三代双膦酸盐的研究与发展(精)

合集下载

各代双膦酸盐的结构特征

双膦酸盐是一类重要的有机化合物，其结构特征和性质在不同代中有所差异。本文将从第一代到第四代双膦酸盐的结构特征入手，逐一进行介绍。

第一代双膦酸盐是最早被发现和研究的一类化合物。它们的结构特征是两个膦基团（PR2）与一个磷原子相连，形成了一个五元环结构。这种结构在有机合成中被广泛应用，具有较好的稳定性和反应活性。第一代双膦酸盐的合成方法相对简单，一般通过磷化合物与卤代烷反应得到。

第二代双膦酸盐是在第一代的基础上进行了改进，其结构特征是引入了两个额外的碳基团（R'），与膦基团相连。这样的结构使得第二代双膦酸盐在催化反应中具有更高的效率和选择性。由于引入了碳基团，第二代双膦酸盐的合成方法相对较复杂，通常需要经历多步反应才能得到目标产物。

第三代双膦酸盐是在第二代的基础上进一步改进的产物，其结构特征是在两个碳基团的基础上引入了两个芳香基团。这样的结构使得第三代双膦酸盐在催化反应中具有更高的稳定性和活性。第三代双膦酸盐的合成方法相对复杂，通常需要采用多步反应合成。

第四代双膦酸盐是目前研究较为活跃的一类化合物，其结构特征是在第三代的基础上引入了两个较大的取代基。这样的结构使得第四

代双膦酸盐在催化反应中具有更高的立体选择性和反应活性。第四代双膦酸盐的合成方法相对复杂，通常需要采用多步反应合成。

总结起来，各代双膦酸盐的结构特征逐渐演化，从第一代的简单五元环结构到第四代的复杂多取代结构。随着结构的改变，双膦酸盐的性质也发生了明显的变化，从而在有机合成和催化领域发挥了重要作用。不同代双膦酸盐在催化反应中具有不同的催化效果和应用范围，因此合理选择和设计双膦酸盐催化剂，对于实现高效、高选择性的有机合成具有重要意义。

三代双膦酸盐的研究与发展汇总.

0.8
∆ 43%
0.63
RR:0.57
0.6
0.4 0.2
0
全部患者
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例
P = .003
60 50 40 30 20 10 0
(N = 113) 安慰剂 4mg (N = 114) 唑来膦酸
主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低SRE发生率
1.2
1.1
1
唑来膦酸组安慰剂组
SRE发生率，次/年
®
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.
三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较（BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）
唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强
Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据

双膦酸盐药物的研究进展及市场概况

活性的阿屈膦酸盐（ｅｄｏａｅ和利屈腾酸Ａｌｒｎｔ）ｎ
模的长期临床研究，实了这类药物具有直证接抑制破骨细胞形成和该细胞对骨的吸收 Байду номын сангаас
用，一类强有力的骨吸收抑制剂．治疗骨是在质疏松症、加骨质量和减少骨折发生率方增
面具有显著效果和较高的安全性．用与雌作
激素和降钙素相当甚至更好，已越来越受到国际医药界的普遍关注。
双膦酸盐药物是脯氨酸中连接两个磷酸
根的氧原子被碳原子置换，并对该原子的侧
氨屈畔酸盐
替鲁瞵酸盐帕屈瞵酸盐阿屈瞵酸盐ｆ屈膦酸盐
产的帕屈腩酸二钠五水台物粉针剂，品名商阿可达（ｅｉ）Ａｒｄａ向我国提出药品行政保护申请．申请于１９该９７年４月３０日获得批准。
酶４～６，００治疗恶性高钙血症通常每天静
滴７５／ｇ疗程３７。品和钙制剂同．ｍｇｋ，～天本时服用，周期性使用２～３年，既可使骨质增
加，又可降低骨折发生率，一种较为理想的是骨质疏松症防治药物。目前，、、英法意大利、比利时、荷兰、新西兰等１个国家已批０多准该药用于治疗骨质疏松症，美国等国正进行扩大适应症的 Ⅲ期临床。病人对本品耐受

双膦酸盐的发展及临床应用

一
可显著增加ＢＰｓ的活性，尤其是引人含氮咪唑环的ＢＰｓ作用更强。利塞膦酸（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）和唑来膦酸
（Ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）即属于此类。
篇发表于Ｎａｔｕｒｅ杂志的论著是其第一篇应
用于骨质疏松动物模型的研究，Ｆｌｅｉｓｃｈ等使用该动物模型模拟了废用性骨质疏松，这些研究此后扩展证实了双膦酸盐的疗效。第一项应用于人类的双膦酸盐研究１９６９年发表于Ｌａｎｃｅｔ，即第一代双膦酸盐依替磷酸（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ），用于治疗儿童纤维发育不良。随着Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ应用范围的扩大与深入，人
因。双膦源自文库酸盐是治疗骨质疏松的经典药物。
一
向，最终氯屈膦酸（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）于１９８６年成功上市。其作用强度是Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ的１０倍，而抑制骨正常矿化的作用减小。后来，人们发现，碳原子１号位上

双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症研究进展

作者：邢帅高延征高坤余正红施新革

来源：《风湿病与关节炎》2016年第03期

【摘要】双膦酸盐类药物作为临床运用广泛的一线抗骨质疏松药，其主要作用机制是增高骨密度和抑制破骨细胞活性。但此类药物在抑制骨吸收的同时也会抑制骨形成，由此可见，其作用机制和临床疗效尚待进一步观察论证。为此，对近年来双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症的作用机制及其临床运用进行综述。

【关键词】原发性骨质疏松症；双膦酸盐；骨密度；综述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.03.019

骨质疏松症是指因骨组织微结构破坏和低骨量为特征，导致骨质的脆性增加，进而导致易发生骨折的一种代谢性骨骼系统疾病。其可分为原发性和继发性2种。骨质疏松症的治疗有非药物疗法和药物疗法，非药物疗法包括健康教育、运动疗法、改善生活习惯、合理膳食等，治疗药物有抗骨吸收药（双膦酸盐、降钙素及雌激素等）、促骨形成药（甲状旁腺素）、双重作用机制药（锶盐），以及传统中药等。其中双膦酸盐类药物以其临床疗效肯定、运用方便等优点，运用较为广泛[1]。双膦酸盐可分为不含氮双膦酸盐和含氮双膦酸盐，它们通过不同的途径作用于破骨细胞，从而取得良好的抗骨质疏松的作用；但临床实践和文献报道中存在诸多不确定因素。为此，对近年来双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症的作用机制及其临床运用做一综述。

1 双膦酸盐类药物分子结构

双膦酸盐是将焦膦酸分子中连接2个磷酸根的氧原子用一个碳原子替换后，再对碳原子侧链进行化学修饰而成的化合物，是一类人工合成的焦膦酸类药物。双膦酸盐的基本结构是P-C-P键，该结构不仅热稳定好，耐高温，而且该结构与骨质中的二者化学结构不同。其中，羟基磷灰石具有较高的亲和力，能够在骨表面存留数月至数年。由于其稳定的化学结构和性质，用药途径没有特殊要求，因此临床运用价值逐渐被医学界所重视。双膦酸盐基本分子结构决定其药物活性，碳原子上的2个侧链取代基（R1和R2）决定其药物效应，R1是决定药物与骨矿化基质结合的主要成分，R2则可以显著影响药物的活性。R1常常是羟基、氯基、氢基或烷烃基等化学集团。连接的取代基不同，参与骨代谢的作用也随之发生变化，比如取代基为羟基（-OH），则与钙结晶体的亲和力明显增加；若为氯基（-Cl）或氢基（-H），则与骨矿物的结合力减弱；若取代基为烷烃基，则药物活性显著降低或丧失。同样，R2也是如此。若取代基含有氨基（-NH2）或氨烷基，则双膦酸盐类药物的抗骨吸收活性明显增高。研究表明，R1为羟

双膦酸盐类药物分析方法研究进展

件也分多钟，例如荧光胺及水解生成物没有荧光，但是其还可能诱发白血病。衍生物却有荧光，因而要用荧光测定器测定其衍生物。衍４结束语生化的色谱分析法利用的测定器有荧光测定器、火焰光度对双磷酸盐类的母体构造创建的分析方法能够用于全测定器、紫外测定器等。部双磷酸盐类】。依据双磷酸盐类一些药物独有的构造性非衍生化的分析法有荧光淬灭法、流动注射化学发光质创建的分析方法只可以专门应用在这类药物，不可以通法、蒸发光散射、毛细管电泳法、电化学及电导率等。例用。如今，双磷酸盐类药物的研发不断受到重视。想要提如荧光淬灭法的灵敏性强而线性范围小，操作繁琐，但是升对这类新研发的这类药物实施质量监控，就特别应该创
示踪法和滴定分析法等。色谱分析的衍生化和非衍生化法，包含离子和离子对色谱法、气相色谱、高效液相色谱等。
３双麟酸盐的合理应用
wk.baidu.com
双磷酸盐类药物的不良反应几乎没有，大致体现为两衍生化法有柱前与柱后的区分，这让无生色基团的化种。首先是胃肠道，例如恶心、呕吐、腹泻现象。其次是合物通过衍生化之后能够利用日常的仪器实施测定。然而抑制骨质矿化。然而只是第一代双磷酸盐的依替麟酸钠才衍生化法往往也有着不足，通过柱前衍生化的生成的ＢＰｓ

双膦酸盐类药物的研究进展与合理应用

ｓｈｓｈｎｔｔｄｄａｃｌｎｉａｓＫｙｅｗｏｄＢｉｐｏｐｏａｅｓｕｙａｖｎｅｃｉｃｌｕｅｒｓ
．．
，
内容提要
双腾酸钠盐是
究连展迅猛为此
类开辟了新建怪的抗骨质疏松药均。 ∈来其开发及药理作用研近
临床均选用和台理应用有ｊ于我们研讨，孝
点存在于破骨细胞中或网状中柱细
胞的变形虫体内２Ｉ
剂、钙调节剂（雌激素，雄激素，维生素Ｄ、降钙素双膦酸钠盐）另一：
类为骨形成促进剂
如氟化物、甲状Ｊ白质的台成． ⑦细胞毒，＠抑制产生细ｆ胞分裂素的巨噬细胞的活性和细胞因
旁腺激素、维生素Ｋ等。
双膦酸钠盐分子由两个膦酸根与一个中心碳原子（位）连，本偕接基
的ＰＣＰ结构可取代骨内的Ｐｏ— ｌ４届国际骨质疏松症会议上 —— — ｐ
结构成为在体内不易被酶分解的化台物发生生物降解ｉ．而提高骨不从

双膦酸盐_精品文档

双膦酸盐

双膦酸盐是一类化学物质，其化学式通常为M2HPO4（M代表金

属离子）。它们是一种重要的化合物，广泛应用于化工、冶金、制

药和其他工业领域。本文将详细介绍双膦酸盐的性质、制备方法、

应用以及相关的研究进展。

双膦酸盐具有许多优异的性质，比如高热稳定性、良好的溶解度和

晶体结构稳定性。这使得它们成为一类理想的功能材料，适用于各

种应用领域。

制备双膦酸盐的方法有多种途径。常用的方法是通过溶液反应或固

相反应来合成。其中，溶液反应方法包括溶液沉淀法、溶液热法、

溶液凝胶法等，而固相反应方法则包括高温固相法、高温合成法等。这些方法在实际应用中可以根据需要进行选择，以获得高纯度和高

产率的产物。

双膦酸盐在各个领域具有广泛的应用价值。在冶金行业中，双膦酸

盐常被用作金属表面涂层材料，以提高其耐腐蚀性能和机械强度。

在制药工业中，双膦酸盐可用作药物载体，用于改善药物的稳定性

和生物利用度。在化学工业中，双膦酸盐可以作为催化剂，促进各

种化学反应的进行。

除了以上的应用领域，双膦酸盐在能源领域也显示出巨大的潜力。近年来，研究人员发现双膦酸盐具有优异的电池材料特性，可用于制备高性能锂离子电池和钠离子电池。这些新的应用领域为双膦酸盐开辟了更广阔的应用前景。

近年来，双膦酸盐的研究也取得了一系列重要的进展。研究人员通过改变材料的组成和结构，对双膦酸盐进行了改性和调控，以提高其性能和应用效果。此外，通过开展更加深入的理论和实验研究，研究人员对双膦酸盐的双原子离子交换机制和光电性质等方面进行了深入探索。

然而，双膦酸盐还存在一些挑战和问题。例如，其合成方法中常常伴随着高温和高压的条件，这给工业化生产带来了一定的困难。另外，双膦酸盐的电化学性能和循环稳定性等方面仍需进一步提高。因此，未来的研究应该致力于解决这些问题，以推动双膦酸盐在各个应用领域的进一步发展和应用。

双膦酸盐治疗成骨不全

检查结果对治疗决策影响分析
实验室检查结果可指导双膦酸盐的用药剂量和调整方案，确保治疗的有效性和安全性。
影像学评估结果可帮助医生了解患者骨质状况，制定个性化的治疗方案和康复计划。
综合实验室检查和影像学评估结果，可全面评估患者病情，及时调整治疗策略以提高治疗效果。
随访监测计划制定和执行情况回顾
01
并发症预防
02
处理策略部署
在使用双膦酸盐治疗成骨不全时，需要注意预防下颌骨坏死、肾损伤等并发症的发生。具体措施包括控制药物剂量、避免与其他肾毒性药物同时使用等。
一旦发生并发症，应立即停止使用双膦酸盐，并根据患者的具体情况采取相应的治疗措施。例如，对于下颌骨坏死患者，可以采取口腔护理、抗生素治疗等措施；对于肾损伤患者，则需要采取保肾治疗等措施。
影像学评估方法介绍及优势比较
01
02
03
X线检查
简便易行，可观察骨皮质厚度、骨小梁形态等改变，对骨折和骨畸形有较高诊断价值。
CT检查
分辨率高，可清晰显示骨皮质和骨小梁结构，评估骨质疏松程度和骨折风险。
MRI检查
对软组织分辨率高，可发现早期骨髓水肿、骨挫伤等改变，有助于评估骨痛症状。
患者心理干预和康复辅导需求挖掘
评估患者心理状态
了解患者对疾病的认知、情绪变化及心理需求。
提供心理支持

双磷酸盐在口腔医学方面的讨究进展

[摘要]双磷酸盐已被证实具有抑带4破骨细胞的分化，促进骨形成的作用。研究发现其可以抑制颌骨吸收，影响牙齿的萌出，牙根的形成和牙齿硬组织表面形态，实验还证实双磷酸盐可促使颌骨坏死。在将双磷酸盐应用到口腔疾病治疗的同时也出现了不良反应。本文就双磷酸盐在口腔医学的研究进展作一综述。

[关键词] 双磷酸盐;破骨细胞;牙槽骨吸收：颌骨发育

目前双磷酸盐在临床常用的是第二、三代，例如：阿仑磷酸盐，帕玛膦酸盐，替鲁磷酸盐等，它们已被应用于治疗与增加骨吸收及骨损失有关的全身性疾病，疗效颇为满意。近年来，双磷酸盐已开始用于治疗一些口腔疾病，并起到较好的作用。伴随着双磷酸盐治疗疾病取得效果的同时，它的部分副作用也随之产生了。

1 双磷酸盐抑制骨吸收的作用原理

双磷酸盐在体内效用的发生有赖于本身的结构特点。第一个特点主要取决于双磷酸盐磷酸基团上的氧原子或当R 的结构为羟基时，使它可以与钙离子双齿或三齿配位螯合，故P-C—P模体和羟基磷灰石有高度亲和性，使其在体内能选择性地迅速和骨的羟基磷灰石表面结合。第二个特点取决于Rt.侧链的分子结构，R 为羟基，可以增加同羟基磷灰石的亲和性，而R”侧链末端含有氨基基团时，它的抗骨吸收能力是不含该基团的100倍以上，如果氨基基团甲基化或杂环化将进一步强化其抗骨吸收能力。R.t侧链上的氮原子必须远离P—C—P主基团一定的距离，通过延长氨烷基侧链上的亚甲基基团也可以增强抗骨吸收的能力。由此可见，双磷酸盐的抗骨吸收能力与这两个分子结构特点密切相关。目前的研究结果表明，双磷酸盐与骨质的羟基磷灰石结合后，主要通过破骨细胞、甲状旁腺素、成骨细胞及基质金属蛋白酶影响骨的代谢。

双膦酸盐药物“保骨治疗”——抗肿瘤骨转移的好帮手

骨转移是肿瘤常见的远处转移之一，尤其在乳腺癌远处转移的发生率中占到首位，常引起疼痛、病理性骨折、高钙血症、活动障碍等其他症状，严重影响患者生活质量。

而双膦酸盐类药物，比如常见到的唑来膦酸、伊班膦酸等，就可以很好的治疗这一系列症状。

现有双膦酸盐类药物根据其上市时间可分为3代:

第一代：依替膦酸二钠、氯膦酸二钠等；

第二代：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸等；

第三代：利塞膦酸、伊班膦酸和唑来膦酸等。

显而易见的是，随着代数更迭，双膦酸盐类药物的作用强度等都会更加优于前代。这其中的药理我们暂且不谈，那么在抗骨转移治疗中，这些药物都可以做到什么呢？

双膦酸盐类药物在乳腺癌治疗中的临床应用

01预防乳腺癌术后骨转移

在《氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识》（2020年）中提到，双膦酸盐类药物可以减少早期乳腺癌患者术后骨转移的发生概率。

换言之，就是说部分的乳腺癌患者在没有出现骨转移的时候就推荐使用部分双膦酸盐药物来进行预防，从而避免或者降低骨转移风险，获得了更好的生存期。

所以当医生为患者朋友们用上这类药物的时候也不必感到疑惑，为什么自己没有出现骨转移，但也在使用唑来膦酸或者氯膦酸二钠这类药物了。

02预防和治疗骨转移和骨相关事件（SREs）

SREs是指在恶性肿瘤骨转移患者中，由于疾病进展引起的骨骼并

发症总称，主要包括病理性骨折、脊髓压迫、需要手术或者放射治疗的并发症等。

有文献报道在骨转移的乳腺癌患者中，SREs发生率可以达到66.7%。这意味着多半发生骨转移的患者都会出现骨转移和骨相关事件。

双膦酸盐致相关性颌骨坏死的研究进展

双膦酸盐致相关性颌骨坏死的研究进展
赵航（综述）苏俭生（审校）
２０００７２）ｆ同济大学附属口腔医院口腔修复科，上海
【关键词】双膦酸盐；颌骨坏死；机制；治疗进展
【中图分类号】Ｒ９７９．１
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｒｏBaidu Nhomakorabeaｓｔｈｏｄｏｎｔｉｃｓ，ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ，ＴｏｎｔｉｆＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００７２，Ｃｈｉｎａ）
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ；ｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓｏｆｔｈｅｊａｗ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
双膦酸￣（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ，ＢＰｓ）作为一种强效
［文献标志码】Ａ
［文章编号】１００５ — ４９７９（２０１３）０１－００７２ — ０５

各代双膦酸盐的结构特征

双膦酸盐是一类重要的化合物，它们具有广泛的应用，如作为医药、化工、农药等领域中的成分。从早期的氧气化合物到后来的铝、磷酸盐等，其结构特征已经得到了深入研究。以下介绍各代双膦酸盐的结构特征。

第一代双膦酸盐

第一代双膦酸盐最早被合成于1960年代初期，它们的结构是氧气竞聘酸的双膦盐。这些盐的结构基本上是从阳离子和阴离子构成的，其难点在于将两者中间的氧气结合起来。

由于第一代双膦酸盐难以加工和处理，因此研究人员开始寻找它们的替代品。随着研究的深入，第二代双膦酸盐在发现时就颇受欢迎。

第二代双膦酸盐是由氨基和羰基构成的。其储存和加工更为容易，制造出的盐还可以进行液态淀粉化，使其具有更好的制品性能。第二代双膦酸盐还具有更好的溶解性，更快的反应速度和更高的效率。

第二代双膦酸盐的结构是由两个膦基固定在C-N链上形成的，这个C-N链可以在羰基或类羰基中与其他原子形成配位键。

第三代双膦酸盐的结构与第二代非常相似，但其膦元素被连接到了另一对原子上，例如胺中的氮原子或烯醇中的羟基原子。

尽管第三代双膦酸盐不同于第一代结构，但它们的性能更加优良。第三代双膦酸盐具有更高的储存稳定性，更快的反应速度和更高的效率。其加工性也比第一代好得多。

第四代双膦酸盐是一类较新的化合物，它们具有更为丰富的结构和更高的催化效率。这些盐可以与各种配体相结合，例如巯基、氨基等。

第四代双膦酸盐的结构多样，最常见的是阴离子中含有两对膦原子，并且还可以配合其他原子，反应速度和效率表现出很高的稳定性。

总之，不同代双膦酸盐结构的不同，不同的结构也带来了不同的性质和应用。随着研究的深入，越来越多的优良双膦酸盐也将被制备出来，为人们的应用和生活带来更多帮助和福利。

唑唻酸盐的研究应用进展

题目：唑唻膦酸盐的研究应用进展

学生姓名陈永师

学号200921259

院系化工学院

专业应用化学

唑唻膦酸盐的研究应用进展

姓名：陈永师学号：20092259

西北大学化工学院应用化学

摘要双膦酸盐又叫偕二膦酸盐，是一类人工合成类化合物。双膦酸盐类（Biphosphonate）药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，主要用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎和恶性肿瘤引起的高钙血症和骨痛症等病。本文综述了双膦酸盐类药物的发展历程，介绍唑唻膦酸盐药物的药理作用、临床应用和药物动力学；探讨第3代双膦酸盐—唑唻膦酸盐的合成设计。

关键词双膦酸盐药理作用临床应用唑唻膦酸盐

引言

随着科学技术的不断发展，特别是计算机技术在医学上的应用和发展，使得医学影像技术也得到了高速的发展，医学影像诊断技术在疾病的早期诊断、治疗及预后判断中起着越来越大的作用[1]。医学影像诊断技术主要有B超、X线（X－CT）、核磁共振、放射性核素显像（SPECT），其中，放射性核素显像在诊断中，比X线早发现骨转移病灶6～18个月[2-4]，经一次检查就可以看到全身的骨骼并判断何处有病变，而且检查安全、简便、无创伤性、无痛苦。

放射性核素骨显像的显像基础是利用某些放射性核素或者其标记化合物能够通过离子交换或者表面吸附等方式参与骨基质代谢来实现，因此能够在X线检查或血清酶试验出现异常前更早显示骨病变的存在，具有较高的敏感性。放射性核素显像在骨科疾病的早期诊断上具有重要价值,能在影像学诊断之前检测出成骨细胞活力的改变,为骨肿瘤、骨愈合、骨髓炎、应力性骨折等疾病的诊断,提供了有价值的影像学。随着探测仪器的不断改进,骨显像的阳性率逐步提高,已被临床上广泛应用[5]。

2020年双膦酸盐类药物在骨转移中的选用及使用

骨转移是肿瘤常见的远处转移之一，以前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、肾癌常见，脊柱、骨盆和长骨干骺端是骨转移瘤的好发部位，临床表现常见有疼痛、病理性骨折、高钙血症、活动障碍/受限、骨髓抑制及脊柱不稳和脊髓、神经根压迫症状等。

双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂与骨溶解抑制剂，其为焦磷酸盐的稳定类似物，通过抑制破骨细胞功能而抑制骨吸收、降低骨转换率、增加骨量，进而提高腰椎和髋部骨密度，降低椎体、非椎体及髋部等部位骨折风险；通过抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏、抑制溶骨活动，进而阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛；阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S 期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，可增强骨转移灶对放疗的敏感性；可抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡。那么，在肿瘤治疗中，双膦酸盐类药物如何使用呢？

一、双膦酸盐类药物在肿瘤治疗中的选用

双膦酸盐类药物根据上市时间或作用强度，可分为3代，又根据R2侧链是否含氮原子，而分为不含氮类药物和含氮类药物，临床可用于恶性高钙血症、

溶骨性骨转移所致疼痛、预防溶骨性骨转移、骨质疏松症、多发性骨髓瘤骨病（MM）等。

（1）预防和治疗肿瘤骨转移和骨相关事件（SREs）

双膦酸盐类药物通过选择性抑制破骨细胞活性、抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集、诱导破骨细胞凋亡、抑制破骨细胞成熟、抑制成熟破骨细胞的功能、抑制骨吸收、抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨质等，而治疗肿瘤骨转移，并减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件。《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》中指出，双膦酸盐类药物可改善肿瘤骨组织的酸性微环境，致骨溶解减少，减轻癌痛。

双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的运用

双膦酸盐作为一种骨吸收抑制剂，在骨质疏松症治疗中应用越来越广泛，本文分析了双膦酸盐的结构特点与作用，并通过对第一代、第二代、第三代双膦酸盐的临床运用结果与副作用的比较，表明在众多的抗骨质疏松药物中新一代的双膦酸盐前景看好。

标签：双膦酸盐；骨质疏松症；运用

骨质疏松症是一种全身的骨代谢疾病，以骨强度下降、骨骼脆性增加为特征。据统计，骨质疏松症在世界常见病、多发病中跃居第6位，已成为人类的一大危害性疾病。而双膦酸盐（Bisphosphonates，BPs）作为一种强有力的骨吸收抑制剂，是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物，其在骨质疏松症治疗中应用越来越广泛，本文就双膦酸盐在骨质疏松症方面的运用作一综述。

双膦酸盐的结构及作用

1.1 双膦酸盐药物的结构特点

双膦酸盐是1960年初Fleisch等通过机体内存在焦膦酸化合物对石灰化有抑制作用得到启发而合成了这类化合物。双膦酸盐属焦膦酸盐的类似物，但又完全不同于焦磷酸盐，连接两个膦酸基团的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型结构，即P-C-P结构。

1.2 双膦酸盐药物的作用

近年来的研究表明，其对抗骨吸收的作用机制包括3个方面：（1）直接改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能，首先阻止破骨细胞的前体细胞粘附于骨组织，进而对破骨细胞的数量和产物产生直接的影响[1]；（2）与骨基质理化结合，直接干扰骨骼吸收；（3）直接抑制骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生[2]。

2第一代双膦酸盐的临床结果

依替膦酸钠早在60年代就用于绝经后的骨质疏松症治疗，并进一步用于恶性高血钙症。70年代中期开始用于骨质疏松的防治，收到良好效果。由于长期或大量应用可阻止正常骨组织的的矿化，增加骨折发生率，限制了该药在骨质疏松防治中的进一步应用[3]。以后人们改用间歇性或周期性给药方式避免了对骨矿化的不良影响。这一联合用药方案符合骨重建活动的病理生理规律，且无副作用发生，骨量增加较为显著，因而得到许多学者的认可。