三代双膦酸盐的研究与发展(精)
双膦酸盐类药物抗肿瘤作用的实验研究进展
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各代双膦酸盐的结构特征
各代双膦酸盐的结构特征双膦酸盐是一类重要的有机化合物，其结构特征和性质在不同代中有所差异。
本文将从第一代到第四代双膦酸盐的结构特征入手，逐一进行介绍。
第一代双膦酸盐是最早被发现和研究的一类化合物。
它们的结构特征是两个膦基团（PR2）与一个磷原子相连，形成了一个五元环结构。
这种结构在有机合成中被广泛应用，具有较好的稳定性和反应活性。
第一代双膦酸盐的合成方法相对简单，一般通过磷化合物与卤代烷反应得到。
第二代双膦酸盐是在第一代的基础上进行了改进，其结构特征是引入了两个额外的碳基团（R'），与膦基团相连。
这样的结构使得第二代双膦酸盐在催化反应中具有更高的效率和选择性。
由于引入了碳基团，第二代双膦酸盐的合成方法相对较复杂，通常需要经历多步反应才能得到目标产物。
第三代双膦酸盐是在第二代的基础上进一步改进的产物，其结构特征是在两个碳基团的基础上引入了两个芳香基团。
这样的结构使得第三代双膦酸盐在催化反应中具有更高的稳定性和活性。
第三代双膦酸盐的合成方法相对复杂，通常需要采用多步反应合成。
第四代双膦酸盐是目前研究较为活跃的一类化合物，其结构特征是在第三代的基础上引入了两个较大的取代基。
这样的结构使得第四代双膦酸盐在催化反应中具有更高的立体选择性和反应活性。
第四代双膦酸盐的合成方法相对复杂，通常需要采用多步反应合成。
总结起来，各代双膦酸盐的结构特征逐渐演化，从第一代的简单五元环结构到第四代的复杂多取代结构。
随着结构的改变，双膦酸盐的性质也发生了明显的变化，从而在有机合成和催化领域发挥了重要作用。
不同代双膦酸盐在催化反应中具有不同的催化效果和应用范围，因此合理选择和设计双膦酸盐催化剂，对于实现高效、高选择性的有机合成具有重要意义。
以上是对各代双膦酸盐的结构特征的介绍，希望能对读者对双膦酸盐有更深入的了解。
双膦酸盐的研究仍在不断深入，相信未来还会有更多新的结构和性质的双膦酸盐被发现和应用。
双膦酸盐的发展及临床应用
一
向， 最 终氯 屈膦 酸 （ Ｃ ｌ ｏ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ） 于１ ９ ８ ６年 成 功上 市 。 其作 用强 度 是 Ｅ ｔ ｉ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ的 １ ０倍 ， 而抑 制 骨正 常矿 化 的作 用减 小 。后 来 ， 人们发现 ， 碳 原 子 １号 位 上
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・
骨 质 疏 松 症 防 治 学 术 论 文 专 栏
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双膦 酸盐 的发 展 及 临床 应 用
胡 洁芬 陈懿 吴 文
骨质 疏松 是一 种 全 身 性 骨骼 疾 病 ， 以骨 组 织 丢
导致骨 软化 。因此 ， 寻找抗 骨质 吸收 作用更 强 、 抑制
骨 矿化 作用 更小 的 药 物 ， 是 双膦 酸 盐 发 展 的 主要 方
失， 微 结构 破坏 ， 以及 骨 脆性 增 加 为特 征 ， 导 致 骨 折 风 险增加 ， 骨 折发 生 前 的骨 丢 失 及 低 骨 量通 常是 无 症状 的。绝经 后雌 激 素缺乏 是骨 质疏 松最 常见 的原
（ Ｉ ｂ ａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ） ； 第 三种情 况是 侧链 上 引入 环 状结 构 ，
骨质吸收。与其具有类似的 Ｐ 一 ０ 一 Ｐ结构的焦磷酸盐
在 自然界 广泛存 在 。很 久 以前人们 就 发现 焦磷 酸可
抑制膦酸钙沉淀 ， 成为身体 内生 的“ 水软化器 ” ， 从 而开 启 了双膦 酸盐 的研 发之 旅 。
双膦酸盐类药物的临床应用进展_吴宁[1]
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双膦酸盐类药物的临床应用进展吴宁(综述),葛才荣(审校)作者单位:南京军区南京总医院老年三科,江苏南京210002作者简介:吴宁(19572),女,安徽宁国人,副主任医师。
研究方向:老年病学。
【主题词】 二膦酸盐类 治疗应用【中图分类号】 R 916.4 【文献标识码】 A 【文章编号】 100926647(2007)1623707203 自从1969年F leisch 报道了双膦酸盐类化合物可作用于羟基磷灰石结晶的过程,在体内、体外均具有抑制骨重吸收作用以来,至今人类已合成出双膦酸盐类化合物约300多个(不计盐及多晶型物),并有多个产品上市。
是国际上药物研究的热点之一。
双膦酸盐是人工合成的一类焦磷酸类似物,是近20a 来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药。
主要用于治疗骨质疏松症,变形性骨炎和恶性肿瘤引起的高钙血症和骨痛症等。
本文拟就双膦酸盐药物近年来的临床研究及应用进展作一简要综述。
1 作用机制双膦酸盐类对骨的羟基磷灰石结晶表现出特异的亲和力,与焦磷酸一样,能够紧密地吸附在羟磷灰石的表面,但并不象焦磷酸盐那样在体内易被骨的焦磷酸酶所降解,这是双膦酸盐的临床应用基础。
近年来对于双膦酸盐对抗骨吸收的作用机制有3种解释:(1)直接改变破骨细胞的形态,首先阻止破骨细胞的前体细胞粘附于骨组织,进而对破骨细胞的数量和活性产生影响[1];(2)与骨基质理化结合,直接干扰骨吸收;(3)直接抑制成骨细胞介导的细胞因子I L 26、TN F 的产生[2]。
实验证明,双膦酸盐能吸附在矿物质结合位点上,干扰破骨细胞附着,导致破骨细胞超微结构发生变化,特别是含有氨基二膦酸盐,是通过抑制破骨细胞内甲羟戊酸通路的关键酶,使维持破骨细胞功能的小G 蛋白无法异戊二烯化,从而影响破骨细胞分化和生长,促其凋亡[3]。
2 双膦酸盐的分类双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为3代。
第一代系不含氮的双膦酸盐,最早应用的是依替膦酸钠(etidronate ),早在20世纪70年代就已用于临床。
双膦酸盐_精品文档
双膦酸盐双膦酸盐是一类化学物质，其化学式通常为M2HPO4（M代表金属离子）。
它们是一种重要的化合物，广泛应用于化工、冶金、制药和其他工业领域。
本文将详细介绍双膦酸盐的性质、制备方法、应用以及相关的研究进展。
双膦酸盐具有许多优异的性质，比如高热稳定性、良好的溶解度和晶体结构稳定性。
这使得它们成为一类理想的功能材料，适用于各种应用领域。
制备双膦酸盐的方法有多种途径。
常用的方法是通过溶液反应或固相反应来合成。
其中，溶液反应方法包括溶液沉淀法、溶液热法、溶液凝胶法等，而固相反应方法则包括高温固相法、高温合成法等。
这些方法在实际应用中可以根据需要进行选择，以获得高纯度和高产率的产物。
双膦酸盐在各个领域具有广泛的应用价值。
在冶金行业中，双膦酸盐常被用作金属表面涂层材料，以提高其耐腐蚀性能和机械强度。
在制药工业中，双膦酸盐可用作药物载体，用于改善药物的稳定性和生物利用度。
在化学工业中，双膦酸盐可以作为催化剂，促进各种化学反应的进行。
除了以上的应用领域，双膦酸盐在能源领域也显示出巨大的潜力。
近年来，研究人员发现双膦酸盐具有优异的电池材料特性，可用于制备高性能锂离子电池和钠离子电池。
这些新的应用领域为双膦酸盐开辟了更广阔的应用前景。
近年来，双膦酸盐的研究也取得了一系列重要的进展。
研究人员通过改变材料的组成和结构，对双膦酸盐进行了改性和调控，以提高其性能和应用效果。
此外，通过开展更加深入的理论和实验研究，研究人员对双膦酸盐的双原子离子交换机制和光电性质等方面进行了深入探索。
然而，双膦酸盐还存在一些挑战和问题。
例如，其合成方法中常常伴随着高温和高压的条件，这给工业化生产带来了一定的困难。
另外，双膦酸盐的电化学性能和循环稳定性等方面仍需进一步提高。
因此，未来的研究应该致力于解决这些问题，以推动双膦酸盐在各个应用领域的进一步发展和应用。
综上所述，双膦酸盐作为一种重要的化学物质，具有广泛的应用领域和潜力。
通过改进制备方法和研究其性能，我们有望进一步发掘双膦酸盐在能源、化工、冶金和制药等领域的应用价值。
双膦酸盐药物介绍
阿仑膦酸钠( Alendronate) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH2
抗骨质吸收能力是依替膦酸的 1000 倍，适用于成人骨质疏松的治疗，以 预防髋部和椎体骨折 。
奥帕膦酸钠( Olpadronate) ) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH(CH3)
活性提高， 抗骨质吸收能力是帕米膦酸的 7 倍， 用于防治骨质疏松， 治 疗 Paget’s 病和恶性肿瘤引起的高钙血症。
双膦酸盐药物不良反应
国家药品不良反应监测中心通报了双膦酸盐药物 的严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、 腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样 反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血 症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。
感谢聆听 谢谢大家！
利塞膦酸钠( Ｒisedronate) R1=-OH
R2=-CH2-
抗骨吸收作用更强，毒副作用小，具有很好的临床应用前景，临床上用于 治疗不同程度的 Paget’s 骨病( 变形性骨炎)。用于预防和治疗绝经后骨质 疏松症与糖皮质类固醇性骨质疏松的防治。(5000倍） 唑来膦酸钠( Zoledronate) R1=-OH R2=--CH2-抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小，含有咪唑环，用于控制恶性 肿瘤骨转移、治疗绝经后骨质疏松症、恶性高钙血症等。 （100000倍）
双膦酸盐类药物
豆妮娜
焦磷酸盐
血浆和尿液 抑制异位钙化 钙化生理调节因子 口服给药无效 易水解失活而无疗效
焦磷酸盐类似物—双膦酸盐
双膦酸盐—化学结构
P-C-P 抑制骨吸收活性的必要条件 双氧原子能发挥抑制骨吸收活性 碳原子上取代侧链的类型 决定药效强度
双膦酸盐—化学结构
Ｒ1 参与双膦酸盐与骨基质中的羟基磷灰石的结 合， 决定了双膦酸盐分子在体内能否迅速而选择 性地结合到骨基质表面。 Ｒ2 对双膦酸盐类药物抗骨质吸收的强度起着重 要作用。Ｒ2 长短对双膦酸盐的活性起决定性作 用， 适宜的碳链长度可提高药物的稳定性和生物 利用度，但也不能无限地延长，当延长至一定程 度，反而会减弱双膦酸盐的强度; 侧链中若含有 氮原子，可显著增加双膦酸盐药物活性 。
双膦酸盐类药物的研究进展与合理应用
尔尼 大 学 的 Ｆｅｓｈ 授 发现 了这 类 药 ｌｉ 教 ｃ 物 抑 制 骨 吸 收 的 新机 制 即通 过 直 接
组织的抗吸收能力， 主要指破骨细胞 Ｊ 作 用于 成 骨 细 胞
胞 再 吸 收 的 机 制 可能 有 ３个 方 面 ① 直 接 改 变破 骨细 胞 的形 态 学 干 扰 成
旁腺 激 素 、维 生 素 Ｋ 等 。
双 膦 酸 钠 盐 分 子 由 两 个 膦 酸 根 与 一 个 中心 碳 原 子 （ 位 ） 连 ， 本 偕 接 基
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结 构 成 为在 体 内 不 易被 酶 分 解 的 化 台 物 发 生 生物 降 解ｉ． 而 提 高 骨 不 从
● 北京积水潭 医院 张石革
主 编 专 著 １ ．获北 京 市 、天 津 市科 技 成 果 奖 ０本
● 张 石 革 ，北 京 积 水 潭 医 院主 任 药 师 曾 发表 学 术 论 文 ２ ４ 篇 １余
７项 。１ ８ — ９ ０年 被 派 送 赴法 国 、瑞 士和 西 非地 区 学 习和 考 察 。兼 任 中 国药 学 会 科 技 开 发 中心 工 作 策划 委 员 会 委 ９ ７ １９
奠 比可 骨 科 论 坛
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ｌｊ 士Ｉ 口 节骨代谢药物主要有两大类．
一
抑 制 溶酶 体 酶 ②抑 制焦 膦 酸分 解 酶 、
类 骨 收 制 ． 钙 ｉ 酸 酪 氨 酸 膦 酸 酶 ．③抑 制 前 列 腺 素 为 吸抑 剂如 膦
台成 酶 ． ④抑 制破 骨细 胞 产 生氧 离 子 ＠抑 制 乳 酸 产 生 ＠减 少成 骨 细 胞 蛋
双膦酸盐治疗成骨不全
双膦酸盐类药物作用机制
特异结合骨质羟膦灰石
双膦酸盐能够特异地与骨质中的羟膦 灰石结合，形成稳定的复合物。
促进骨质形成
部分双膦酸盐还可通过刺激成骨细胞 活性，促进新骨的形成，从而增加骨 密度。
抑制破骨细胞活性
通过干扰破骨细胞的代谢和功能，双 膦酸盐能够抑制指标和方法选择
疗效评价指标
主要包括骨密度、骨折发生率、疼痛程度等 。通过定期检测这些指标，可以评估双膦酸 盐治疗成骨不全的效果。
方法选择
在疗效评价时，可以采用X线、CT等影像学 检查方法观察骨密度和骨折愈合情况；同时 ，也可以采用问卷调查等方式了解患者的疼 痛程度和生活质量改善情况。
并发症预防与处理策略部署
检查结果对治疗决策影响分析
实验室检查结果可指导双膦酸盐的用药剂量和调整方案，确保治疗的有效性和安全 性。
影像学评估结果可帮助医生了解患者骨质状况，制定个性化的治疗方案和康复计划 。
综合实验室检查和影像学评估结果，可全面评估患者病情，及时调整治疗策略以提 高治疗效果。
随访监测计划制定和执行情况回顾
，以提高治疗效果和患者依从性。
未来发展趋势预测
深入研究作用机制
未来研究将进一步揭示双膦酸盐 在成骨不全治疗中的作用机制， 为药物研发和治疗策略提供更多
理论依据。
开发新型药物
随着生物技术的不断发展，有望开 发出更加高效、低毒的新型双膦酸 盐类药物，为成骨不全患者提供更 多治疗选择。
拓展应用领域
双膦酸盐在其他骨骼疾病如骨质疏 松症、骨肿瘤等领域也展现出一定 的治疗潜力，未来其应用领域有望 进一步拓展。
个体化调整方案优化探讨
个体化调整方案
由于每个患者的病情和体质不同，因此在使 用双膦酸盐治疗成骨不全时，需要根据患者 的具体情况进行个体化的调整。例如，对于 老年患者或肝肾功能不全的患者，需要适当 减少药物剂量或延长治疗间隔。
各代双膦酸盐的结构特征
各代双膦酸盐的结构特征双膦酸盐是一类重要的化合物，它们具有广泛的应用，如作为医药、化工、农药等领域中的成分。
从早期的氧气化合物到后来的铝、磷酸盐等，其结构特征已经得到了深入研究。
以下介绍各代双膦酸盐的结构特征。
第一代双膦酸盐第一代双膦酸盐最早被合成于1960年代初期，它们的结构是氧气竞聘酸的双膦盐。
这些盐的结构基本上是从阳离子和阴离子构成的，其难点在于将两者中间的氧气结合起来。
由于第一代双膦酸盐难以加工和处理，因此研究人员开始寻找它们的替代品。
随着研究的深入，第二代双膦酸盐在发现时就颇受欢迎。
第二代双膦酸盐是由氨基和羰基构成的。
其储存和加工更为容易，制造出的盐还可以进行液态淀粉化，使其具有更好的制品性能。
第二代双膦酸盐还具有更好的溶解性，更快的反应速度和更高的效率。
第二代双膦酸盐的结构是由两个膦基固定在C-N链上形成的，这个C-N链可以在羰基或类羰基中与其他原子形成配位键。
第三代双膦酸盐的结构与第二代非常相似，但其膦元素被连接到了另一对原子上，例如胺中的氮原子或烯醇中的羟基原子。
尽管第三代双膦酸盐不同于第一代结构，但它们的性能更加优良。
第三代双膦酸盐具有更高的储存稳定性，更快的反应速度和更高的效率。
其加工性也比第一代好得多。
第四代双膦酸盐是一类较新的化合物，它们具有更为丰富的结构和更高的催化效率。
这些盐可以与各种配体相结合，例如巯基、氨基等。
第四代双膦酸盐的结构多样，最常见的是阴离子中含有两对膦原子，并且还可以配合其他原子，反应速度和效率表现出很高的稳定性。
总之，不同代双膦酸盐结构的不同，不同的结构也带来了不同的性质和应用。
随着研究的深入，越来越多的优良双膦酸盐也将被制备出来，为人们的应用和生活带来更多帮助和福利。
双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的研究进展
双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的研究进展摘要：骨质疏松是我国中老年人中常出现的一种疾病，其发病率很高，骨质疏松主要是由于骨组织微结构破坏及低骨量使骨质脆性增加，导致发展为容易骨折的代谢性骨病。
出现骨质疏松症，常是由于患者的活动量减少或者饮食失调，导致局部的骨骼发生了大量钙质流失，使患者患上骨质疏松症；患者常会感觉局部有酸痛、胀痛，同时会出现局部的肌肉无力、发酸、发软，影响正常活动。
目前临床中治疗骨质疏松症的药物首选就是双膦酸盐，双膦酸盐的作用机制是帮助患者增加骨密度、抑制骨细胞活性，根据临床实践已经证实其疗效很不错；但是根据近些年的研究发现，若长时间使用双膦酸盐就可能会导致患者出现不典型股骨骨折等副反应，并且双膦酸盐也会抑制骨形成，也就是说，关于双膦酸盐的疗效和作用机制还要更多的研究进行证实。
本文就主要针对临床中常用的几种双膦酸盐的疗效、作用机制、副作用等进行阐述，为临床采用双膦酸盐治疗骨质疏松提供依据。
关键词：双膦酸盐；原发性；骨质疏松症；进展根据相关统计显示，我国现在骨质疏松患者约有8500万，达到全国人数的6.5%，并且其发病人数一直在持续增加。
骨质疏松包含原发性骨质疏松症及继发性骨质疏松症，原发性骨质疏松症包含绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症；其主要症状包含升高变矮、驼背、背部疼痛，特别是在负重及行走的时候症状会加重；但是有一部分患者是没有任何症状表现的，会发生脆性的骨折，会严重影响患者的正常生活；因此应该尽早治疗，帮助患者改善这些症状，帮助患者提升生活质量[1]。
临床中治疗骨质疏松的方法主要包含药物治疗和非药物治疗，非药物包含运动、调整生活习惯、改善饮食等；药物治疗中常用的是双膦酸盐、中药等；双膦酸盐已经通过大量研究证实其疗效很高，已经被广泛应用在了临床中；但是，也有研究中表示双膦酸盐在治疗原发性骨质疏松中会出现一定的不良情况[2]。
本此就主要对双膦酸盐在治疗原发性骨质疏松的价值进行浅析，为治疗原发性骨质疏松提供参考意见。
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析【摘要】恶性肿瘤骨转移疼痛是恶性肿瘤患者常见的症状之一，对患者的生活质量和心理健康造成了严重影响。
三种双膦酸盐类药物作为主要的治疗手段，具有显著的疼痛缓解作用。
本文对三种药物的临床效果和安全性进行了比较分析，包括药物介绍，临床效果对比分析，安全性对比分析，副作用分析和研究方法。
研究结果显示，三种药物在疼痛缓解方面效果相似，但在安全性方面存在差异，副作用不同。
结论部分总结了三种药物治疗效果对比，安全性比较结论，并展望了未来的临床应用前景。
本研究对临床实践具有一定的指导意义。
【关键词】关键词：双膦酸盐类药物，恶性肿瘤，骨转移疼痛，临床效果，安全性，对比分析，副作用，研究方法，治疗效果，临床应用，前景展望。
1. 引言1.1 研究背景恶性肿瘤是世界范围内致命的疾病之一，其中骨转移是恶性肿瘤患者常见的并发症之一。
骨转移不仅会导致患者骨骼疼痛，还会增加骨折和其他骨质相关并发症的风险，严重影响患者的生活质量。
双膦酸盐类药物作为治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的主要药物之一，已经被广泛应用于临床实践中。
在临床实践中，存在着几种不同类型的双膦酸盐类药物可供选择，包括帕米膦酸、伊班特和左化疗等。
这三种药物虽然都属于双膦酸盐类药物，但它们在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性方面可能存在差异。
有必要对这三种药物的治疗效果和安全性进行系统性的对比分析，以指导临床医生在治疗患者骨转移疼痛时的药物选择，提高治疗效果，减少患者的不良反应和副作用。
1.2 研究目的本研究旨在比较三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性，包括艾德罗膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸。
通过对这三种药物的治疗效果、安全性和副作用进行对比分析，寻求最佳的治疗方案。
具体目的包括：评估三种药物在缓解恶性肿瘤骨转移疼痛方面的临床效果，包括疼痛缓解程度、持续时间和生活质量改善情况；比较三种药物的安全性，包括对肾脏功能、心血管系统和消化系统等器官的影响；分析三种药物的常见副作用及严重不良反应，为临床医生在选择治疗方案时提供参考依据。
双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的运用
双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的运用双膦酸盐作为一种骨吸收抑制剂，在骨质疏松症治疗中应用越来越广泛，本文分析了双膦酸盐的结构特点与作用，并通过对第一代、第二代、第三代双膦酸盐的临床运用结果与副作用的比较，表明在众多的抗骨质疏松药物中新一代的双膦酸盐前景看好。
标签：双膦酸盐；骨质疏松症；运用骨质疏松症是一种全身的骨代谢疾病，以骨强度下降、骨骼脆性增加为特征。
据统计，骨质疏松症在世界常见病、多发病中跃居第6位，已成为人类的一大危害性疾病。
而双膦酸盐（Bisphosphonates，BPs）作为一种强有力的骨吸收抑制剂，是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物，其在骨质疏松症治疗中应用越来越广泛，本文就双膦酸盐在骨质疏松症方面的运用作一综述。
双膦酸盐的结构及作用1.1 双膦酸盐药物的结构特点双膦酸盐是1960年初Fleisch等通过机体内存在焦膦酸化合物对石灰化有抑制作用得到启发而合成了这类化合物。
双膦酸盐属焦膦酸盐的类似物，但又完全不同于焦磷酸盐，连接两个膦酸基团的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型结构，即P-C-P结构。
1.2 双膦酸盐药物的作用近年来的研究表明，其对抗骨吸收的作用机制包括3个方面：（1）直接改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能，首先阻止破骨细胞的前体细胞粘附于骨组织，进而对破骨细胞的数量和产物产生直接的影响[1]；（2）与骨基质理化结合，直接干扰骨骼吸收；（3）直接抑制骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生[2]。
2第一代双膦酸盐的临床结果依替膦酸钠早在60年代就用于绝经后的骨质疏松症治疗，并进一步用于恶性高血钙症。
70年代中期开始用于骨质疏松的防治，收到良好效果。
由于长期或大量应用可阻止正常骨组织的的矿化，增加骨折发生率，限制了该药在骨质疏松防治中的进一步应用[3]。
以后人们改用间歇性或周期性给药方式避免了对骨矿化的不良影响。
这一联合用药方案符合骨重建活动的病理生理规律，且无副作用发生，骨量增加较为显著，因而得到许多学者的认可。
双膦酸盐类药物及其应用综述
·105【第一作者】杨 威，男，主要研究方向：成骨不全。
E-mail：*****************【通讯作者】韩金祥，男，研究员，主要研究方向：罕见病发病机制。
E-mail：*****************.cn1 双膦酸盐类药物的总体介绍 1968年，Fleisch等[1]基于先前无机焦磷酸盐的研究首次报道了双膦酸盐在骨代谢方面的作用。
与焦磷酸盐比较，双磷酸盐的p-c-p骨架更加稳定，不易被水解，磷酸基团上的氧原子与骨矿物质形成配位螯合，对羟膦灰石有强大的亲和力。
双膦酸盐类化合物中还有R1、R2侧链(图1)，R1决定双膦酸盐能否快速特异性结合到骨矿物表面，R2的长短决定药物的脂溶性、稳定性和生物利用度[2]。
双膦酸盐类药物主要作用于破骨细胞，抑制破骨细胞活性，促进破骨细胞凋亡，减少骨痛，降低骨折的发生率，也作用于成骨细胞，抑制成骨细胞凋亡，抑制骨吸收[3]。
临床上，双膦酸盐药物是治疗骨质疏松的主要药物，另外也被用于恶性肿瘤的骨转移、代谢性骨病的治疗(表1)。
2 双膦酸盐的药物化学性质 双膦酸盐类药物迅速发展，出现一系列化合物，根据侧链的不同被分为三代，第一代产品侧链为烃类基团；第二代产品侧链引入了氮原子，活性增强，有效地抑制破骨细胞活性，增加破骨细胞凋亡；第三代产品引入了更为复杂的含氮杂环，活性更强，抗骨吸收能力更强、更高效，治疗范围更广泛。
第三代药物的活性甚至比第一代药物高几万倍(表1)。
受药物活性、给药方式、不良反应的限制，双磷酸盐类药物对某些疾病选择性高效。
例如，依替磷酸盐和阿伦磷酸盐显罕见病重点实验室，国家卫健委生物技术药物重点实验室，山东省医药生物技术研究中心 (山东 济南 250200)【摘要】双膦酸盐类药物是一类人工合成的焦磷酸盐类似物，特定的化学结构决定了它们对于骨组织具有高选择性。
双膦酸盐可分为两种作用模式：不含氮的双膦酸盐通过整合到三膦酸腺苷不可水解的类似物中，引起破骨细胞凋亡；含氮的双膦酸盐通过抑制FPP合酶，使APPPI积累以及抑制蛋白质的异戊稀化，引起破骨细胞凋亡。
抗骨质疏松“双膦酸盐类”药物市场
双 膦 酸 盐 类 、 降 钙 素 类 和 第 四 类
品 种 已有 １ ０多 个 药 物 。 第 一 代 产
品 的 代 表 性 药 物
抗 骨 质 疏 松 症 药 物 雷 奈 酸 锶 。 这 四 大 类 中 的 经 典 药 物 已在 国 内外 上 市 ，并 广 泛 用 于 临 床 。 随 着 近
治 疗 、 早 预 防 、 科 学 诊 断 与 合 理 的用 药 的开 展 ，推 动 了 抗 骨 质 疏
松 药 物市 场 的发 展 。
酸 钠 、利 塞 膦酸 钠 、唑来 膦 酸 、英
卡膦 酸钠 。国 家食 品 药 品监 督 管理
低 骨 转 换 率 而 达 到 骨 钙 密 度 逐 渐 增 加 作 用 ， 是 临 床 上 治 疗 妇 女 绝
势 ，在 我 国乃 至全 球 郜 是 一 个值 得 关注 的 健 康 问题
近年 来，随着抗 骨质疏松新 药、新剂型的开发 ，长效药物 不断 问世 ，从而拉 动 了这一市场的增 长 目前 ，在抗骨质疏松
药物 市 场 上 ，临床 用 于预 防 老年 性 骨 质疏 松 的 药品 市场 份 额 仅 占２ ％左右 ， 而 多 以用 于治 疗 恶 性 肿 瘤 骨 转 移 方 面 为主 ， 占据 ０
膦 酸 二 钠 是 拜 耳 先 灵 西 药 部 的 产 品 “ 令 ” （ ｏ ｅｏ 固 Ｂ ｎ ｆ ｓ）。
谢 用药前 １ 品 种 中 ，双 膦 酸 盐 ２个
类 药物 为７ 品 种 ，用 药 金 额 占据 个
了 骨 代 谢 用 药 的 ６ ．８％ ， 从 而 可 ５８
近 两 年 ， 国 内 市 场 中 的 依 替 膦 酸 钠 份 额 起 伏 波 动 较 ／、 Ｊ ，但 增 长 不 高 。 ２ ０ 年 ， 国 内２ 个 重 点 ０ ８ ２ 城 市 样 本 医 院 依 替 膦 酸 钠 用 药 金
三代双膦酸盐的研究与发展
目录
• 第一代双膦酸盐 • 第二代双膦酸盐 • 第三代双膦酸盐 • 双膦酸盐的未来研究方向 • 双膦酸盐的挑战与对策
01
第一代双膦酸盐
药物发现与开发
20世纪80年代，科学家们开始研究双 膦酸盐类药物，旨在开发出一种能够 抑制骨重吸收的药物，以治疗骨质疏 松症等骨骼疾病。
更长的半衰期
一些第二代双膦酸盐的半衰期较长，可以减少服 药频率，提高患者的依从性。
临床优势与效果
降低骨折风险
第二代双膦酸盐在临床试验中表现出良好的疗效，能够有效降低骨 折风险，尤其是髋部骨折和脊柱骨折。
改善骨质量
第二代双膦酸盐能够改善骨质量，增加骨密度，从而降低骨折的发 生率。
缓解疼痛
对于骨痛患者，第二代双膦酸盐能够缓解疼痛，提高生活质量。
药物特性与优势
更高的骨靶向性
第三代双膦酸盐具有更高的骨靶 向性，能够更有效地抑制肿瘤骨 转移和骨相关事件的发生。
更好的耐受性
与前两代药物相比，第三代双膦 酸盐的副作用更少，患者的耐受 性更好。
更广泛的应用范围
第三代双膦酸盐适用于多种类型 的肿瘤骨转移，为更多患者提供 了治疗机会。
临床应用前景
早期临床试验的结果
01
深入研究双膦酸盐 的作用机制
深入了解双膦酸盐在骨组织中的 作用机制，为新药设计和优化提 供理论支持。
02
03
探索新的作用靶点
跨学科研究
寻找双膦酸盐新的作用靶点，为 开发更高效的药物提供新的思路。
结合生物学、化学、药理学等多 学科知识，全面揭示双膦酸盐的 作用机制。
临床应用的拓展与优化
扩大适应症范围
ห้องสมุดไป่ตู้
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展双膦酸盐是目前临床上广泛应用于恶性肿瘤治疗的一类药物。
其具有抑制骨吸收、降低疼痛等优良治疗效果，同时也表现出一定的抗肿瘤活性。
本文将从双膦酸盐在恶性肿瘤中的作用机制、应用现状、疗效评价和不良反应等方面进行综述。
1.作用机制双膦酸盐通过抑制骨吸收，降低血钙水平，从而减轻恶性肿瘤骨转移所引起的疼痛和骨骼破坏等症状。
与此同时，双膦酸盐也能通过抑制肿瘤细胞在骨髓中的生长，发挥抗肿瘤作用。
此外，双膦酸盐还可能通过调节免疫系统、促进凋亡、抑制血管生成等多个途径参与恶性肿瘤治疗过程中的作用。
2.应用现状双膦酸盐是目前治疗恶性肿瘤所采用的重要药物之一。
临床上常用的双膦酸盐包括伊珂膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。
在骨转移相关的多种恶性肿瘤中，双膦酸盐均已得到广泛应用，并且具备优良的疗效。
此外，双膦酸盐也被广泛运用于多发性骨髓瘤、实体肿瘤等恶性肿瘤的治疗中。
3.疗效评价双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的疗效得到了充分的肯定。
一些临床试验已经表明，双膦酸盐可以明显降低骨转移相关的疼痛感、减少病情进展、提高患者的生存质量。
许多研究还表明，双膦酸盐治疗可以显著增加5年的生存率，延长恶性肿瘤患者的生存时间。
4.不良反应尽管双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中具备明显的治疗优势，但其在使用过程中也可能出现一些不良反应。
较为常见的不良反应包括发热、头痛、消化不良等症状，严重者还可能发生骨髓抑制、肝肾损伤等严重并发症。
此外，一些研究还发现，长期使用双膦酸盐也可能增加患者发生恶性肿瘤、颈骨骨折等并发症风险。
总之，双膦酸盐作为临床广泛应用的一类抗恶性肿瘤药物，具备良好的治疗效果和广阔的应用前景。
但其在使用过程中需要注意密切监测患者病情变化和不良反应的发生情况，以确保患者能够获得最大限度的治疗益处。
镇痛药联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的相关进展
肿瘤代谢与营养电子杂志 2021 年 6 月 9 日第 8 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2021, Vol. 8, No. 3
·综述·
镇痛药联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的相关 进展
吴 颖, 焦晓栋, 柳 珂, 秦保东, 凌 妍, 臧远胜 （海军军医大学附属长征医院肿瘤科，上海 200070）
关键词：骨转移瘤；双膦酸盐；镇痛药
Analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of bone metastases in malignant tumors Wu Ying，Jiao Xiaodong，Liu Ke，Qin Baodong，Ling Yan，Zang Yuansheng Department of Medical Oncology, Changzheng Hospital, Naval Medical University, Shanghai 200072, China
Abstract: Bone metastasis is one of the most common complications of advanced malignant tumors. The most common malignant tumors with bone metastasis mainly include: lung cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, gastrointestinal tumors, etc. Once bone metastasis occurs in advanced tumors, it will cause local bone destruction, which further results in a series of skeletal⁃related events (SREs) such as pain, pathological fractures, nerve compression and hypercalcemia. They will seriously affect the patient′s quality of life, and even lead to spinal cord compression and paraplegia. Most patients with bone metastases in advanced malignant tumors have missed the best timing for surgery. For the treatment of related complications caused by bone metastases, in addition to the active etiological treatments of the primary tumor, the treatment of cancer pain requires a comprehensive strategy that involves with the combination of systemic drug therapy and local therapy, including interventional therapy and palliative radiotherapy. Systemic drug therapy includes non⁃steroidal drugs, weak opioids, opioids, bisphosphonates/desulumab, antidepressants, anticonvulsants or antiepileptics, Chinese traditional medicines and other combined applications. After comprehensive treatments, the patient′s pain symptoms can be significantly relived, bone⁃related adverse events can be also prevented to occur, the curative effect is obvious with less adverse reactions, the quality of life has been significantly improved, and the most of all, patients can have a better prognosis. This paper reviews the progress of analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of advanced tumor bone metastasis.
双膦酸盐的今昔与思考
双膦酸盐的今昔与思考张萌萌【摘要】双膦酸盐(bisphosphonates,BPs)是近30年来研发的抗代谢性骨病的一类新药,能特异地与骨质中的羟磷灰石结合,抑制破骨细胞活性,从而抑制骨吸收.根据双膦酸盐类药物化学结构的变化,药物活性的改变,其抗骨吸收作用也不断增强,成为调节骨代谢、改善骨质疏松症状、降低骨折风险的一线抗骨质疏松药物.本文综述了双膦酸盐的发展史,第一代、第二代、第三代双膦酸盐的化学结构,第三代双膦酸盐抗骨吸收研究作用及临床实践中如何正确使用双膦酸盐,旨在为规范治疗骨质疏松提供科学的理论依据.%Bisphosphonates (bisphosphonates,BPs) was a new class of anti-metabolic bone disease drugs developed in the past 30 years,which could specifically combine the hydroxyapatite in thebone,inhibit osteoclast activity,and inhibit bone resorption.According to the changes in the chemical structure of bisphosphonates,and the changes of drug activity,its anti-bone resorption effect was also increasing,it became the first-line anti-osteoporosis drugs with the regulation of bone metabolism,improve osteoporosis symptoms and reduce the risk of fracture activity.This paper reviewed the development of bisphosphonates,the chemical structures of the first,second,and third generation bisphosphonates,the role of the third-generation bisphosphonates in bone resorption,and the clinical application of bisphosphonates,which is intended to provide a scientific theoretical basis for the treatment of osteoporosis.【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》【年(卷),期】2017(023)003【总页数】7页(P381-387)【关键词】双膦酸盐;骨质疏松;唑来膦酸;应用前景【作者】张萌萌【作者单位】《中国骨质疏松杂志》社,北京100102【正文语种】中文【中图分类】R966双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)又称偕二膦酸盐，是近30年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，能特异地与骨质中的羟基磷灰石结合，浓集于骨骼，并在骨表面保留长达数月至数年，在破骨细胞进行骨吸收活动时被其摄取，抑制破骨细胞活性[1]，从而抑制骨吸收，增加骨密度。
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Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据
多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
n = 114 唑来膦酸 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月
随机 分组 （ n=228
）
n = 114
安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月
双膦酸盐的化学结构的演变 与活性的关系
双膦酸盐的化学结构决定活性强度
OH R1 OH
O
P
C
P
O
OH
R2
OH
• P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构
• 侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强 • R2——决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性
T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:130–2 Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894
®
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.
三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较 （BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）
唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强
从010研究中得出的结论
• 唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs） –明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）
的发生
–显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR） –多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险 达20% • 唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入
0.8
∆ 43%
0.63
RR:0.57
0.6
0.4 0.2
0
全部患者
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例
P = .003
60 50 40 30 20 10 0
(N = 113) 安慰剂 4mg (N = 114) 唑来膦酸
29.8
– 抗骨吸收活性弱； – 需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量； – 长期使用导致骨软化。
Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264
双膦酸盐的研发方向
• 抗骨吸收活性更强； • 剂量更小，不良反应更少； • 给药更方便。
双膦酸盐的发展进程
• 第一代：不含氮双膦酸盐
P=NS
100 150 200 250 300 350 400 450 500
开始治疗后的时间 (日)
Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
多事件分析---唑来膦酸显著降低乳腺癌患 者骨相关事件(SREs) 发生危险达 20%
唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险比 P值 危险降低
三代双膦酸盐的研究与发展
1
目录
• 双膦酸盐的发展方向
• 双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系 • 双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求 • 双膦酸盐的临床疗效的发展
• 三代双膦酸盐适应症的比较
双膦酸盐的发展方向
依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐
• 1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、 恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病 • 不足：
双膦酸盐的结构和种类
OH O P R1 OH C P O
OH
R2 OH
R1 OH Cl H OH
R2 – CH3 – Cl –S– – Cl –(CH2)2 – NH2
相对 强度 1
依替膦酸盐 氯屈膦酸盐 替鲁膦酸盐 帕米膦酸盐
no N
10 10 100
阿仑膦酸盐
利塞膦酸盐 伊班膦酸盐 唑来膦酸 OH
– 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸
• 第二代：含氮双膦酸盐
– 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸
• 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：
– 利塞膦酸、唑来膦酸
T. John Martin,et al.Bisphosphonates –mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:130–2
主要疗效终点： 唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低SRE发生率
1.2
1.1
1
唑来膦酸组 安慰剂组
SRE发生率，次/年
体外相对抑制强度
103
伊班膦酸盐
氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍
102
氯屈膦酸盐
10
1
帕米膦酸盐
100
10 0
羟乙二膦酸盐
10 1 10 2 10 3 10 4
R=0.97 10 5 10 6
高钙血症小鼠体内相对抑制强度
Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51
小结
• 随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗 骨吸收活性不断增强。
唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生
至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者
中位时间: 唑来膦酸 4 mg = 376 天 帕米膦酸二钠 = 356 天
未发生骨相关事件(SREs)的 患者比例％
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50
(95%可信区间)
0.799
乳腺癌患者
(n = 1,130)
20%
0.025
所有患者 (n =1,648)
0.841
16%
0.030
ห้องสมุดไป่ตู้
有利于唑来膦酸 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4
有利于帕米膦酸二钠 1.6 1.8 2
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
OH
H
–(CH2)3 – NH2
–CH2 – (CH2)2-N-(CH2)4-CH3
N
1,000
5,000
N
10,000 100,000
CH3
OH
–N N
择泰®具有独特的化学结构
• 独特的化学结构是择泰 强效、安全的基础
• 杂环、含氮双膦酸盐
–一个核心双膦酸盐基团 –一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子