＨ，ＳｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｓＧＣ，ＤöｍｌａｎｄＭ，ｅｔａｌ．Ｌｉｖｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｎｏｎ⁃ｃｉｒｒｈｏｔｉｃｌｉｖｅｒｗｉｔｈｏｕｔｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｖｉｒａｌｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＢｒＪＳｕｒｇ，２００５，９２（２）：１９８⁃２０２．［１７］ＭａｊｎｏＰＥ，ＬｅｎｃｉｏｎｉＲ，ＭｏｒｎｅｘＦ，ｅｔａｌ．Ｉｓｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｏｎｔｈｅｗａｉｔｉｎｇｌｉｓｔｎｅｃｅｓｓａｒｙ？［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌ，２０１１，１７（ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ９８⁃Ｓ１０８．［１８］ＺｉｍｍｅｒｍａｎＭＡ，ＧｈｏｂｒｉａｌＲＭ，ＴｏｎｇＭＪ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅａｎｄｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＳｕｒｇ，２００８，１４３（２）：１８２⁃１８８．［１９］ＨｏｌｌｅｂｅｃｑｕｅＡ，ＤｅｃａｅｎｓＴ，ＢｏｌｅｓｌａｗｓｋｉＥ，ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＣｌｉｎＢｉｏｌ，２００９，３３（５）：３６１⁃３６９．（收稿日期：２０１５⁃０５⁃０４）ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３⁃３７６６．２０１５．０９．００４作者单位：２０００３２上海，复旦大学附属中山医院放疗科通信作者：曾昭冲，Ｅｍａｉｌ：ｚｅｎｇ．ｚｈａｏｃｈｏｎｇ＠ｚｓ⁃ｈｏｓｐｉｔａｌ．ｓｈ．ｃｎ肝细胞癌的立体定向放射治疗曾昭冲ʌ主题词ɔ㊀癌，肝细胞；㊀放射疗法；㊀立体定向技术ʌＳｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓɔ㊀Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；㊀Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ；㊀ＳｔｅｒｅｏｔａｘｉｃＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ㊀㊀肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤，目前治疗小肝癌的手段为手术切除和射频消融，但仍有一部分患者不宜接受手术或射频消融㊂近年来，随着放疗技术的进步，立体定向放射治疗（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ＳＢＲＴ）的临床应用逐渐增多，已有一些回顾性的研究显示，其对小肝癌的治疗效果与传统的外科手术或射频消融相当，可作为早期肝癌的根治性治疗手段之一㊂因此，肝癌的ＳＢＲＴ值得我们进一步研究和探索㊂一㊁基本概念１．定义：目前的ＳＢＲＴ是利用影像设备采集肿瘤及周围正常组织的图像，在治疗计划系统的配合下，利用立体定向原理和技术，对人体内肿瘤实施精确定位，将窄束放射线聚集于靶点，给予较大剂量照射，使肿瘤产生局灶性破坏，而正常组织受损伤的程度降到最低，达到根治性治疗的目的㊂肝癌的ＳＢＲＴ必须满足有四维ＣＴ的影像设备引导或肿瘤追踪系统㊁非常精确的患者体位固定㊁放疗前的个体化图像校正㊁放疗设备能聚焦到肿瘤而肿瘤之外的射线梯度下降快等条件㊂２．ＳＢＲＴ设备：肝癌的ＳＢＲＴ需要精确的放疗设备，诸如射波刀㊁螺旋断层放疗系统㊁旋转拉弧适形放疗技术（ｒａｐｉｄＡｒｃ⁃ＳＢＲＴ）以及带有ＣＴ的图像引导下的放疗设备等㊂射波刀的构造和原理是自动化机器人追踪，１８０ʎ非共面旋转㊂用射波刀治疗肝内肿瘤的最大特点是具有实时追踪肿瘤的能力㊂螺旋断层放疗系统是利用螺旋ＣＴ成像的逆原理进行放射治疗，原则上可以在人体内实现各种要求的剂量分布㊂其最大的优点是可同时照射多靶区，实现适形度非常高的剂量分布，治疗范围大，更适合中晚期肝癌的放射治疗㊂３．肝癌ＳＢＲＴ的优点：（１）就放疗效果而言，肝癌属于剂量依赖性肿瘤㊂而肝脏属于并联器官，一部分肝脏受到大剂量的放射损伤，未受到损伤的正常肝可以代偿性增生㊂（２）对远离重要器官或组织（如肠道）的肝脏肿瘤，放射治疗不会危及其他组织而导致并发症㊂（３）肝脏肿瘤会随呼吸运动，ＳＢＲＴ设备可有呼吸追踪功能，或限制腹部呼吸幅度，以减少正常肝脏的损伤㊂（４）ＳＢＲＴ可以大剂量低分割放疗，放疗时间可以缩短到１周以内，方便患者㊂二㊁肝细胞癌ＳＢＲＴ的效果１．安全性和毒副反应：目前有关肝细胞癌ＳＢＲＴ的报道，大多局限在安全性研究㊂ＳＢＲＴ的毒副反应轻微，绝大部分患者为１㊁２级毒副反应㊂在肝功能方面，多数文献报道，患者会出现轻中度的转氨酶升高或Ｃｈｉｌｄ⁃Ｐｕｇｈ肝功能评分上升２分［１⁃６］，９．４％的患者会出现非致命性的放射性肝病［７］，仅有１％ ２％的患者会出现致死型放射性肝病［６，８⁃９］㊂少部分患者会出现胃肠道毒副反应，３㊁４级胃肠道毒副反应的发生率为２％ ３％［８，１０⁃１１］㊂出现胃肠道放射性损伤的主要原因为肿瘤靠近胃肠道㊂有研究显示，肿瘤靠近肋骨，会出现肋骨骨折［１２⁃１３］，或因皮肤及皮下肌肉受损伤，个别患者会出现胸壁疼痛［２］㊂亦有出现胆道狭窄的报道［１２］㊂预防和减少严重毒副反应的关键是要求患者放疗前肝功能正常㊁正常肝体积＞７００ｃｍ３，如肿瘤靠近胃肠道，单次放疗剂量必须降低㊂如能达到以上要求，接受ＳＢＲＴ的患者则不会出现严重毒副反应㊂２．肿瘤反应：肿瘤退缩与放疗剂量有关㊂Ｆａｃｃｉｕｔｏ等［１４］的研究结果显示，肝细胞癌患者采用放疗剂量为３０Ｇｙ㊁分２ ４次完成方案治疗的有效率不足５０％㊂Ｉｂａｒｒａ等［１５］的研究结果显示，原发性肝癌患者的肿瘤体积较大，在放疗剂量偏低（７ １５Ｇｙ，治疗３次，中位３０Ｇｙ）的情况下，有效率仅为２６％，放射野内的复发率却高达３１．６％㊂Ｔｅｋｅｄａ等［１６］报道，巴塞罗那临床肝癌（ＢａｒｃｅｌｏｎａＣｌｉｎｉｃＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒ，ＢＣＬＣ）分期为Ａ期或Ｂ期的肝细胞癌患者，采用放疗剂量３５ ４０Ｇｙ㊁分５次完成方案治疗的３年局部控制率为９２％㊂根据以往有关ＳＢＲＴ的报道，如给予患者４０ ６０Ｇｙ的低分割剂量，美国癌症联合委员会（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣａｎｃｅｒ，ＡＪＣＣ）分期为Ⅰ Ⅱ期患者的局部控制率可达９０％左右，Ⅲ期及以上或ＢＣＬＣ分期为Ｃ期患者的局部控制率为６０％ ７０％［１⁃１７］㊂因此，在全肝耐受量可行的情况下，我们推荐，早期肝细胞癌的ＳＢＲＴ最好给予３５ ４０Ｇｙ㊁分５次完成方案㊂３．生存情况：目前报道的小肝细胞癌ＳＢＲＴ的患者，大部分是外科手术或射频消融后复发者，少数为初始治疗者㊂对于复发患者，其预后不及初治患者好㊂Ｈｕａｎｇ等［１１］报道，３６例复发肝细胞癌患者接受ＳＢＲＴ，并以同期不接受ＳＢＲＴ的患者作为对照，ＳＢＲＴ组和对照组各选２８例患者作为配对比较，结果显示，ＳＢＲＴ组和对照组患者的２年生存率分别为７２．６％和４２．１％，差异有统计学意义（Ｐ＝０．０１３）㊂单因素和多因素分析结果均显示，ＳＢＲＴ可以明显改善患者的生存状况㊂有研究显示，早期肝细胞癌患者接受ＳＢＲＴ的３年生存率约为７０％［９，１６］；ＢＣＬＣ分期为Ａ期者的５年生存率为５８％［８］，这与小肝癌患者接受外科手术切除的效果相当㊂４．等待移植：对于符合肝移植适应证的肝细胞癌患者，原位肝移植是最有效的治疗手段㊂但是，肝脏供体数量有限，许多患者在较长的肝源等待过程中发生肿瘤进展，从而失去最佳的治疗机会㊂因此，在肝源等待过程中延缓肿瘤进展的衔接治疗非常重要㊂美国Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ大学医学中心和密西根ＷｉｌｌｉａｍＢｅａｕｍｏｎｔ医院报道了１８例移植前接受大分割ＳＢＲＴ的肝癌患者，中位放疗剂量为５０Ｇｙ，分１０次完成㊂１０例患者的病灶出现病理性坏死，没有严重的胃肠道不良反应和放射性肝炎发生㊂其中１２例患者在放疗后６．３个月的中位等待期内成功接受肝切除或肝移植术㊂在术后１９．６个月的中位随访期内，所有患者均生存［４］㊂由此可见，大分割ＳＢＲＴ是肝癌患者等待肝移植前一种安全有效的衔接治疗方式，能够在移植前缩小或控制肿瘤，且能使患者的生存获益㊂三㊁ＳＢＲＴ的肿瘤剂量和正常组织受量关于ＳＢＲＴ的分割剂量和分割形式仍缺乏统一的认识㊂用Ｌ⁃Ｑ模式把ＳＢＲＴ的低分割剂量换算为常规分割剂量，放疗剂量往往被高估㊂因此，不能简单地用Ｌ⁃Ｑ模式换算㊂另外，我们尚需摸索肿瘤大小㊁放疗剂量与肿瘤控制率之间的关系㊂１．肿瘤的治疗量：ＳＢＲＴ的出发点就是肿瘤达到根治剂量的放疗，而周围正常组织受到放射损伤最小，且所用的分割次数最少㊂早期肝细胞癌的放疗剂量ȡ４０Ｇｙ／次，共放疗５次，患者的３年局部控制率＞９０％㊂然而，还有很多因素限制肿瘤放疗剂量的提高，特别是正常肝的耐受量㊁肝脏的功能情况㊁肿瘤的大小㊁化疗或分子靶向治疗药物的应用㊁肿瘤周边正常组织等㊂２．正常组织耐受量：近年来，国外学者在肝癌ＳＢＲＴ中肿瘤病灶的放疗剂量㊁正常组织耐受量以及放疗毒副反应等方面进行了较多研究㊂Ｈｕａｎｇ等［１１］的研究结果显示，肝脏体积＞７００ｍｌ，平均照射剂量＜１５Ｇｙ；肾脏Ｖ１６＜３３％（分４次照射时），Ｖ１８＜３３％（分５次照射时）；脊髓最大照射剂量＜２３Ｇｙ（分４次照射时），最大照射剂量＜２５Ｇｙ（分５次照射时）；心脏最大照射剂量＜３２Ｇｙ（分４次照射时），最大照射剂量＜３５Ｇｙ（分５次照射时）；胃Ｖ２５＜５ｍｌ（分４次照射时），最大照射剂量＜２９Ｇｙ（分４次照射时），Ｖ２７＜５ｍｌ（分５次照射时），最大照射剂量＜３１Ｇｙ（分５次照射时）；小肠Ｖ２３＜５ｍｌ（分４次照射时）；最大照射剂量＜２７Ｇｙ（分４次照射时）；Ｖ２５＜５ｍｌ（分５次照射时）；最大照射剂量＜２９Ｇｙ（分５次照射时）；大肠Ｖ２４＜５ｍｌ（分４次照射时），最大照射剂量＜２８Ｇｙ（分４次照射时），Ｖ２５＜５ｍｌ（分５次照射时），最大照射剂量＜２９Ｇｙ（分５次照射时）㊂Ｓａｗｒｉｅ等［１８］收集了３８个前瞻性临床研究，分析了ＳＢＲＴ肝癌的毒副反应，结果显示毒性较轻，但对肝细胞癌患者，因存在肝脏的基础疾病，放射性肝损伤的发生率稍高；而对于转移性肝癌出现放射性肝损伤者，其正常肝体积均＜７００ｍｌ，提示ＳＢＲＴ肝癌时，需保留足够多的正常肝脏组织㊂四㊁正常肝组织和肿瘤组织ＳＢＲＴ后的变化１．正常肝组织：由于每次ＳＢＲＴ的分割剂量大，肿瘤周围的正常肝组织受到的每次分割剂量也较大，其变化和常规分割照射时也不同㊂在ＣＴ上，放疗后正常肝组织早期为低密度变化，病理表现为肝窦内血流变慢，红细胞淤积在肝窦内，加上水肿㊁脂肪浸润，即使平扫，也呈低密度变化［１９］㊂Ｏｌｓｅｎ等［２０］报道，１５例肝癌患者的正常肝组织受照剂量为３０Ｇｙ，在ＣＴ上能明显看到低密度影，病理上有明显的肝损伤条带，分为坏死区㊁纤维化区和静脉闭塞性病区（肝窦淤血㊁肝索紊乱）㊂放疗后２ ６个月随访，肝体积缩小１３％ ３０％，放疗剂量与体积缩小呈正相关㊂慢性肝损伤一般发生于放疗后６个月，ＣＴ上表现为静脉相高密度，为血管阻塞，中央静脉和肝窦纤维蛋白进行性沉积［１７］㊂２．肿瘤组织：ＳＢＲＴ为大分割剂量，肿瘤细胞受到辐射死亡，肿瘤内的血管内皮细胞也受损，血管密闭，肿瘤血供减少，出现肿瘤坏死，ＣＴ或磁共振成像上表现为进行性缺乏血供，坏死的区域随时间推移不断升高㊂有研究显示，放疗后３㊁６㊁９和１２个月随访，肿瘤坏死比例分别为５９％㊁６９％㊁８１％和９２％，但肿瘤体积缩小不明显㊂以实体瘤的疗效评价标准（ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒ，ＲＥＣＩＳＴ）评价放疗效果，放疗后１２个月完全缓解者占１５％，以欧洲肝病学会（ＥｕｒｏｐｅａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆｔｈｅＬｉｖｅｒ，ＥＡＳＬ）标准评价，完全坏死者占５０％；ＲＥＣＩＳＴ标准评价为部分缓解９例，稳定１例，但以ＥＡＳＬ标准评价则为完全缓解，明显的坏死在放疗结束后９个月出现［１７］㊂因此，肝细胞癌ＳＢＲＴ的疗效评价ＥＡＳＬ标准要优于ＲＥＣＩＳＴ标准㊂小肝癌采用ＳＢＲＴ安全有效，已经得到美国国家综合癌症网指南的推荐㊂但目前仍缺少高级别的循证医学证据，美国肿瘤放射治疗协作组织和国际原子能机构等组织，已经开展多项随机前瞻性多中心临床研究，相信在不久的将来会有更多的循证医学证据呈现㊂参考文献［１］ＣｕｌｌｅｔｏｎＳ，ＪｉａｎｇＨ，ＨａｄｄａｄＣＲ，ｅｔａｌ．ＯｕｔｃｏｍｅｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｈｉｌｄ⁃ＰｕｇｈＢｏｒＣｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＲａｄｉｏｔｈｅｒＯｎｃｏｌ，２０１４，１１１（３）：４１２⁃４１７．［２］ＹａｍａｓｈｉｔａＨ，ＯｎｉｓｈｉＨ，ＭａｔｓｕｍｏｔｏＹ，ｅｔａｌ．Ｌｏｃａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｒｉｍａｒｙａｎｄｍｅｔａｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｔｕｍｏｒｓｉｎ１３０Ｊａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌ，２０１４，９：１１２．［３］ＪｕｎｇＪ，ＹｏｏｎＳＭ，ＫｉｍＳＹ，ｅｔａｌ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｄｏｓｅ⁃ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓ［Ｊ］．ＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌ，２０１３，８：２４９．［４］ＫａｔｚＡＷ，ＣｈａｗｌａＳ，ＱｕＺ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｈｙｐｏｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙａｓａｂｒｉｄｇｅｔｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，２０１２，８３（３）：８９５⁃９００．［５］ＡｎｄｏｌｉｎｏＤＬ，ＪｏｈｎｓｏｎＣＳ，ＭａｌｕｃｃｉｏＭ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｒｉｍａｒｙｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，２０１１，８１（４）：ｅ４４７⁃ｅ４５３．［６］ＫｗｏｎＪＨ，ＢａｅＳＨ，ＫｉｍＪＹ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｏｆｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｒｉｍａｒｙｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｅｌｉｇｉｂｌｅｆｏｒｌｏｃａｌａｂｌａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｒｓｕｒｇｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＢＭＣＣａｎｃｅｒ，２０１０，１０：４７５．［７］ＬｏＣＨ，ＨｕａｎｇＷＹ，ＬｅｅＭＳ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃａｂｌａｔｉｖｅｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｆａｉｌｅｄｏｒｗｅｒｅｕｎｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｕｒＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１４，２６（３）：３４５⁃３５２．［８］ＪａｎｇＷＩ，ＫｉｍＭＳ，ＢａｅＳＨ，ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈ⁃ｄｏｓｅｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｌｏｃａｌｃｏｎｔｒｏｌａｎｄｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎｏｐｅｒａｂｌｅｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌ，２０１３，８：２５０．［９］ＳａｎｕｋｉＮ，ＴａｋｅｄａＡ，ＯｋｕＹ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｏｕｔｃｏｍｅａｎａｌｙｓｉｓｉｎ１８５ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＯｎｃｏｌ，２０１４，５３（３）：３９９⁃４０４．［１０］ＢｉｂａｕｌｔＪＥ，ＤｅｗａｓＳ，Ｖａｕｔｒａｖｅｒｓ⁃ＤｅｗａｓＣ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｏｆｌｏｃａｌｃｏｎｔｒｏｌ，ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８（１０）：ｅ７７４７２．［１１］ＨｕａｎｇＷＹ，ＪｅｎＹＭ，ＬｅｅＭＳ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｉｎｒｅｃｕｒｒｅｎｔｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，２０１２，８４（２）：３５５⁃３６１．［１２］ＹｏｏｎＳＭ，ＬｉｍＹＳ，ＰａｒｋＭＪ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙａｓａｎａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８（１１）：ｅ７９８５４．［１３］ＰａｒｋＪＨ，ＹｏｏｎＳＭ，ＬｉｍＹＳ，ｅｔａｌ．Ｔｗｏ⁃ｗｅｅｋｓｃｈｅｄｕｌｅｏｆｈｙｐｏｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｓａｌｏｃａｌｓａｌｖａｇｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１３，２８（１０）：１６３８⁃１６４２．［１４］ＦａｃｃｉｕｔｏＭＥ，ＳｉｎｇｈＭＫ，ＲｏｃｈｏｎＣ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＪＳｕｒｇＯｎｃｏｌ，２０１２，１０５（７）：６９２⁃６９８．［１５］ＩｂａｒｒａＲＡ，ＲｏｊａｓＤ，ＳｎｙｄｅｒＬ，ｅｔａｌ．Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｒｅｓｕｌｔｓｏｆｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ（ＳＢＲＴ）ｆｏｒｎｏｎ⁃ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＯｎｃｏｌ，２０１２，５１（５）：５７５⁃５８３．［１６］ＴａｋｅｄａＡ，ＳａｎｕｋｉＮ，ＥｒｉｇｕｃｈｉＴ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃａｂｌａｔｉｖｅｂｏｄｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｕｎｔｒｅａｔｅｄｓｏｌｉｔａｒｙｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１４，２９（２）：３７２⁃３７９．［１７］ＰｒｉｃｅＴＲ，ＰｅｒｋｉｎｓＳＭ，ＳａｎｄｒａｓｅｇａｒａｎＫ，ｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅａｆｔｅｒｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１１８（１２）：３１９１⁃３１９８．［１８］ＳａｗｒｉｅＳＭ，ＦｉｖｅａｓｈＪＢ，ＣａｕｄｅｌｌＪＪ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｅｓａｎｄｐｒｉｍａｒｙｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｓａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｏｎｔｒｏｌ，２０１０，１７（２）：１１１⁃１１９．［１９］ＨｏｗｅｌｌｓＣＣ，ＳｔｉｎａｕｅｒＭＡ，ＤｉｏｔＱ，ｅｔａｌ．Ｎｏｒｍａｌｌｉｖｅｒｔｉｓｓｕｅｄｅｎｓｉｔｙｄｏｓｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，２０１２，８４（３）：ｅ４４１⁃ｅ４４６．［２０］ＯｌｓｅｎＣＣ，ＷｅｌｓｈＪ，ＫａｖａｎａｇｈＢＤ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃａｎｄｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃｔｕｍｏｒａｎｄｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｌｉｖｅｒｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，２００９，７３（５）：１４１４⁃１４２４．（收稿日期：２０１５⁃０５⁃０３）ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３⁃３７６６．２０１５．０９．００５作者单位：２１０００９南京，江苏省肿瘤医院介入科通信作者：陈世晞，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｓｈｉｘｉ２００７＠１２６．ｃｏｍ中国原发性肝癌介入治疗的现状与展望陈世晞ʌ主题词ɔ㊀癌，肝细胞；㊀化疗栓塞；㊀射频消融；㊀索拉菲尼；㊀ｐ５３基因ʌＳｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓɔ㊀Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；㊀Ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ；㊀Ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｂｌａｔｉｏｎ；㊀Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ；㊀ｐ５３ｇｅｎｅ㊀㊀从传统意义上讲，原发性肝癌的介入治疗大致可分为经血管的化疗栓塞术和非血管的经皮穿刺肿瘤消融术㊂中国的肝癌介入治疗已经历了２０余年的发展历程㊂２０１１年，中国‘原发性肝癌诊疗规范“已将介入治疗列为无法手术切除肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）患者最常用的主要治疗方法，但从实质上看，肝癌的介入治疗尚未能超出姑息治疗的范畴㊂近年来的分子生物学研究表明，肝癌不仅是局部病变，更是全身性疾病㊂因此，除消灭肿瘤本身外，还需要想方设法去调变肿瘤，而机体和微环境具有强大的调变肿瘤的潜在能力㊂要提高肝癌治疗的总体疗效，必须依赖于综合治疗，这已成为业界的共识㊂介入治疗在肿瘤多学科治疗中的地位，也集中体现在原发性肝癌的综合治疗中㊂一㊁经肝动脉化疗栓塞术（ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ，ＴＡＣＥ）ＴＡＣＥ是将栓塞物质（明胶海绵或者微球）与混于碘油中的化疗药物一起，经选择性动脉给药治疗肝癌的技术㊂２０世纪８０年代中后期，ＴＡＣＥ开始用于中国ＨＣＣ的治疗㊂早期阶段，ＴＡＣＥ并不是一线的治疗选择㊂１９９５年，ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ发表的一篇文章报道，在无法手术的肝癌患者中，ＴＡＣＥ治疗虽然可以抑制肿瘤生长，但是也可引起急性肝功能衰竭，而且对比保守治疗并不延长肝癌患者的生存时间［１］㊂ＴＡＣＥ的疗效因此受到广泛质疑，其应用也受到了很大冲击㊂２００３年，Ｌａｎｃｅｔ发表的荟萃分析结果显示，ＴＡＣＥ治疗ＨＣＣ可使患者的总体生存获益，中期ＨＣＣ患者的中位生存时间可延长２０个月［２］㊂这项荟萃分析结果又重新奠定了ＴＡＣＥ在不能手术切除肝癌患者治疗中的地位㊂随着介入放射学理论和技术的不断完善，以及栓塞材料和治疗技术的不断改进，ＴＡＣＥ治疗后肝癌患者的生存率明显提高，已成为不能手术切除肝癌患者的首选治疗方案㊂迄今为止中国样本量最大的一组病例资料分析显示，ＴＡＣＥ治疗肝癌患者的１㊁２㊁３年生存率分别为４６．０％㊁１１．８％和４．２％［３］，低于吴孟超［４］报道的肝癌手术切除治疗的效果（１㊁３㊁５年生存率分别为６２．５％㊁４２．６％和２７．５％），且远期疗效不甚理想㊂其主要原因可能是由于目前中国介入医师在ＴＡＣＥ治疗的应用中，没有严格把握好适应证㊂但由于没有多中心㊁大样本的前瞻性随机对照研究结果，因此对ＴＡＣＥ治疗方法的优势进行评价尚缺乏足够的证据㊂有学者对１９７８ ２００２年发表的随机对照研究进行系统性综述分析，比较ＴＡＣＥ（７项研究，５４５例患者）与保守治疗对照（７项研究，８９８例患者）治疗ＨＣＣ的效果，其中５项为蒽环类药物或顺铂方案为基础的ＴＡＣＥ，２项研究结果提示，ＴＡＣＥ治疗可使ＨＣＣ患者的生存获益，１项研究确定了疗效是生存时间的独立预测指标㊂研究结果表明，中期ＨＣＣ患者的自然中位生存时间约为１６个月，而ＴＡＣＥ治疗患者的中位生存时间可延长至２０个月㊂上述２项提示ＴＡＣＥ治疗可使患者生存获益的研究，分别采用蒽环类和顺铂进行ＴＡＣＥ，均每年进行了３ ４次ＴＡＣＥ治疗［５］㊂但目前尚没有权威的荟萃分析结果能明确ＴＡＣＥ中的最佳化疗药物和最佳复治时间㊂在最近的一项Ⅱ期临床试验中，ＴＡＣＥ采用了含有多柔比星的缓释颗粒（又称载药微球），使接受治疗的ＨＣＣ患者可以获得６３％的疾病控制率㊂由于该缓释颗粒能使药物在１周内缓慢释放，因此该研究中大剂量（１５０ｍｇ）多柔比星给药所致的毒副。