药物的化学结构与药效关系(ppt)
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药物的化学结构与药效的关系
如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代 谢氧化，口服无效，
（一）烃基
OH
OH CH3
OH OH C CH
OO
睾酮 甲睾酮
HO HO
位阻增加，不易 代谢而口服有效
雌二醇 炔雌醇
（二）卤素
卤素是一强吸电子基团，可影响分子间 的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。
如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由
于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活
性增强。
O
F
COOH
6
NH N
N C2H5
（三）羟基和巯基
□ 引入羟基-OH可增加与受体的结合力； 或可形成氢键，增加水溶性，改变生物 活性。
□ 巯基-SH形成氢键能力比羟基低，引入巯 基时，脂溶性比相应的醇高，更易吸收 。 例：硫喷妥钠&异戊巴比妥
（四）醚和硫醚
□ 醚类化合物由于醚中的氧原子 有孤对电子，能吸引质子，具 有亲水性，碳原子具有亲脂性 ，使醚类化合物在脂－水交界 处定向排布，易于通过生物膜 。
离子通道( ion channel )
绝大多数通道蛋白形成的与离子转运有关的有选择性开 关的多次跨膜通道．
特点 一 具有离子选择性，离子通道对被转运离子的大小与电荷 都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一种 载体蛋白的最快速率的1000倍以上．
二 离子通道是门控 离子通道的活性由通道开或关两种构 象所调节，并通过通道开关应答于适当的的信号．多数情况 下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化，化学信号或压 力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道．
第一章药物化学结构与构效关系
[HA]和[B]：非解离型酸/碱药物浓度
[A - ]和[HB + ]：解离型酸/碱药物浓度
举例——酸性药物：pKa＞pH，分子型比例高；pKa＝pH，
解离／非解离各一半。
【酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】
第十三页，共52页。
弱酸性药物 弱碱性药物 极弱碱性
胃液中（pH低）呈非解离型 ，易吸收
水杨酸、巴比妥
二、官能团及其对活性的影响
（一） 官能团结构
1. 常见的官能团
第二十七页，共52页。
2、含氧双键
第二十八页，共52页。
3、含硫双键
第二十九页，共52页。
4、含氮官能团
第三十页，共52页。
5、特殊的含氮官能团
第三十一页，共52页。
（二）.药物典型官能团对生物活性的影响
烃基
改变溶解度、解离 度、分配系数，位 阻↑，稳定性↑
胃液中（pH低）呈解离型，
难吸收
奎宁、麻黄碱、
肠液中（pH高）呈非解离型 氨苯砜、地西泮
，易吸收
酸性中解离少，易吸收
咖啡因和茶碱
①强碱性
胃肠中多离子化，吸收差
②完全离子化
①胍乙啶 ②季铵、磺酸
第十四页，共52页。
第二节 药物结构与药物活性
一、药物的结构与命名
（一）药物的主要结构骨架与药效团
有机化合物 （化学药物）
1药物的化学结构与药效关系
• 碱性药物：对碱性药物，环境pH越大 （碱性越强），则未解离药物浓度就越 大
• 弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃 液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收
• 弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在 胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道 中，由于pH值比较高，容易被吸收
• 碱性极弱的咖啡因和茶碱在酸性介质中解离也很 少，在胃中易被吸收
中发生的，立体互补性是实现该过程的重要
因素。药物要与受体结合形成复合物，在立
体结构上必须互相适应，即在立体结构上有 互补性。
• 立体化学的作用主要包括
•
几何异构
•
光学异构
•
构象异构
（1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半 刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的 理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯 雌酚的例子。
• 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相 互作用
• 依赖于药物分子的大小，形状和电子分布 • 药物的作用取决于整个分子的结构和性质 • 药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，许多
因素都能影响药物和受体间的相互作用，如药物受体的结合方式、药物的各官能团、药物的电荷分 布及立体因素等
• 结构的变化：激动剂成拮抗剂 代谢物成抗代谢物
• 强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化 的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物， 消化道吸收很差
• 弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃 液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收
• 弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在 胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道 中，由于pH值比较高，容易被吸收
• 碱性极弱的咖啡因和茶碱在酸性介质中解离也很 少，在胃中易被吸收
中发生的，立体互补性是实现该过程的重要
因素。药物要与受体结合形成复合物，在立
体结构上必须互相适应，即在立体结构上有 互补性。
• 立体化学的作用主要包括
•
几何异构
•
光学异构
•
构象异构
（1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半 刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的 理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯 雌酚的例子。
• 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相 互作用
• 依赖于药物分子的大小，形状和电子分布 • 药物的作用取决于整个分子的结构和性质 • 药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，许多
因素都能影响药物和受体间的相互作用，如药物受体的结合方式、药物的各官能团、药物的电荷分 布及立体因素等
• 结构的变化：激动剂成拮抗剂 代谢物成抗代谢物
• 强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化 的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物， 消化道吸收很差
药物化学PPT课件完整版
化学合成法
通过化学反应将简单的化 合物逐步合成复杂的药物 分子。
生物合成法
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物。
组合化学法
利用组合原理，高通量地 合成大量化合物，并进行 活性筛选。
药物合成路线设计
逆合成分析
从目标分子出发，逆向推导合成 步骤和原料，确定最佳合成路线
。
合成子与切断策略
选择合适的合成子，通过切断目标 分子中的化学键，设计合成路线。
保护与脱保护策略
在合成过程中，对敏感官能团进行 保护，合成结束后再脱去保护基团 。
药物合成中的新技术与新方法
利用催化剂提高反应速率和选择 性，实现药物的高效、绿色合成 。
利用光化学反应合成药物，具有 条件温和、选择性高等优点。
不对称合成 催化合成
连续流合成 光化学合成
利用手性辅助剂或催化剂，实现 手性药物的高效合成。
药物代谢动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分 布、代谢和排泄等过程，为药物 的合理使用提供依据。
01 02 03 04
药物作用机制研究
研究药物与生物体之间的相互作 用，揭示药物的作用机制和药理 作用。
药物分析与质量控制
研究药物的定性、定量分析方法 以及药物的质量控制标准，确保 药物的质量和安全。
02
药物的排泄与消除
1 2
药物排泄的途径
药物化学结构与药效的关系
药物的剂量也影响药效的持续时间，通常剂 量越大，药效持续时间越长。
药物的剂量-毒性关系
药物剂量与毒性
药物的剂量与毒性之间存在一定的关系，通 常随着剂量的增加，毒性也会增加。因此， 在确定药物剂量时需要权衡药效和毒性。
药物剂量与不良反应
药物剂量过高可能导致不良反应的发生，如 恶心、呕吐、头痛等。因此，在用药过程中 需要密切观察患者情况，及时调整剂量或停
血脑屏障穿透
药物的化学结构影响其穿透血脑屏障的能 力，血脑屏障穿透能力决定了药物能否进
入中枢神经系统发挥作用。
组织穿透
药物的化学结构影响其在组织中的穿透能 力，组织穿透能力决定了药物能否到达靶 部位并发挥作用。
透过生物膜
药物的化学结构影响其透过其他生物膜的 能力，如透过细胞膜、组织膜等生物膜的 能力，决定了药物的分布和作用范围。
代谢速率
药物的化学结构影响其在体 内的代谢速率，代谢速率决 定了药物在体内的浓度变化 和药效维持时间。
代谢产物活性
某些药物的代谢产物具有药 效活性，其活性取决于原始 药物的化学结构，可能带来 新的治疗作用或副作用。
药物穿透能力
细胞膜穿透
药物的化学结构影响其穿透细胞膜的能力， 细胞膜穿透能力决定了药物能否进入细胞 内发挥作用。
临床试验
通过临床试验，观察患者的反应，评估药物的耐受性。
第二章 药物的构效关系 药物化学 课件
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第三节 药物的立体结构和药效的关系
二、立体异构对药效的影响 （三）构象异构对药效的影响
分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动 态立体异构现象，称作构象异构。柔性分子构象变化处于 快速动态平衡状态，有多种异构体。自由能低的构象，由 于稳定出现几率高，为优势构象。只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药 效构象。和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势 构象，有时需由优势构象转为药效构象再与受体结合。
第二章 药物的构效关系 本章教学目标：
1．熟悉药物基本结构对药效的影响。 2．了解影响药物药效的主要因素。 3．理解结构特异性与结构非特异性药物。 4．掌握理化性质、立体结构对药效的影响。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
一、影响药物药效的主要因素 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，大致
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物
第二章 药物的构效关系
第三节 药物的立体结构和药效的关系
二、立体异构对药效的影响 （三）构象异构对药效的影响
分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动 态立体异构现象，称作构象异构。柔性分子构象变化处于 快速动态平衡状态，有多种异构体。自由能低的构象，由 于稳定出现几率高，为优势构象。只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药 效构象。和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势 构象，有时需由优势构象转为药效构象再与受体结合。
第二章 药物的构效关系 本章教学目标：
1．熟悉药物基本结构对药效的影响。 2．了解影响药物药效的主要因素。 3．理解结构特异性与结构非特异性药物。 4．掌握理化性质、立体结构对药效的影响。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
一、影响药物药效的主要因素 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，大致
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物
药物的化学结构与药效的关系—结构改造与药效的关系(药物化学课件)
普鲁卡因
普鲁卡因胺
在对局部麻醉药普鲁卡因的结构改造中，以-NH-置换普鲁卡因分 子中的-O-得到普鲁卡因胺，其局部麻醉作用比普鲁卡因弱，但 抗心律失常作用较强，临床用做抗心律失常药。
非经典生物电子等排体
• 环内等排体：—CH=CH—、—O—、—S—、—NH—、—CH=、 —N=等
• 等价环体：
成盐
苯海拉明
副作用： 使人困倦
茶苯海明
消除抗组胺 药的副作用
OCOCH3 成酯 COOH
阿司匹林
R
COO
OCOCH3
贝诺酯
NHCOCH3
对胃无刺激作用， 不良反应少，病 人易于耐受
OCOCH3 COOH
阿司匹林
成酰胺
OH
CONH2
水杨酰胺
对胃肠道几 乎无刺激
小结
1.使药物在特定部位发挥作用 2.提高药物的稳定性 3.延长药物作用时间 4.改善药物的吸收 ，提高生物利用度 5.改善药物的溶解性 6.消除药物的不良味觉 7.降低毒副作用
3.成酰胺修饰：含氨基药物常常被修饰成酰胺
O H2N
O
O
CH2OCNH2 H2N
O CH2OCNH2
OCH3
H3C
N
O
NH
OCH3
H3C
N
O
NCCH3
丝裂裂霉霉素素
药物的化学结构与药效的关系PPT课件
用途
降血压 降血脂 抗炎 乳腺癌 抗菌 抗菌 消炎
第14页/共132页
酶
碳酸酐酶 Na+|K+ ATP 酶 H+|K+ ATP 酶 甾醇-14-脱甲基酶 单胺氧化酶 黄嘌呤氧化酶 胸苷激酶、胸苷酸激酶 胸苷酸合成酶 延胡索酸合成酶
药物
氢氯噻嗪 强心甙 奥美拉唑 咪康唑 托洛沙酮 别嘌醇 阿糖胞苷 5-氟尿嘧啶 阿苯哒唑
官能团对药效的影响
药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性，但某些特定官能团的变 化可使整个分子结构发生变化，从而改变理化性质，进一步影响药物与受体的 结合以及药物在体内的转运、代谢，最终使药物的生物活性改变。
第49页/共132页
如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被 代谢氧化，口服无效，
（一）烃基
第32页/共132页
一、溶解度、分配系数对药效的影响
• ①水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 药物要转运或扩散至血液或体液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶
性（亲水性） • ②药物要通过生物膜需要一定的脂溶性（亲脂性）
第33页/共132页
药物口服吸收过程:
过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸 收过程的限速步骤，不利于药物的吸收
药物的构效关系
药物的化学结构与生物活性（包括药理和毒理 作用）之间的关系，
[医学]投12-1有机药物的化学结构和药效的关系
![[医学]投12-1有机药物的化学结构和药效的关系](https://img.taocdn.com/s3/m/e9168c93b0717fd5370cdc1e.png)
决定因素之二-药效相
• 2．在作用部位，药物和受体形成复合物， 通过复合物的作用，产生生物化学和生 物物理的变化。
– 依赖于药物的特定的化学结构，以及它与受 体的空间互补性，与受体结合点的化学键合 等性质。
一、药物产生药效的决定因素 二、理化性质对药效的影响
三、药物与受体作用的构效关 系
理化性质的影响
构不变，以保证改造后仍具有该类药物 的作用； • 而在非基本结构部分改变，可望得到具 有各种特点的衍生物。
磺胺的发展
• 基本结构被确定后，N1上的氢以杂环取 代后的衍生物，可使分子适度解离而增 强活性，
– 得到了易渗入脑脊髓，防治流行性脑膜炎的 磺胺嘧啶等各具特色的优秀的磺胺药物。
H N H N S OO 磺胺类药物的基本结构
用有关。
药物和受体
• 受体是具有弹性三维结构的生物大分子 （其中主要为蛋白质），具识别配体的 能力。
• 该类药物与受体的结构互补，可相互结 合成复合物；药物或拟似天然的底物产 生效应，或拮抗天然的底物而减弱、取 消后者的效应。
受体
区别的本质
• 非特异性结构药物 不与受体结合
• 特异性结构药物
与受体结合
结合，而可能是与脑液中的水分子形成 微晶水合物，即和水分子以氢键连接形 成一个笼状复合物，全身麻醉药的分子 正好封闭于其中。这种微晶水合物会改 变维持醒觉状态所必须的电脉冲传导， 从而引起了麻醉作用
药物的化学结构与构效关系—结构改造与药效的关系(药物化学课件)
F、—Cl 二价生物电子等排体—CH2—、—NH—
、—O—、—S— 三价生物电子等排体—CH=、—N=、—
02
非经典电子生物等排体 杂环等
2、前药原理
• 药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很 低，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质，而产生药 理作用的化合物，称为前提药物，简称前药。原来的药物 成为原药或母药。
• 前药原理主要是指在不改变药效学的前提下，运用体内药
物代谢动力学方面的知识，改变药物的特性，从而改善药 物在体内的运转和代谢过程。
3、剖裂-拼合原理
二、药物的结构修饰
提高药物 的稳定性
使药Hale Waihona Puke Baidu在 特定部位 发挥作用 1
延长药物 的作用时
间
3
2
改善药物 的生物利
用率
4
药物化 学结构 修饰的
目的
改善药物 的溶解性
结构改造与药效的关系
•目录
• 一、先导化合物的优化 • 二、药物的结构修饰
• （一）药物化学结构修饰的目的 • （二）药物化学结构的修饰方法
一、先导化合物的优化
1、生物电子等排原理
• 生物电子等排体是指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 生物活性的基团或分子
01 经典生物电子等排体
一价生物电子等排体—NH2、—OH、—
、—O—、—S— 三价生物电子等排体—CH=、—N=、—
02
非经典电子生物等排体 杂环等
2、前药原理
• 药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很 低，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质，而产生药 理作用的化合物，称为前提药物，简称前药。原来的药物 成为原药或母药。
• 前药原理主要是指在不改变药效学的前提下，运用体内药
物代谢动力学方面的知识，改变药物的特性，从而改善药 物在体内的运转和代谢过程。
3、剖裂-拼合原理
二、药物的结构修饰
提高药物 的稳定性
使药Hale Waihona Puke Baidu在 特定部位 发挥作用 1
延长药物 的作用时
间
3
2
改善药物 的生物利
用率
4
药物化 学结构 修饰的
目的
改善药物 的溶解性
结构改造与药效的关系
•目录
• 一、先导化合物的优化 • 二、药物的结构修饰
• （一）药物化学结构修饰的目的 • （二）药物化学结构的修饰方法
一、先导化合物的优化
1、生物电子等排原理
• 生物电子等排体是指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 生物活性的基团或分子
01 经典生物电子等排体
一价生物电子等排体—NH2、—OH、—
药物的化学结构与构效关系—药物的结构因素与药效的关系(药物化学课件)
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
• 几何异构 • 构象异构
药物的结ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ因素与药效关系
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
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- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
➢ 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用。
酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系
分 子 型 ： 通 过 生 物 膜 适 宜 的 解 离 度
离 子 型 ： 膜 内 的 水 介 质 中 解 离 ， 进 而 发 生 作 用
多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子 型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内 的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解 离度。 离子型不易通过细胞膜原因是： （1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离 子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细 胞膜； （2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成 部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸 附离子，将阻碍离子的运行。
二、解离度对药效的影响
解离度
分子型-离子型比例 取决于：
1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式）
pH分配假说（Handerson公式）
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
K a [H 3O +] [A -] [H A ]
pKa pH
[H A ] lg [A -]
药物的化学结构与药效关系 (ppt)
（优选）药物的化学结构与药 效关系
药物作用的生物学基础
非特异性 结构药物
特异性 结构药物
药理作用与化学结 构类型关系较少，
主要受药物理化性 质的影响生。物
靶点
体内 过程
通过与受体生物 大影分响子结合 两因者素立体空间互补
电荷分布匹配 各种键力的作用
受体构象改变 生化反应
例 弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解 如：离，呈分子型，易在胃中吸收；
弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈 离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。
O R H
O
NH pH7.4 O
NH 99%
R=H时 ， pKa=4.12
HO R
HO
N
pH7.4
OH
N
99%
HO R
药的基本结构，磺胺类药物的基本结构。 ③应用 基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 ④特点 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，
有其结构的专属性。
第二节 理化性质对药效的影响
药效的影响因素
药物的化学结构及由结构所决定的理化性质： 溶解性、分配系数、解离度、电子等排、官能 团间距和立体化学
HO
N O-
N
O
NH pH7.4
O
NH
55%
O
O N ONH
O
pKa=7.0~8.5
巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比 妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时， 几乎完全解离，因不能透过血脑屏 障而无镇定催眠作用
C5被苯基和乙基取代后成 为苯巴比妥，其解离常数减 小，分子型增多可进入中枢 而有镇定作用
药物作用的生物靶点
52% 受体
22% 酶
能够与药物分子结 合并产生药理效应
的生物大分子。
生物靶点
离子 6% 通道
17% 其它
核酸 3%
药物作用的体内过程
吸收、分布、代谢、消除 （ADME）
动力相
优化生物利用度 到达作用部位的浓度
药物的释放 药剂相
药效相
优化处方和给药途径
药物－受体在靶组织的相互作用
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。 主要取决于化学结构
疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍；
增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[B H +] [O H -] Ka
[B ]
pKa pH
[B H +] lg [B ]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH [HA]%or[BH+]%
[A -]%or[B]%
3
99.91
2
99.01
1
90.91
0
50.0
-1
9.09
-2
与生物靶点的相互作用 优化所需的生物效应
药物作用的体内过程
组织 蛋白结合 分布
肌注或皮下注射
血液
药 静脉注射 物 消化道
肝 吸收
药物
胃肠道、
皮下、肌肉 代谢
等部位
排泄
重吸收
尿、胆汁、 肾小管 肺等部位 肝肠循环
动力学时相
作用部位 （受体）
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
药效学时相
决定药效的主要因素有二：
（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能 产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生 物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定 化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节 药物的基本结构
①定义 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理
作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。 ②举例：如拟肾上腺素类药物的基本结构，局部麻醉
0.99
-3
0.09
来自百度文库
0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01 99.91
由Handerson公式得出的经验规律
➢ 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分 子态存在，易于吸收。 如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以 分子态存在，故只在胃中吸收。
➢ 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。 如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而 不吸收，只在肠道吸收。
影响的过程：ADME 与受体相互作用
最终影响药效
一、溶解度和分配 系数对药效的影响
分配系数
✓分配系数P（Partition coefficient）：药物的 亲脂性和亲水性的相对大小
P C0 CW
P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结 构的改变对脂水分配系数发生显著的影响； 不同类型的药物对脂水分配系数的要求不 同，只有适合的脂水分配系数，才能充分 发挥药物的疗效。
酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系
分 子 型 ： 通 过 生 物 膜 适 宜 的 解 离 度
离 子 型 ： 膜 内 的 水 介 质 中 解 离 ， 进 而 发 生 作 用
多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子 型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内 的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解 离度。 离子型不易通过细胞膜原因是： （1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离 子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细 胞膜； （2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成 部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸 附离子，将阻碍离子的运行。
二、解离度对药效的影响
解离度
分子型-离子型比例 取决于：
1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式）
pH分配假说（Handerson公式）
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
K a [H 3O +] [A -] [H A ]
pKa pH
[H A ] lg [A -]
药物的化学结构与药效关系 (ppt)
（优选）药物的化学结构与药 效关系
药物作用的生物学基础
非特异性 结构药物
特异性 结构药物
药理作用与化学结 构类型关系较少，
主要受药物理化性 质的影响生。物
靶点
体内 过程
通过与受体生物 大影分响子结合 两因者素立体空间互补
电荷分布匹配 各种键力的作用
受体构象改变 生化反应
例 弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解 如：离，呈分子型，易在胃中吸收；
弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈 离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。
O R H
O
NH pH7.4 O
NH 99%
R=H时 ， pKa=4.12
HO R
HO
N
pH7.4
OH
N
99%
HO R
药的基本结构，磺胺类药物的基本结构。 ③应用 基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 ④特点 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，
有其结构的专属性。
第二节 理化性质对药效的影响
药效的影响因素
药物的化学结构及由结构所决定的理化性质： 溶解性、分配系数、解离度、电子等排、官能 团间距和立体化学
HO
N O-
N
O
NH pH7.4
O
NH
55%
O
O N ONH
O
pKa=7.0~8.5
巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比 妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时， 几乎完全解离，因不能透过血脑屏 障而无镇定催眠作用
C5被苯基和乙基取代后成 为苯巴比妥，其解离常数减 小，分子型增多可进入中枢 而有镇定作用
药物作用的生物靶点
52% 受体
22% 酶
能够与药物分子结 合并产生药理效应
的生物大分子。
生物靶点
离子 6% 通道
17% 其它
核酸 3%
药物作用的体内过程
吸收、分布、代谢、消除 （ADME）
动力相
优化生物利用度 到达作用部位的浓度
药物的释放 药剂相
药效相
优化处方和给药途径
药物－受体在靶组织的相互作用
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。 主要取决于化学结构
疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍；
增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[B H +] [O H -] Ka
[B ]
pKa pH
[B H +] lg [B ]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH [HA]%or[BH+]%
[A -]%or[B]%
3
99.91
2
99.01
1
90.91
0
50.0
-1
9.09
-2
与生物靶点的相互作用 优化所需的生物效应
药物作用的体内过程
组织 蛋白结合 分布
肌注或皮下注射
血液
药 静脉注射 物 消化道
肝 吸收
药物
胃肠道、
皮下、肌肉 代谢
等部位
排泄
重吸收
尿、胆汁、 肾小管 肺等部位 肝肠循环
动力学时相
作用部位 （受体）
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
药效学时相
决定药效的主要因素有二：
（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能 产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生 物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定 化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节 药物的基本结构
①定义 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理
作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。 ②举例：如拟肾上腺素类药物的基本结构，局部麻醉
0.99
-3
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来自百度文库
0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01 99.91
由Handerson公式得出的经验规律
➢ 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分 子态存在，易于吸收。 如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以 分子态存在，故只在胃中吸收。
➢ 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。 如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而 不吸收，只在肠道吸收。
影响的过程：ADME 与受体相互作用
最终影响药效
一、溶解度和分配 系数对药效的影响
分配系数
✓分配系数P（Partition coefficient）：药物的 亲脂性和亲水性的相对大小
P C0 CW
P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结 构的改变对脂水分配系数发生显著的影响； 不同类型的药物对脂水分配系数的要求不 同，只有适合的脂水分配系数，才能充分 发挥药物的疗效。