盐酸头孢他美酯的合成研究 药物制剂技术专业论文
干法制粒制备盐酸头孢他美酯片及质量控制
酯对照 品，同法测定。含量应 为标示量 的 ９ ． ０ ０～１００ １． ％ ２２ ２ 有关物质考察 ．． 照含量 测定 项下 的色谱 条件试 验。
单个杂质峰 面积 不得 大 于对 照溶 液 的主峰 面积 （ ． ％） ２Ｏ ， 各杂质峰 面 积 的和 不得 大 于 对照 溶 液 主 峰 面积 的 ２ ５倍 ．
２ １ 盐酸头孢他美酯片 的制备 ． ２ １１ 制备工 艺 ．．
称 取 处方 量盐 酸头 孢他 美酯 、羧 甲淀 粉钠 、微 晶纤 维 素及
硬脂酸镁 ，混合均匀 ，干法制粒 ，所得颗粒 与聚乙烯 吡咯烷 酮 、微粉硅胶 、硬脂酸镁混合均匀，压片 ，包衣，既得。
２ １２ 处 方 筛 选 ．．
正交 试 验 结 果 见 表 ３ 。可 见 各 因 素 最 佳 配 比 为 Ｂ Ｃ Ｄ ，即聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 为 ５ ｍ 、羧 甲 淀 粉 钠 为 ：， ０ｇ
６ ｍ 、微 晶 纤 维 素 为 １０ ｇ ０ｇ ５ ｍ 、硬 脂 酸镁 为 ７ ｇ ｍ。
表 ３ 正交试 验设计 与结果
电子天平 （ 北京赛多利斯仪器系统有限公司 ） ；盐 酸头孢 他 美酯原料 （ 浙江普 洛康 裕制 药有 限公 司 ｄ ｃｎ ｓｕ ｙ ｅ ｍｅ ｉｉ ｅ ｔ ｄ
７０ ・
Ｃ ｉｅｅｊｕ ｌｏ ｔｎ ｍ ｄｃｎ ｎ ｔｎｐ ａｍ ｃ ｈｎｓ ｏｍａ ｆｅ ｏ ｅｉｉｅａｄ ｅｈ ｏｈｒ ａｙ ｈ
已优选 的处 方工艺 进行 三批样 品 的制 备 ，并对其 质量 进行 考察 ，以质量考察结果验证处方工艺 。结果见表 ５ ，检 测各项指标均 符合 质量要求 。
备工艺制备样品并进行 质量考察 。结果 ：制备样品质量稳定 ，产品质量符合 国家药 品标准要求 。结论 ：干 法制备工艺可有效解 决现有生产 工艺存在 的诸多问题 ，产品质 量稳定 、可控 ，适于工业化大生产。
盐酸头孢他美酯的合成
盐酸头孢他美酯的合成
姜佳峰
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2008(027)008
【摘要】盐酸头孢他美酯是一口服前体药,口服后在体内迅速水解为具有抗菌活性的头孢他美.本文报道了盐酸头孢他美酯的制备方法,其生产工艺简单,成本低廉:以3-去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸(7-ADCA)为起始物与活性酯反应,先制备头孢他美(酸),然后和特戊酸卤甲酯反应生成头孢他美酯,最后头孢他美酯成盐得盐酸头孢他美酯.
【总页数】3页(P489-491)
【作者】姜佳峰
【作者单位】鲁南制药集团股份有限公司,山东,临沂,276006
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.31
【相关文献】
1.105批国产盐酸头孢他美酯口服固体制剂质量分析 [J], 李丹凤;朱健萍;朱荣;邓鸣;黄丽丽
2.《中国药典》2015年版盐酸头孢他美酯干混悬剂有关物质检查方法的商榷 [J], 阮昊;张筱红;陈丹丹;陈悦
3.反相高效液相色谱法测定盐酸头孢他美酯片含量 [J], 陈瑶;龙恩武;袁浩宇
4.盐酸头孢他美酯中间体的合成 [J], 李昆;李丽娅;于滨伟
5.三味龙胆花片联合盐酸头孢他美酯片治疗急性咽喉炎的疗效及对血清炎症因子水平的影响 [J], 张静;李鹏;李辉;黄静
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头孢他美酯的合成实验研究
【 中图分类号 】 Ｒ９ １ ４ 【 文 献标识码 】 Ｂ 【 文章编号 】 １ ６ ７ ４ － ９ ３ ０ ８（ ２ ０ １ ５ ） １ ７ 一 ｍ６ ６ — ０ ２
ｄ ｏ ｉ ：ｉ ０ ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ４ ～ ９ ３ ０ ８ ２ ０ １ ５ １ ７ １ ２ ６
使 用的合 成原料 为 ３ ～去 乙酰 氧 基 一 ７氨 基 头 孢 烷 酸 ， 首 先 利 用 Ａ Ｅ 一 活 性 酯 对 其 进 行 缩 合 处 理 ，生 成 头孢 他 美 ，然 后 再 利 用 特 戊酰 碘 甲酯 对 其 进 行 酯 化 反 应 ，进 而 生 成 头 孢 他 美 酯 。结 果 由 于 Ｂ一 内酰 胺 环 对
头孢 烷 酸 ，将 其 加 入到 乙醇 当 中 ．乙醇 溶 液 的 剂量 为 ４ ０ ０ ｍ ｌ ，利
用 可控 温 度 搅拌 器将 实 验 温 度 降低 到 Ｏ ￣ Ｃ 。在 混 合液 当 中加 入 ＝ 三
乙胺 ，采用 胶 头滴 管滴 加 １ ５ ． ４ ｍｌ ，这样 可 以 帮助 乙胺 与混 合 溶
１ 材 料及 方法 １ ． １ 实 验材 料
于酸碱性 溶液均表现 为极不稳 定的性质 ，因此在 合成过程 中，在 加入 碱 性溶 液时应该 降低 温度 ，并且选择 特戊酸碘 甲酯能够有效提 高催化 效 率 ，使 得 产 率 达 到 ９ ０ ％ 以上，产物浓度达到 ９ ９ ％ 以 上 ，提 高合 成 效 率。结论 利 用本次研 究所使 用的方 法能 够有效提 升合成效率和产物产 出率 ，并 且 操 作 简便 ， 能 够被 用于批 量 生 产 当 中。 【 关键词 】头孢他 美酯 ； 头孢他 美 ； 合成 实验 ； 研究
【 ２ １ 肌 梗死的疗效 Ｉ Ｉ １中 国 实 用 医刊 ，２ ０ １ ５ ，４ ２（ ５） ： ７ ８ — ７ ９ ［ ５ 】
头孢他美酯的合成实验研究
头孢他美酯的合成实验研究摘要：本实验对头孢他美酯合成工艺的反应PH值、反应时间、反应温度、催化剂使用量进行了考察。
最佳工艺条件为反应PH值为3，反应时间为120分钟，反应温度为25摄氏度，催化剂使用量为10毫升。
本实验对头孢他美酯合成工艺进行研究。
关键词：头孢呋辛钠；结晶；研究头孢他美酯为半合成第三代的口服头孢菌素。
头孢他美酯口服后经肠壁酯酶作用水解成为有抗菌活性的头孢他美。
头孢他美酯对革兰阴性菌及阳性菌均有抗菌活性，对链球菌、淋球菌、粘膜布兰汉球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌及变形杆菌等均有较好抗菌作用[1-2]。
头孢他美酯主要用于敏感菌所致的肺炎、急性支气管炎、扁桃体炎、尿路感染和口腔科感染等。
本实验对头孢他美酯合成工艺进行研究。
1 主要试剂及仪器1.1 试剂：丙酮（上海邦成化工有限公司）、碳酸氢钠（上海星可生化有限公司）、N，N-二甲基甲酰胺（上海星可生化有限公司）、特戊酸碘甲酯（上海星可生化有限公司）、醋酸钠（上海邦成化工有限公司）、甲醇（上海科丰化学试剂有限公司）、三乙胺（石家庄市京兆化工有限公司）、活性酯（石家庄市京兆化工有限公司）、盐酸（上海星可生化有限公司）、乙腈（上海科丰化学试剂有限公司）、乙酸乙酯（石家庄市京兆化工有限公司）、硫代硫酸钠（石家庄市京兆化工有限公司）、冰醋酸（上海邦成化工有限公司）、氯化钠（石家庄市京兆化工有限公司）。
1.2 仪器：奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；10L-50L大型旋转蒸发仪（北京赛美思仪器设备有限公司）；KHW-D-1LC精密拉伸水浴锅（上海科恒实业发展有限公司）；TU-1901双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；P230高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）；PM1-300TD超声波清洗机（上海凌初环保仪器有限公司）；PHS-3C型酸度计（金坛市顺华仪器有限公司）；XYJ-H帕恩特实验室中央超纯水系统（北京湘顺源科技有限公司）。
粉末直接压片法制备盐酸头孢他美酯片
Ｄ Ｙ一 ８型 单 冲 压 片 机 （ 海 远 东 制药 机 械 总 厂 ）Ｙ 上 ； Ｄ一 Ⅱ型 片 剂 硬度 测 试 仪 （ 津 医疗 器 械 研 究 所 ）Ｚ Ｓ一 天 ； Ｒ ６型 智 能 溶 出试 验 仪
摘 要 ： 的 解 决 盐酸 头孢 他 美酯 片 易变 色降 解 的 问题 。 法 采 用 正 交设 计 筛选 处 方 ． 艺 ， 备 样 品 并进 行 质 量 考 察 。 果 经 加 速稳 定 性 目 方 Ｙ 制 － 结
试验 ． 品 质 量符 合 国 家药 品 标 准要 求 。 产 结论 粉 末 直接 压 片 －￣ 免 湿颗 粒 在 干 燥 过程 中因 高 温及 水 分 造 成 的 盐 酸 头孢 他 美酯 降 解 ， 工 ． ｊ － 且 艺 简单 ， 量 稳 定 ， 质 适合 于 工业 化 生产 。 关键 词 ： 盐酸 头孢 他 美酯 ； 末 直接 压 片 ； 交设 计 粉 正
２２ ． 评 价 指标 与方 法
氧甲基结合 的酯 ， 对湿热敏感 ， 常规的湿法制粒易导致产品变色 、 降
解 。 】粉末 直 接 压 片法 没 有 湿 法制 粒 的 制 湿颗 粒 、 干过 程 ， 避 免 烘 可 生产 过程 中 湿热 的影 响 。 因此 ， 者试 用粉 末 直接 压片 法 进行 盐酸 头 笔
吡 咯烷 酮 （ Ｖ Ｐ 美 国 国际 特 品 ＩＰ 司 ）硬 酯 酸 镁 （ ＰＰ ， Ｓ公 ； 湖州 展 望 药业
有 限公 司 ） 。
２ 方法 与 结 果 ２ １ 样 品制 备 ．
称 取 处 方 量 的原 料 及 辅 料 ， 适 当容 器 中 ， 匀 ， 压 片机 上 置 混 于 直接压片， 包衣 ， 得 。 片含 盐 酸 头孢 他 美 酯 ２０ｍ 。 即 每 ５ ｇ
头孢类抗生素头孢他美酯的合成研究Ⅰ
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关键词：抗生素， 保护一 去保护，硅烷化试剂，亲 核取代反应
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Ａｂ ｔａ ｔ ｓｒ ｃ
Ｃ ｆ ｉｍ ａ ｃ ｅｍ ｔ ｘ ｒ ｍ ｏ ａ ｅ ａ ｓ ｉ ｚ ｉｅ ｄ ｆａ ｅ ｐ ｏｉ ａ ｉｐｒｎ ｃ ｈｌ ｐｒ ｓ ｅａ ｄ ｔ ｎ ｅｔ ｉ ｌ ｖ ｅ ｔ ｔ ｐ ｏ ｏ ｎ ａｔｉｉ ． ｅ ｒ ｅ ｓ ｔ ｔ ｍ ｔ ｄ ｗ ｒ ｓ ｇｓｄ Ｔｅ ａ ｎｂ ｔｓＳｍ ｉｐｏ ｄ ｈ ｉ ｅ ｏｓ ｅ ｅｅ． ｒ ｒ ｉｏｃ ｏ ｍ ｖ ｙ ｅｃ ｈ ｎ ｅ ｕ ｔ ｈ ｅ ｇ ｅ
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绪论
抗生素 （ ｔｉｉ ） ｎｂ ｔｓ 是一类对致病微生物有抑制或杀灭作用的 Ａ ｉｏｃ
抗感染药物。自从 １ ５年，Ｇｕ ｐｅ ｏｕ发现头袍菌素 Ｃ ９ ４ ｉｅｐ Ｂ ｔ ｓ ｒｚ
（ ａｓ ｒ Ｃ ｉ １ 后， 素的 个 Ｃｐ ｌｐｉ ） ． 抗生 整 领域迅 发展， ｅ ｏ ｏｎ （ ） ｈ Ｆ ｇ 速 据统
－ 界烯
酸碘甲 醋与（Ｒ７ － 氨 ３甲 ８ ６， ７ 基一 基一氧代一硫代一 氮杂双环［２ ］ Ｒ） － 一 － ５ 一 １ － ［． ４０ ． 辛一烯一梭酸 （－Ｄ Ａ） ） ２ ２ 一 － ７ Ｃ （Ｉ反应生成醋 （ Ｉ） Ａ ＶＩ ＶＩ ，随后再与 （ ） Ｉ Ｚ
－ （－ ２ ２ － 氨基一 嘎喳墓 ）２甲 亚胺墓 乙 ２ ４ － － 氧 一 酸－ 苯并哮哇基硫醋 （ Ｅ 一 Ａ 醋 ） Ｉ 反应实现酞胺化； 二 ） 先 以 Ａ （ Ｘ） （ ， Ｅ醋 （ Ｉ 和三乙 Ｘ） 胺对 ７ －
盐酸头孢他美酯片国内外相关的临床研究资料综述_张明
生物利用度。肾衰竭患者，头孢他美的清除率情况同肾功能成正比。 13.9%。主要副作用为腹泻、胃部不适（０．５％ ）、食欲不振（０．４％）及皮肤反应
２．２ 国外研究。本品在日本和欧洲对上下呼吸道感染、尿道感染和 （包括荨麻疹、红斑、皮疹、湿疹、口疮和紫癜）。其它与本品有关的不良反
淋病患者进行了大量疗效研究。关于一般性临床试验，对 １３８０ 例成人 应少见且轻微 临床检查有异常变化的有：ＧＰＴ 上升 ４．４％，ＧＯＴ 上升
中耳炎 ４８ 例，占 ６６．７％ 。急性中耳炎患儿疗效，相当于头孢克洛的疗 [2]张凤凯等．国产头孢他美酯体内抗菌作用的研究[J]．中国药理学通报，
效。本品治疗急性窦炎效果也与头孢克洛的效果相似。本品治疗溶血性 1999，15（6）：528-531．
链球菌引起的扁桃体炎，其细菌消除效果也与用青霉素 Ｖ 的效果相 [3]李昆等．盐酸头孢他美酯综述[J]．中国医药情报，1999，5（6）：365-368．
似。本品治疗急性支气管炎或慢性支气管炎急性恶化疗效与头孢克肟、 [4]阮邹荣．盐酸头孢他美酯的药代动力学研究[J]．中国临床药理学杂志，
头孢克洛和阿莫西林效果相似。本品单剂 ２０００ｍｇ 治疗单纯性尿道炎的 2000，16（4）：301-303．
治愈率为 ７４－ ９３％，其效果比单剂头孢羟氨苄（２０００ｍｇ）强。本品单剂 [5]盐酸头孢他美酯片说明书．
科技论坛
·３·
盐酸头孢他美酯片国内外相关的临床研究资料综述
张明 田辉 （哈尔滨誉衡药业股份有限公司，黑龙江 哈尔滨 150000）
摘 要：头孢他美酯是一种半合成的口服头孢菌素，为前体药物，服用后水解为有抗菌活性的头孢他美，由罗氏公司从武田公司转让 并开发，主要用于敏感菌引起的感染。
盐酸头孢他美酯的制备
零点九时头孢 他美酯 盐酸盐 收率为 百分之六十二点五。 实验结果表明当活 性炭加入量大 于 百分之零点五时头孢他美酯盐酸盐 收率有所 下降， 所以选 择活性炭加入 量为 百分之零点五 。
４讨 论
本 实 验分 别对 ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ溶 解 温 度 、 加 入 特 戊 酰 碘 甲 酯 后反 应 时 间 、 加 入 富 马 酸 二 甲脂 后 反 应 时 间 、 活 性 炭 加 入 量 进 行 了考 察 。本 实 验 获 得 最佳
化 工有 限 公 司） 、 环 己烷 （ 武 汉 富鑫 远 化 工有 限 公 司） 。 ２“ 一锅煮” 的 工 艺 合 成 盐 酸 头 孢 他 美 酸 四点二八克 ７ 一 Ａ Ｄ Ｃ Ａ、 一 百 二 十 毫 升 二氯 甲 烷 和 三 毫 升 ｌ ， ８ 一 二 氮 杂 环
【 １ １ 周大伟 ， 武 海霞． 盐酸头 孢他 美酯 的药理 与Ｉ 临床应用【 Ｊ Ｉ ＿ 张家 口医学
究。
Hale Waihona Puke ｌ仪器与试药 安捷伦 １ １ ０ ０高 效 液 相 色 谱 仪 、 安捷伦 色谱工作站 、 安捷伦 １ １ ０ ０可 变 波长检测器 、瑞士梅特勒 一 托利 多 Ｍ Ｓ精密 天平 （ 梅特勒 一 托利多 中国公 司） 、 Ｃ ｈ ｅ ｍｖ ａ ｋ无油真空泵 （ 北京桑翌实验仪器研究所） 、 Ｓ Ｙ Ｆ — Ｄ实验室废水 处理设备 （ 北京湘顺 源科技有限公司） 、 ＵＶ ４ ５ ０ １ 双光束紫 外可见分光光度 计（ 天津港东科技 发展 股份有限公 司） 、 ＫＱ ２ ２ ０ ０ Ｅ超声波 清洗器 （ 上海昨非 实验室设备有 限公 司） 、 １ １ １ ９ ８ １ ０ ３型便携式酸度计 （ 北京宝云兴业科 贸有限 公 司） 、 德国 Ｔ Ｋ Ａ Ｇ ｅ ｎ Ｐ ｕ ｒ ｅ 超 纯水 系 统 （ 莱 比信 （ 中 国） 科技 发展有限公司） 、 ｘ德国优莱博 Ｔ Ｗ２ ０通用水浴槽 （ 上海 沃珑仪器有限公司） 。氯 甲烷 （ 武汉 富鑫远化工有 限公司） 、 １ ， ８ － 二氮杂 环１ ５ ， ４ ， ０ １ 十一烯一 ７（ 郑州世 纪凯美化 工 有 限公 司） 、 特戊 酰碘 甲酯 （ 安庆 安通化 工有限公司） 、 Ａ Ｅ ． 活性酯 （ 安庆安通 化 工有 限 公 司 ） 、 富 马 酸 二 甲脂 （ 山东永康化 工厂） 、 硫代硫 酸钠 （ 郑 州 世 纪 凯美化工有限公司） 、 碳酸氢钠 （ 武汉福德化 工有限公 司） 、 氯化钠 （ 武汉富
一种制备治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯组合物的方法
专利名称：一种制备治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯组合物的方法
专利类型：发明专利
发明人：赵孔波
申请号：CN201610858371.2
申请日：20150515
公开号：CN106389440A
公开日：
20170215
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种制备治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯组合物的方法，属于医药技术领域。
其以盐酸头孢他美酯、可压性淀粉、微晶纤维素102、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁为原料制得药物组合物。
经试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物制备的片剂较现有技术相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，且稳定性好，高分子聚合物的含量随着贮存时间的延长增加很少；同时，该组合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。
申请人：烟台市华文欣欣医药科技有限公司
地址：264003 山东省烟台市高新区科技大道39号
国籍：CN
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盐酸头孢他美酯中间体的合成
盐酸头孢他美酯中间体的合成
李昆;李丽娅;于滨伟
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2005(018)002
【摘要】目的:通过设计出最佳工艺条件,提高产品质量、收率.方法:通过对头孢母核7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ADCA)上7号位置上氨基侧链的改造,得到具有药用活性物质盐酸头孢他美酯的重要中间体--头孢他美酸.结果:经溶媒法析结晶并养晶后,将湿品减压干燥,得到质量、收率较好的头孢他美酸.结论:该工艺是合成盐酸头孢他美酯的重要中间体--头孢他美酸的较佳工艺,适合工业化规模生产.
【总页数】2页(P37-38)
【作者】李昆;李丽娅;于滨伟
【作者单位】哈药集团技术中心生物工程有限公司,150020;黑龙江大学;哈尔滨医药公司
【正文语种】中文
【中图分类】TQ46
【相关文献】
1.盐酸头孢他美酯的合成 [J], 姜佳峰
2.有机精细化工中间体的发展现状及仿生催化氧化在中间体合成中的研究进展 [J],
3.托莫西汀合成中间体3-甲氨基-1-苯丙醇的合成研究 [J], 樊振;喻淼;柳准;周孝康
4.阿哌沙班合成重要中间体1-(4-氨苯基)-3-吗啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的合成工艺优化 [J], 张慧宏;张珩;杨艺虹;王国祥
5.苯并噁唑类光电材料的合成与应用及中间体合成工艺的优化探究 [J], 李向阳;宋贺;王海燕;王宇
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摘要:盐酸头孢他美酯是一口服前体药,口服后在体内迅速水解为具有抗菌活性的头孢他美。
本文报道了盐酸头孢他美酯的制备方法,其生产工艺简单,成本低廉:以3-去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸(7-ADCA)为起始物与活性酯反应,先制头孢他美(酸),然后和特戊酸卤甲酯反应生成头孢他美酯,最后头孢他美酯成盐得盐酸头孢他美酯。
关键词:盐酸头孢他美酯头孢菌素合成
盐酸头孢他美酯(CefetametPivoxilHydrochloride,国外商品名Globocef)系日本武田药品公司与瑞士Hoffmann-Roche公司于20世纪70年代末研制开发的口服第三代头孢菌素药物。
作为头孢他美(Cefetamat)的前药,口服后在体内迅速被酯酶水解,释放出活性成分。
盐酸头孢他美酯简介
结构式
【通用名】盐酸头孢他美酯
【英文名】CefetametPivoxilHydrochloride
【化学名】（6R，7R）—3—甲基—7—[（Z）—2—（2—氨基—4—噻唑基）—2—（甲氧亚氨基）—乙酰氨基]—8—氧代—5—硫杂—1—氮杂双环[4，2，0]辛—2—烯—2—甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐。
【分子式】C20H25N5O7S2•HCL
【分子量】548.04
【贮藏】遮光、密封，在阴凉干燥处保存。
（≤20℃）
【类别】抗生素类药
【药理毒理】本品为第三代口服广谱头孢菌素类抗生素。
口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。
本品对链球菌属（粪链球菌除外）、肺炎链球菌等革兰氏阳性菌；对大
肠杆菌、克雷伯菌属、流感杆菌、淋病莱瑟菌有很强的抗菌活性，尤其对头孢菌敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌活性明显。
对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。
本品对假单孢杆菌、支原体、衣原体、肠球菌等耐药性葡萄球菌无效。
[1],它对上、下呼吸道、泌尿道等各种感染有显著疗效。
该药临床总有效率达到95%以上,淋病治愈率100%。
主要特点为:11抗菌普广,对革兰阳性菌特别是肺炎链球菌、酿浓性链球菌,对革兰阴性菌特别是大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟球菌等表现出极大的抗菌活力;21高效,细菌清除率96%以上,细菌高度敏感率98%以上、临床总有效率95%以上;31低毒,耐受性好,不良反应主要为恶心,上腹不适,对肝肾无毒副作用;41耐酶,对需氧菌及厌氧菌所产生的青霉素酶、孢菌素酶、氧亚氨头孢菌素酶等各种β-内酰胺酶极稳定。
传统的头孢他美合成中需要保护氨基,然后与氨噻乙酸反应[2,3],最后水解脱保护,方法复杂,消除条件苛刻,不适合工业化生产。
7-ACDA和氨噻肟乙酸反应
我们参考文献[4～7],采用活性酯直接与7-ACDA缩合生成头孢他美,省去了保护基的导入与消除,更适合工业化生产。
在头孢他美酯的合成中用到的特戊酰卤甲酯,其中的卤代烃可以是氯代、溴代或者碘代,其中特戊酰溴甲酯和特戊酰碘甲酯价格昂贵,不易保存和运输,反应条件也比特戊酸氯甲酯苛刻,不适宜工业化生产,所以选择特戊酸氯甲酯进行反应。
7-ADCA和AE活性酯反应
头孢他美酯的合成
盐酸头孢他美酯的合成
1 实验部分
1．1主要仪器和药品
1．1．1仪器:LC-10AVP型高效液相色谱仪,Perk-Eimer580型红外光谱仪,Bruker-DRX300核磁共振仪,WRS-1A数字熔点仪,PerkinElmer2400series型元素分析仪。
1．1．2药品:7-ADCA(工业级,自制),AE活性酯(工业级),丙酮(工业级),乙酸乙酯(工业级),三乙胺(工业级),KI(CP),四丁基溴化铵(工业级),碳酸氢钠(工业级),食盐(工业级),硫代硫酸钠(工业级),无水硫酸镁(工业级),盐酸(工业级)。
1．2实验方法
1．2．1头孢他美酸的制备:100g7-ADCA、1000mL丙酮、500mL纯水加入到2000mL 三口瓶中,搅拌降温至10℃,滴加三乙胺5314g,再加入AE-活性酯179g,10℃反应14h左右。
点板监控反应程度。
(展开剂:乙酸乙酯:丙酮:水:乙酸=10∶5∶2∶1)反应完毕,蒸干丙酮,加水1000mL,滤去不溶物。
滤液中加入10g活性炭脱色,滤去活性炭,用盐酸调节pH至218～315,析出沉淀,静置过夜,抽滤,用丙酮洗涤
滤饼,干燥,得头孢他美酸175g,收率:9416%。
1．2．2盐酸头孢他美酯的制备:20g头孢他美酸、100mLDMF加入到250mL三口瓶中,搅拌溶解,加入1gKI搅拌溶解,加入特戊酸氯甲酯14mL,加入四丁基溴化铵
7g,搅拌溶解后加入7gK2CO3,8℃反应12h,点板监控反应进度。
(展开剂:乙酸乙酯-甲醇=2∶1)反应完毕,将其倒入200mL冰水中,用乙酸乙酯萃取(萃取至乙酯层无色即可),合并乙酸乙酯,依次用2×200mL5%Na2S2O3水溶液、2×200mL5%NaHCO3水溶液、2×200mL饱和食盐水各洗涤2次,加入2g活性炭、10g 无水硫酸镁干燥脱色2h,滤去活性炭、硫酸镁,蒸干乙酸乙酯,加入100mL异丙醇搅拌溶解,滴加浓盐酸6mL反应成盐,室温静止析晶,抽滤,用异丙醇洗涤2次,得类白色固体,烘干称重:17.3g。
母液蒸去大部分,加晶种析晶,抽滤得固体1g,收率:71.2%。
mp:168～170℃(分解);元素分析(C20H25N5O7S2·HCl)测量值(计算值,%):C43.79(43.84),H4.72(4.75),N12.74(12.78);1HNMR(CDCl3,ppm)δ1.24( s,9H),2.12(s,3H),3.34,(s,2H),4.03(s,3H),5.10(d,1H),5.79(s,2H),5.89(s, 2H),6.03(t,1H),6.69(s,1H),8.28(d,1H);IR(KBr,cm-1)v3420,1778,1750,1619 ,1536,1371。
为了检验盐酸头孢他美酯的合成方法是否适合工业化生产,我们作了适当的工艺放大,其实验结果如下。
1.2.3头孢他美酸的合成:
1.2.4盐酸头孢他美酯的合成:
2 结果与讨论
在头孢他美酸的合成中,我们选择多种有机溶剂作为助溶剂,发现丙酮效果
最好,7-ADCA能够很好的溶解在丙酮-水-三乙胺的体系,且丙酮用量较少,反应进行的比较彻底,反应收率达94.6%,纯度经HPLC测定在99%以上,且反应过程不需要加热或深冷,有利于能源的节约。
β-内酰胺环对酸碱均不稳定,易水解,所以我们对反应所用试剂均进行了无水处理。
反应中碱的选择以不破坏β-内酰胺环,且其碱性能有效催化反应为宜,我们选择无水碳酸钾,由于其在DMF中的溶解度很小,所以加入相转移催化剂四丁基溴化铵,提高了碱的溶解度,缩短的反应时间,提高了反应收率。
传统的头孢他美酯的合成一直受产品色泽质量的困扰,我们采用少量的KI催化反应,并用异丙醇对产物进行析晶,所得盐酸头孢他美酯为近白色粉末,纯度99%以上。
反应原料特戊酰氯甲酯的价格非常低廉,有效的降低了成本。
在盐酸头孢他美酯的合成中,所有有机溶剂如乙酸乙酯、丙酮、异丙醇等均在减压浓缩后,常压蒸馏回收利用。
合成中的含酸、碱废水可用酸或碱中和达标后排放;各步骤过滤后残渣均需去三废后处理,本合成无有毒废渣排放。
以7-ADCA为起始原料与活性酯反应制备头孢他美酸,然后和特戊酰氯甲酯反应制备盐酸头孢他美酯的方法可行,总收率在67.5%,产品结构经红外光谱,元素分析及核磁共振谱确认,产品纯度超过99%(HPLC测定)。
参考文献
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