药物的化学结构与药效关系(ppt)
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药学导论(药物化学) ppt课件
三、药物的基本结构对药效的影响
药物结构影响特异性结构药物的活性 ——主要是影响了与特定部位受体的相 似性 药物分子的大小、形状、电子分布影响结构特异性 药物的生物活性。
四、药物的电子密度分布对药效的影响 五、药物的立体结构对药物的影响
原子间距离、立体异构体、取代基空间的排列
六、药物的其他结构因素对药效的影响
第三章 药物化学
药化属于药学的二级学科 主要介绍：药物结构、性质及其制备的基本知识。是创制新药合成化学药物研究构 效关系和④改进现有化学药物的一门综合性学科，学好药化为从事药物设计和新药的创新 工作奠定基础 主要内容 第一节 药物化学的任务和性质
第二节 药物的化学结构与药效的关系
第三节 药物的转运代谢与药效的关系 第四节 有机药物的化学结构修饰（对先导化合结构） 第五节 常见有机药物类型简介 第六节 新药开发的途径和方法
11% 离子通道 激素和内分 现已知治疗药物作用靶点各占比例： 泌
5%
2工程
3、组合化学
是将一些基本的小分子通过化学的、生物合成的程序，
二、药物化学的发展趋势
1、合理药物设计的进一步完善与发展 2、发掘长效信号分子药物 3、基因治疗药物的应用
成为实用的高效低毒、可控的优良药物的过程。
（1)一般先导化合物的优化方法
剪切分子； 增加或减少亚甲基，组成酯环
引入双键或成烯
第七节 药物化学进展
一、创新新药和发现先导化合物的新理论、新方 法、新途径的进展
1、合理的药物设计 45% 受体 DNA 2%
现新药的主要设计方向是作用于酶、受体、离子通道、核酸 28% 2% 酶 核酸 为主要作用靶点
第三节 药物的转运代谢与药效的 关系
药物的转运:指药物的吸收、分布、排泄。 药物的代谢：指药物在人体内发生的一系列化 学变化 代谢分Ⅰ相和Ⅱ相代谢： Ⅰ相代谢:是药物在酶的催化下进行氧化、还 原、水解过程 主要是官能团（-OH、-COOH、-NH 、-SH）
1药物的化学结构与药效关系
• 理论上一个分子可以有无数构象式同时存在，但由于 分子中较大基因（或原子）的立体障碍，一些构象需 要克服的立体能垒大而存在的可能性较小，而以分子 势能最低的构象存在的可能性最大
• 我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferential conformation）
• 一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。
官能团的作用
• 酸性和碱性基团 • 烷基 • 卤素 • 羟基与巯基 • 磺酸基和羧基 • 氨基和酰胺 • 醚键
一、酸性和碱性基团
• 极性基团，对药物的物理化学性质影响 较大，因而对生物活性有决定性的影响
二、烃基
• 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、 离解度、分配系数，还可增加位阻，从 而增加稳定性。
• 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电 子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子 具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界 处定向排布，易于通过生物膜。
第四节 立体结构对药效的影响
一、原子间距离对药效的影响
• 1．化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶 点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生 相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药 理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受 体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图中D-（－）- 肾上腺素通过下列 三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其两个 酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结
合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的 作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由 于它们具有共同的药效构象，即构象等效性 （conformational equivalence），从而以相同的 作用方式与受体部位相互作用。
• 我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferential conformation）
• 一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。
官能团的作用
• 酸性和碱性基团 • 烷基 • 卤素 • 羟基与巯基 • 磺酸基和羧基 • 氨基和酰胺 • 醚键
一、酸性和碱性基团
• 极性基团，对药物的物理化学性质影响 较大，因而对生物活性有决定性的影响
二、烃基
• 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、 离解度、分配系数，还可增加位阻，从 而增加稳定性。
• 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电 子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子 具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界 处定向排布，易于通过生物膜。
第四节 立体结构对药效的影响
一、原子间距离对药效的影响
• 1．化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶 点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生 相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药 理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受 体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图中D-（－）- 肾上腺素通过下列 三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其两个 酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结
合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的 作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由 于它们具有共同的药效构象，即构象等效性 （conformational equivalence），从而以相同的 作用方式与受体部位相互作用。
药物的化学结构与药效的关系共28页文档
7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响
受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
和水相中平衡浓度CW之比值。 2．脂水分配系数表示方法 P值 LgP （因P数值较大） 3．数学表达式为：
4.意义
P C0 CW
4.意义： P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的
改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类 型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适 合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。
导入新课：
药物的化学结构与药效这之间的关系，简称药 效关系。药物在体内的作用机制以及药物的化 学结构与药效之间的关系，已成为现代新药研 究和设计的基础。
影响药物产生药效的主要因素
影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1、药物到达作用部位的浓度 药物只有到达作用部位并具有一定的浓度，才能产
特异性结构药物：大多数药物属于特异性 结构药物，其生物活性与药物的理化性质 相关外，主要受药物的化学结构与受体相 互作用关系的影响。这类药物的化学结构 稍微改变，就可影响其药效。
第一节药物的理化性质与药效的关系
一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响：
三、电子云密度分布对药效的影响
受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
和水相中平衡浓度CW之比值。 2．脂水分配系数表示方法 P值 LgP （因P数值较大） 3．数学表达式为：
4.意义
P C0 CW
4.意义： P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的
改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类 型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适 合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。
导入新课：
药物的化学结构与药效这之间的关系，简称药 效关系。药物在体内的作用机制以及药物的化 学结构与药效之间的关系，已成为现代新药研 究和设计的基础。
影响药物产生药效的主要因素
影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1、药物到达作用部位的浓度 药物只有到达作用部位并具有一定的浓度，才能产
特异性结构药物：大多数药物属于特异性 结构药物，其生物活性与药物的理化性质 相关外，主要受药物的化学结构与受体相 互作用关系的影响。这类药物的化学结构 稍微改变，就可影响其药效。
第一节药物的理化性质与药效的关系
一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响：
药物化学结构与药效的关系
药物化学结构与药物安全性 的关系
药物的毒副作用
肝毒性
某些药物在代谢过程中会产生有害物质，对 肝脏造成损害。
肾毒性
某些药物可能导致肾脏损伤，影响肾功能。
心脏毒性
某些药物可能对心脏产生不良影响，如心律 失常、心肌缺血等。
免疫毒性
一些药物可能影响免疫系统的正常功能，导 致免疫系统疾病的发生。
药物的抗药性
02
药物化学结构与药物活性的 关系
药物受体结合
药物受体结合
药物通过与靶点受体结合而发挥药效，药物的化学结构决定了其与受 体的结合能力，进而影响药物的亲和力、选择性和作用强度。
亲和力
药物的化学结构与受体结合的紧密程度，决定了药物作用的强弱。亲 和力越高，药物与受体结合越牢固，药效越强。
选择性
药物的化学结构决定其与特定受体的结合能力，选择性越高，药物对 特定靶点的选择性越强，副作用越小。
感谢您的观看
THANKS
临床试验
通过临床试验，观察患者的反应，评估药物的耐受性。
提高药物耐受性的策略
优化药物设计
通过优化药物的化学结构，提高其在体内的代谢 稳定性和分布特性，从而提高药物的耐受性。
联合用药
通过与其他药物联合使用，降低药物的剂量和不 良反应，从而提高药物的耐受性。
基因治疗
通过基因治疗，改变患者的代谢酶的表达，提高 药物的代谢和耐受性。
作用强度
药物的化学结构影响其与受体结合后引发的生理效应大小，作用强度 决定了药物治疗效果。
药物代谢
代谢稳定性
药物的化学结构影响其在体 内的代谢稳定性，代谢稳定 性高的药物在体内作用时间 长，疗效更持久。
代谢途径
药物的化学结构决定了其代 谢途径和代谢产物的性质， 影响药物在体内的分布、活 化及排泄。
药物的毒副作用
肝毒性
某些药物在代谢过程中会产生有害物质，对 肝脏造成损害。
肾毒性
某些药物可能导致肾脏损伤，影响肾功能。
心脏毒性
某些药物可能对心脏产生不良影响，如心律 失常、心肌缺血等。
免疫毒性
一些药物可能影响免疫系统的正常功能，导 致免疫系统疾病的发生。
药物的抗药性
02
药物化学结构与药物活性的 关系
药物受体结合
药物受体结合
药物通过与靶点受体结合而发挥药效，药物的化学结构决定了其与受 体的结合能力，进而影响药物的亲和力、选择性和作用强度。
亲和力
药物的化学结构与受体结合的紧密程度，决定了药物作用的强弱。亲 和力越高，药物与受体结合越牢固，药效越强。
选择性
药物的化学结构决定其与特定受体的结合能力，选择性越高，药物对 特定靶点的选择性越强，副作用越小。
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临床试验
通过临床试验，观察患者的反应，评估药物的耐受性。
提高药物耐受性的策略
优化药物设计
通过优化药物的化学结构，提高其在体内的代谢 稳定性和分布特性，从而提高药物的耐受性。
联合用药
通过与其他药物联合使用，降低药物的剂量和不 良反应，从而提高药物的耐受性。
基因治疗
通过基因治疗，改变患者的代谢酶的表达，提高 药物的代谢和耐受性。
作用强度
药物的化学结构影响其与受体结合后引发的生理效应大小，作用强度 决定了药物治疗效果。
药物代谢
代谢稳定性
药物的化学结构影响其在体 内的代谢稳定性，代谢稳定 性高的药物在体内作用时间 长，疗效更持久。
代谢途径
药物的化学结构决定了其代 谢途径和代谢产物的性质， 影响药物在体内的分布、活 化及排泄。
药物的化学结构与药效关系
二、解离度对药效的影响
解离度
分子型-离子型比例 取决于：
1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式）
pH分配假说（Handerson公式）
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
K a [H 3O +] [A -] [H A ]
pKa pH
[H A ] lg [A -]
有其结构的专属性。
第二节 理化性质对药效的影响
药效的影响因素
药物的化学结构及由结构所决定的理化性质： 溶解性、分配系数、解离度、电子等排、官能 团间距和立体化学
影响的过程：ADME 与受体相互作用
最终影响药效
一、溶解度和分配 系数对药效的影响
分配系数
✓分配系数P（Partition coefficient）：药物的 亲脂性和亲水性的相对大小
增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
*胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。 *胺易形成铵离子，与受体的负电部位静电相互作用。 *氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。
第二章 药物的构效关系 药物化学 课件
金属螯合作用主要应用于：⑴ 金属中毒的解毒；⑵ 灭菌 消毒；⑶ 新药设计；⑷ 某些疾病的治疗等。 化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响
二、电子云密度对药效的影响
各种元素的原子核对其核外电子的吸引力各不相同而显示 电负性的差异。由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在 电子密度分布不均匀状态。药物分子的电子密度分布如果和酶 蛋白分子的电荷分布恰好相反，则有利于相互作用而结合，形 成复合物。
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第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
药物作用过程的三个阶段
过程分类 发生过程 研究目的
药剂相
药物的释放
优化处方和 给药途径
药物动力学
药效相
吸收、分布和消除 药物-受体在靶 （代谢及排泄） 组织的相互作用
优化生物利用度
优化所需的 生物效应
化学工业出版社
化学工业出版社
P=CO/CW
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
二、药物的解离度对药效的影响 多数药物为弱酸、弱碱及其盐类，体液中部分解离，
以离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型 通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。 因此药物需有适宜的解离度。
胃肠道各部分的pH不同，不同pKa药物在胃肠道各部分 的吸收情况也就有差异。
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第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响
二、电子云密度对药效的影响
各种元素的原子核对其核外电子的吸引力各不相同而显示 电负性的差异。由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在 电子密度分布不均匀状态。药物分子的电子密度分布如果和酶 蛋白分子的电荷分布恰好相反，则有利于相互作用而结合，形 成复合物。
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第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
药物作用过程的三个阶段
过程分类 发生过程 研究目的
药剂相
药物的释放
优化处方和 给药途径
药物动力学
药效相
吸收、分布和消除 药物-受体在靶 （代谢及排泄） 组织的相互作用
优化生物利用度
优化所需的 生物效应
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P=CO/CW
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第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
二、药物的解离度对药效的影响 多数药物为弱酸、弱碱及其盐类，体液中部分解离，
以离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型 通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。 因此药物需有适宜的解离度。
胃肠道各部分的pH不同，不同pKa药物在胃肠道各部分 的吸收情况也就有差异。
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第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物
药物的化学结构与药效的关系
• 有些药物的左旋体和右旋体的生物活性类型不一 样，如扎考必利的R-异构体为5-HT3受体的拮抗 剂，而S-异构体则为5-HT3受体的激动剂；又如 S-(－)-依托唑啉具有利尿作用，R-(+)-依托唑啉
则有抗利尿作用。
R-(+)-扎考必利
S-(－)-依托唑啉
3. 构象异构：分子中原子或基团的空间排列因碳 碳单键旋转或扭曲（键不断开）而 发生的动态立体异构现象。
药物的化学结构与药效的关 系
本章要求
1、掌握构效关系、脂水分配系数。 2、熟悉溶解度与分配系数、解离度对药效 的影响。 3、了解基团变化、立体结构对药效的影响 。
构效关系（structure–activity relationships，SAR） 药物的化学结构与药效的关系
据此将药物分为两类：
1.非特异性结构药物：药理作用受理化性质影响 不直接与化学结构相关
E-己烯雌酚
雌二醇
2. 光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个对 映体互为实物和镜像，又称对映异构。
• 有些光学异构体的药理作用相同，如左旋和右旋氯 喹具有相同的抗疟活性。
• 但很多药物的左旋体和右旋体生物活性并不相同， 如D-(－)-肾上腺素的血管收缩作用比L-(+)-肾上腺素 强12~20倍。
雌ห้องสมุดไป่ตู้醇
雌二醇戊酸酯
苯甲酸雌二醇
例：提高药物作用的选择性及疗效
氮芥
环磷酰胺
例：消除苦味
奎宁（quinine）
优奎宁（equinine）
第二节 理化性质对药效的影响
• 药物能否到达作用部位是影响药物活性因素之一 • 药物到达作用部位必须通过生物膜，影响因素有：
1. 药物分子因素：溶解度、分配系数、解离度等理化性质 2. 生物学因素：药物的吸收、分布、代谢和排泄
2药物的化学结构与药效的关系 药物化学 教学课件
1、提高药物的组织选择性 己烯雌酚二磷酸酯
OPO3H2
H2O3PO
抗肿瘤药，治疗前列腺癌的有效药物 药物吸收到达癌细胞组织后，被磷酸酯酶水解 为原药己烯雌酚，使癌细胞组织中的药物浓度 高于正常细胞组织，提高药物的组织选择性.
2、提高药物的稳定性
COOH CHCH2ONH
O
S N
CH3 CH3 COOH
引入基团
产生的影响
烃基 卤素
改变溶解度、解离度，空间位阻 ，稳定性
脂溶性
羟基 易形成氢键，与受体结合力，增加水溶性，改变生物活性
巯基 易形成氢键，形成的硫醇脂溶性
醚键 氧上有孤对电子，亲水性
硫醚键 易被氧化，极性
磺酸基 水溶性，解离度，生物活性
羧基 成盐后水溶性，成酯后脂溶性
酰胺 易形成氢键，与受体结合力
HO
HO
H
反式有效
H
HO
HO
H
H
H
HO
HO
H
顺式无效
NH2
NH2
HO
HO
多巴胺（治疗震颤麻痹症）
对位交叉式
邻位交叉式
第五节 键合特性对药效的影响
药物与受体结合的作用力
静电引力、氢键、电荷转移、疏水结合、范德华力、 共价键 一、氢键对药效的影响：与溶剂形成，溶解性；药物间形 成，在极性溶剂中溶解性 。 二、电荷转移复合物：稳定性比原来高；稳定性 ；溶解 性 三、金属鳌合物：金属中毒的解救；疾病的治疗；使制剂 稳定；新药设计
羧苄青霉素（抗生素） 不耐酸，口服吸收效果差
O
O
CHCH2ONH
O
S N
CH3 CH3 COOH
卡茚西林（抗生素） 对酸稳定，可以口服
药物的化学结构与构效关系—结构改造与药效的关系(药物化学课件)
结构改造与药效的关系
•目录
• 一、先导化合物的优化 • 二、药物的结构修饰
• （一）药物化学结构修饰的目的 • （二）药物化学结构的修饰方法
一、先导化合物的优化
1、生物电子等排原理
• 生物电子等排体是指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 生物活性的基团或分子
01 经典生物电子等排体
一价生物电子等排体—NH2、—OH、—
• 前药原理主要是指在不改变药效学的前提下，运用体内药
物代谢动力学方面的知识，改变药物的特性，从而改善药 物在体内的运转和代谢过程。
3、剖裂-拼合原理
二、药物的结构修饰
提高药物 的稳定性
使药物在 特定部位 发挥作用 1
延长药物 的作用时
间
3
2
改善药物 的生物利
用率
4
药物化 学结构 修饰的
目的
改善药物 的溶解性
F、—Cl 二价生物电子等排体—CH2—、—NH—
、—O—、—S— 三价生物电子等排体—CH=、—N=、—
02
非经典电子生物等排体 杂环等
2、前药原理
• 药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很 低，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质，而产生药 理作用的化合物，称为前提药物，简称前药。原来的药物 成为原药或母药。
5消除药物的不源自反6应7 降低毒副 作用
成酰胺修饰
成酯修饰 成盐修饰
典型成盐修饰，对氨基水杨酸，酸 性较强，服用时常引起刺激和恶心 等副作用，修饰成钠、钾或钙盐， 可减轻对胃肠道的副作用
•目录
• 一、先导化合物的优化 • 二、药物的结构修饰
• （一）药物化学结构修饰的目的 • （二）药物化学结构的修饰方法
一、先导化合物的优化
1、生物电子等排原理
• 生物电子等排体是指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 生物活性的基团或分子
01 经典生物电子等排体
一价生物电子等排体—NH2、—OH、—
• 前药原理主要是指在不改变药效学的前提下，运用体内药
物代谢动力学方面的知识，改变药物的特性，从而改善药 物在体内的运转和代谢过程。
3、剖裂-拼合原理
二、药物的结构修饰
提高药物 的稳定性
使药物在 特定部位 发挥作用 1
延长药物 的作用时
间
3
2
改善药物 的生物利
用率
4
药物化 学结构 修饰的
目的
改善药物 的溶解性
F、—Cl 二价生物电子等排体—CH2—、—NH—
、—O—、—S— 三价生物电子等排体—CH=、—N=、—
02
非经典电子生物等排体 杂环等
2、前药原理
• 药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很 低，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质，而产生药 理作用的化合物，称为前提药物，简称前药。原来的药物 成为原药或母药。
5消除药物的不源自反6应7 降低毒副 作用
成酰胺修饰
成酯修饰 成盐修饰
典型成盐修饰，对氨基水杨酸，酸 性较强，服用时常引起刺激和恶心 等副作用，修饰成钠、钾或钙盐， 可减轻对胃肠道的副作用
药物的化学结构与药效的关系—寻找先导化合物的方法和途径(药物化学课件)
一、天然生物活性物质
➢ 从天然药物的动植物和微生物中寻找先导化合物是先导物发现的重要组 成部分。如临床上使用的许多药物如抗生素、维生素等都是从天然产物 中提取、分离得到的。
OCOCH3
中最 提早
取从
COOH
得柳 到叶
阿司匹林
HO
H OH O
O
1924年英国科学家 从柠檬汁中提取得
到一种白色晶体，
他比浓缩柠檬汁抗
H N
COOH O
N
COOC2H5
依那那普普利利
COOH
HS CH2
H C CO N
CH3
卡托托普普利利
COOH
O H N
N
HOOC
(CH2)2NH2 COOH
赖赖诺诺普普利利
三、药物代谢研究
➢ 有些药物在体内代谢后，能转化为活性更强的代谢物，其药效高于未 代谢的药物，因此，研究药物活性代谢物的结构也是发现先导化合物 的一个重要途径。
五、药物的不良反应
例1
阿司匹林：解热镇痛抗炎药
抗血栓药
长压定：可使外周动脉平滑肌舒张，临床用作降血压药，
例2 但长压定同时还有刺激毛发生长作用，近年来局部用药 可治疗斑秃和男性脱发。
先导化 合物
在4位引入 甲基，侧 链加入硫 原子
研究 开发
研究开发出 西咪替丁、 雷尼替丁等 拮抗H2受体 为作用靶点 的胃溃疡药 物治疗药。
药物
H
N NHCH3
N
HN N
S
N
H
丁咪咪硫硫脲脲
H3C N
O
S
CH3
雷雷尼尼替替丁丁
H N
NO2 HN
CH3
S CH3 西西咪咪替替丁丁
药物的化学结构与药效的关系—药物的基本结构与药效的关系(药物化学课件)
药理效应
药物和受体相互作用示意图
（二）药物基本结构对药效的影响
药物的基本结构
药物构效关系研究中，将 具有相同药理作用药物的 化学结构中相同或相似的 部分，称为相应类型药物 的基本结构或药效结构。
4
1
NH
SO2NH
磺胺类药物的基本结构
在药物的结构改造和新药设计中，基本 结构不能改变，只能在非基本结构不分 加以变化，以保证其衍生物既保持原有 药物的作用，又具有各自的特点。
课堂互动 根据你所学过的知识，写出两类药物的基本结构。
ROCHN
R1 H S
N O6-APACH来自 CH3 COOHR2
R3
6
Y
5
B
R4 7 X8 R5
O
4 COOH
3
A N1 2 R1
喹诺酮类抗菌药基本结构
药物的构效关系概述
药物的化学结 构与生物活性 之间的关系， 简称为构效关 系。
一
结构特异性药物和 结构非特异性药物
二
影响药效的主要因素
一、结构特异性药物和结构非特异性药物
1、结构特异性药物：大多数药物属于结构特异性药物
特点：生物活性与化学结构密切相关，其作用于体内 特定受体的相互作用有关，药物的化学结构稍加改变， 药物分子与受体的相互作用和相互匹配就会发生变化， 导致药效学性质发生改变。
钠通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 钾通道阻滞剂 钾通道开放剂
药物名称
缬沙坦、依普沙坦 西咪替丁、雷尼替丁
吗啡、可待因
卡托普利、赖诺普利 洛伐他汀、氟伐他汀 吲哚美辛、双氯芬酸钠
氨力农、米力农
利多卡因、妥卡尼 尼莫地平、硝苯地平
胺碘酮、索他洛尔 米诺地尔、吡那地尔
药物的化学结构与药效的关系—药物的结构因素与药效的关系(药物化学课件)
药物的结构因素与药效关系
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
•
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
•
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（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能 产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生 物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定 化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节 药物的基本结构
①定义 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理
作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。 ②举例：如拟肾上腺素类药物的基本结构，局部麻醉
影响的过程：ADME 与受体相互作用
最终影响药效
一、溶解度和分配 系数对药效的影响
分配系数
✓分配系数P（Partition coefficient）：药物的 亲脂性和亲水性的相对大小
P C0 CW
P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结 构的改变对脂水分配系数发生显著的影响； 不同类型的药物对脂水分配系数的要求不 同，只有适合的脂水分配系数，才能充分 发挥药物的疗效。
0.99
-3
0.09
0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01 99.91
由Handerson公式得出的经验规律
➢ 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分 子态存在，易于吸收。 如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以 分子态存在，故只在胃中吸收。
➢ 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。 如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而 不吸收，只在肠道吸收。
与生物靶点的相互作用 优化所需的生物效应
药物作用的体内过程
组织 蛋白结合 分布
肌注或皮下注射
血液
药 静脉注射 物 消化道
肝 吸收
药物
胃肠道、
皮下、肌肉 代谢
等部位
排泄
重吸收
尿、胆汁、 肾小管 肺等部位 肝肠循环
动力学时相
作用部位 （受体）
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
药效学时相
决定药效的主要因素有二：
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。 主要取决于化学结构
疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍；
增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
药物作用的生物靶点
52% 受体
22% 酶
能够与药物分子结 合并产生药理效应
的生物大分子。
生物靶点
离子 6% 通道
17% 其它
核酸 3%
药物作用的体内过程
吸收、分布、代谢、消除 （ADME）
动力相
优化生物利用度 到达作用部位的浓度
药物的释放 药剂相
药效相
优化处方和给药途径
药物－受体在靶组织的相互作用
例 弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解 如：离，呈分子型，易在胃中吸收；
弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈 离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。
O R H
O
NH pH7.4 O
NH 99%
R=H时 ， pKa=4.12
HO R
HO
N
pH7.4
OH
N
99%
HO R
药物的化学结构与药效关系 (ppt)
（优选）药物的化学结构与药 效关系
药物作用的生物学基础
非特异性 结构药物
特异性 结构药物
药理作用与化学结 构类型关系较少，
主要受药物理化性 质的影响生。物
靶点
体内 过程
通过与受体生物 大影分响子结合 两因者素立体空间互补
电荷分布匹配 各种键力的作用
受体构象改变 生化反应
➢ 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用。
酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系
分 子 型 ： 通 过 生 物 膜 适 宜 的 解 离 度
离 子 型 ： 膜 内 的 水 介 质 中 解 离 ， 进 而 发 生 作 用
多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子 型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内 的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解 离度。 离子型不易通过细胞膜原因是： （1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离 子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细 胞膜； （2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成 部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸 附离子，将阻碍离子的运行。
药的基本结构，磺胺类药物的基本结构。 ③应用 基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 ④特点 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，
有其结构的专属性。
第二节 理化性质对药效的影响
药效的影响因素
药物的化学结构及由结构所决定的理化性质： 溶解性、分配系数、解离度、电子等排、官能 团间距和立体化学
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[B H +] [O H -] Ka
[B ]
pKa pH
[B H +] lg [B ]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH [HA]%or[BH+]%
[A -]%or[B]%
3
99.91
2
99.01
190.910Fra bibliotek50.0
-1
9.09
-2
HO
N O-
N
O
NH pH7.4
O
NH
55%
O
O N ONH
O
pKa=7.0~8.5
巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比 妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时， 几乎完全解离，因不能透过血脑屏 障而无镇定催眠作用
C5被苯基和乙基取代后成 为苯巴比妥，其解离常数减 小，分子型增多可进入中枢 而有镇定作用
二、解离度对药效的影响
解离度
分子型-离子型比例 取决于：
1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式）
pH分配假说（Handerson公式）
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
K a [H 3O +] [A -] [H A ]
pKa pH
[H A ] lg [A -]
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生 物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定 化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节 药物的基本结构
①定义 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理
作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。 ②举例：如拟肾上腺素类药物的基本结构，局部麻醉
影响的过程：ADME 与受体相互作用
最终影响药效
一、溶解度和分配 系数对药效的影响
分配系数
✓分配系数P（Partition coefficient）：药物的 亲脂性和亲水性的相对大小
P C0 CW
P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结 构的改变对脂水分配系数发生显著的影响； 不同类型的药物对脂水分配系数的要求不 同，只有适合的脂水分配系数，才能充分 发挥药物的疗效。
0.99
-3
0.09
0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01 99.91
由Handerson公式得出的经验规律
➢ 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分 子态存在，易于吸收。 如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以 分子态存在，故只在胃中吸收。
➢ 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。 如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而 不吸收，只在肠道吸收。
与生物靶点的相互作用 优化所需的生物效应
药物作用的体内过程
组织 蛋白结合 分布
肌注或皮下注射
血液
药 静脉注射 物 消化道
肝 吸收
药物
胃肠道、
皮下、肌肉 代谢
等部位
排泄
重吸收
尿、胆汁、 肾小管 肺等部位 肝肠循环
动力学时相
作用部位 （受体）
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
药效学时相
决定药效的主要因素有二：
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。 主要取决于化学结构
疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍；
增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
药物作用的生物靶点
52% 受体
22% 酶
能够与药物分子结 合并产生药理效应
的生物大分子。
生物靶点
离子 6% 通道
17% 其它
核酸 3%
药物作用的体内过程
吸收、分布、代谢、消除 （ADME）
动力相
优化生物利用度 到达作用部位的浓度
药物的释放 药剂相
药效相
优化处方和给药途径
药物－受体在靶组织的相互作用
例 弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解 如：离，呈分子型，易在胃中吸收；
弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈 离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。
O R H
O
NH pH7.4 O
NH 99%
R=H时 ， pKa=4.12
HO R
HO
N
pH7.4
OH
N
99%
HO R
药物的化学结构与药效关系 (ppt)
（优选）药物的化学结构与药 效关系
药物作用的生物学基础
非特异性 结构药物
特异性 结构药物
药理作用与化学结 构类型关系较少，
主要受药物理化性 质的影响生。物
靶点
体内 过程
通过与受体生物 大影分响子结合 两因者素立体空间互补
电荷分布匹配 各种键力的作用
受体构象改变 生化反应
➢ 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用。
酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系
分 子 型 ： 通 过 生 物 膜 适 宜 的 解 离 度
离 子 型 ： 膜 内 的 水 介 质 中 解 离 ， 进 而 发 生 作 用
多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子 型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内 的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解 离度。 离子型不易通过细胞膜原因是： （1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离 子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细 胞膜； （2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成 部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸 附离子，将阻碍离子的运行。
药的基本结构，磺胺类药物的基本结构。 ③应用 基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 ④特点 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，
有其结构的专属性。
第二节 理化性质对药效的影响
药效的影响因素
药物的化学结构及由结构所决定的理化性质： 溶解性、分配系数、解离度、电子等排、官能 团间距和立体化学
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[B H +] [O H -] Ka
[B ]
pKa pH
[B H +] lg [B ]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH [HA]%or[BH+]%
[A -]%or[B]%
3
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99.01
190.910Fra bibliotek50.0
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HO
N O-
N
O
NH pH7.4
O
NH
55%
O
O N ONH
O
pKa=7.0~8.5
巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比 妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时， 几乎完全解离，因不能透过血脑屏 障而无镇定催眠作用
C5被苯基和乙基取代后成 为苯巴比妥，其解离常数减 小，分子型增多可进入中枢 而有镇定作用
二、解离度对药效的影响
解离度
分子型-离子型比例 取决于：
1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式）
pH分配假说（Handerson公式）
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
K a [H 3O +] [A -] [H A ]
pKa pH
[H A ] lg [A -]