半合成抗生素生产路线
抗生素概述、分类与发酵生产工艺
对生长中的细胞有效，静止细胞无效。
2、触发细菌自溶酶活性。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
结构特性
CH CH
O CChemPasteNr
β-lactams
NH2 CH
3.1.2 抗生素的命名原则
（1）根据来源生物的属名定名抗生素，如青霉素。 （2）根据化学结构和性质定名抗生素，如四环素
类抗生素。 （3）一些习惯性俗名、发现的地名等命名，如正
定霉素、井冈霉素、金霉素、土霉素等。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.1.3、抗生素的分类
一． 根据微生物来源分类 ； 二． 根据抗生素的作用机制分类； 三． 按医疗作用对象分类 ； 四． 按作用性质分类； 五． 按抗生素获得途径分类； 六． 按应用范围分类； 七． 根据生物合成途径分类； 八． 根据化学结构分类 。
S CH
OC N
CH2 CO NH
青核(penam)
S CH CH
ChemOPCastNer
苯乙酸 （侧链Ｒ）
6-氨基青霉烷酸(6-APA) (母核)
S
CH3 C
CH3 CH COOH
NH2 CH2
CH
CH2
CO
N
C CH3
ChemPasteCr
COOH
头核(cepham)
S
CH3 C
CH3 CH COOH来自3.2 β-内酰胺类抗生素
青霉素
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.2.1 发展概况
1929年，英国的Fleming——青霉素的发现。 1940年，Florey & Chain, 临床应用青霉素。 1945年，意大利的Brotzu发现一株顶头孢霉
半合成青霉素与头孢菌素
半合成青霉素与头孢菌素13.1 概述1929年以后，抗生素作为新型抗菌药物相继问世，并以其强烈的杀菌能力而备受青睐，但由于长期大量使用，细菌的耐药性日益增强，同时也因一些抗生素有抗菌谱窄或毒副作用大等缺点，临床应用也受到一定限制。
因此，必须对原有抗生素的化学结构进行改造，以使其增加疗效，减少毒副作用。
本章主要介绍一些半合成青霉素和半合成头孢菌素的合成工艺。
所谓半合成抗生素是指用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学结构或引入特定的功能基团后，所获得的具有某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。
对抗生素的化学改造主要有以下几个方面：增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药菌有效，便于吸收和口服，降低毒性和副作用，改善药理性质，提高生物利用度。
其中前三点最重要，尤其第三点寻找对耐药菌有效的化合物是今后的主要改造方向。
13.2 半合成青霉素的制备半合成青霉素是以青霉素发酵液中分离得到的6-氨基青霉烷酸为基础，用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素。
13.2.1 6-氨基青霉烷酸的合成6-氨基青霉烷酸(6-AminoPenicillanic Acid，6-APA)的化学结构为：6-APA在水中加HCl调pH至3.7~4.0析出白色结晶，熔点208~209℃，等电点4.3，微溶于水，难溶于有机溶剂，遇碱分解，对酸稳定。
无抑茵作用，但与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素，成为青霉素类抗生素的母核。
6-APA的制备方法有酶解法和化学裂解法两种，本节主要讨论化学裂解法。
(1) 工艺原理由青霉素G钾盐经氯化、醚化和水解制得。
(2) 工艺过程①缩合配料比：青霉素G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。
将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5℃，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40℃，加三氯化磷，冷至-30℃，反应保温30min。
7ADCA的工艺路线选择
羟氨苄头孢菌素由Bristol－Myer公司于1976年发现，它的结构同头孢氨苄基本相似，仅在7位侧键的苯环上的对位增加一个羟基。抗菌谱和头孢氨苄基本一致，但其活性比头孢氨苄强4－6倍，且在血浆中的半衰期比头孢氨苄长2倍。
2.4 合成头孢他美酯
英文名称Cefetanet Pivoxil，CA号［65243－33－6］，分子式C20H25o7S2，分子量511.17。由7－ADCA4位生产起步较晚，由于受中间体合成技术的限制，我国长期以来一直依靠进口7－ADCA或者进口原料药未满足国内市场需求，我国从“六五”开始立项研制该产品，但因技术原因未能彬成工业化生产，仍然依赖进口。
在多年科研的基础上，1990年代中期哈尔滨制药总厂投资建设了一条生产线，成为当时中国唯—一家具有6－APA、7－ ACA、7-ADCA三大抗生素母核生产能力的制药企业，现在该公司7－AnA生产能力已达到22 t／a。浙江永宁制药厂也建设了一条50 t／a生产线。“七五”以来，为改变我国半合成抗生素依赖进口的局面，华药积极致力于半合成抗菌素的研究和产品升发。经过10年多的不懈努力，到1999年初开发出了加工半合成抗菌素的中间体6－APA、7－ADCA等，而且还研制开发出了半合成青霉类、半合成头孢菌素类多种半合成抗菌素原料药及制剂，华北制药信达有限公司于1999年1月18日全面投产，使华药的半合成抗生素总生产能力达到1200t/a，成为我国目前最大、也是亚洲最大的半合成抗生素生产基地，其生产规模及技术水平都达到世界先进水平，现在华北制药集团的 7－ADCA生产能力达到225t/a。“九五”期间鲁抗集团投入技改、基建资金达12.5亿元，贯通了青霉素—→6-APA——→半合青——→制剂；青霉素——→7－ADCA－一→半合成头孢——→制剂及头孢菌素C——→7－ACA——→头孢唑啉酸——→头孢唑啉钠（头孢哌酮）——→制剂等三条完整的生产链，1999年底鲁抗医药140 t／a 7－ ADCA工程建成投产，成为国内7－AnA生产能力较大的厂家之一。
半合成抗生素
N H 2H H H NS
C H 3
ON
O
C O 2 H
头孢尼西 (Cefonicid)
头孢呋辛( Cefuroxime)
头孢丙烯( Cefprozil)
C H 2N H 2 HHH
C O N H 2
NS ON
H O O C S NN
O C H 3
H N
HS
O
C O 2H
NN C H 2C O O H
C O 2H
头孢氨苄 (Cefalexin)
头孢羟氨苄 (Cefadroxil)
头孢拉定( Cefradinel)
第二代头孢菌素
H OH H H NS
H 3 C O NH H H NS
O N SN N O C O 2 H N N
O O N ON H 2 O C O 2 H O H O
C H 2 S O 3 H
ON
S NN
O
C O 2H NN
C H 3
N H 2HHH N
ON
O
C l
C O 2H
头孢雷特( Ceforanide)
头孢替坦( Cefotatan)
氯碳头孢 (Loracarbef)
第三代头孢菌素
NOCH3
CH3 OCCOOH
N
COHNHHS
N CH3
H2N S
CH3
N
N O
CH2S
N NH H2N S
半合成抗生素生产工艺
概述
半合成抗生素是在生物合成抗生素的基 础上发展起来的，针对生物合成抗生素的 化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题， 通过结构改造可以增加稳定性、降低毒副 作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生 物利用度，提高药物治疗的效果。
第七章 半合成抗生素生产工艺
O
苯乙酰7-ADCA酯
N
CH3
COOCH2CCl3
26
（3）重排扩环
工艺过程
乙酸丁酯 S-氧化物
反应罐 吡啶
回流搅拌3h
磷酸
减压浓缩
黄色结晶
冷却 过滤 洗涤 干燥
重排物
27
（4）氯化
工艺原理
H2COCHN N
O
苯乙酰7-ADCA酯
S
CH3 PCl5, C2H4Cl2, N -5℃, 2h
COOCH2CCl3
(1)
二缩合物
17
苯甘氨酸无水酰化法
Me
H
S
( 1 ) + Me Si N
N
CH3
Me O
7-ADCA二硅烷基化物 COOSi(Me)3
H2N
CHCOHN
O
HCl
H2O
S
N
CH3
COOH
18
苯甘氨酰氯与７-ADCA缩合路线的生产工艺
➢ 原理 以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重排， 裂解为7-ADCA，再与D-(-)苯甘氨酸酰氯缩合。 ➢ 工艺过程
N
CH3
O
COOCH2CCl3
30
（5）醚化水解
工艺原理
OMe
S H2CC=N
N
CH3
O
亚胺醚
COOCH2CCl3
H2O H2N
R.T.30min
水解
N O
7-ADCA酯
S CH3
COOCH2CCl3
31
（5）醚化水解
工艺过程
氯亚胺物
加甲醇
加水
-15℃ -10℃反应1.5h 室温水解30min
哌拉西林工艺合成路线
哌拉西林工艺合成路线（原创实用版）目录1.引言2.哌拉西林的概述3.哌拉西林的合成路线4.合成路线的优点和局限性5.结论正文【引言】哌拉西林是一种广泛应用于临床的β-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌作用，对许多革兰氏阳性菌和阴性菌都有良好的抑制效果。
本文将介绍哌拉西林的工艺合成路线，以便于更好地理解其合成过程和优化方向。
【哌拉西林的概述】哌拉西林是一种半合成青霉素，其母核为 6-氨基青霉烷酸，通过与各种侧链氨基酸连接，形成不同的衍生物。
哌拉西林的化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基 -6-[(R)-2-（4-羟基 -3-甲基苯基）乙酰氨基]-7-氧代 -4-硫杂 -1-氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -2-甲酸，分子式为C23H27N5O7S，分子量为 535.59。
【哌拉西林的合成路线】哌拉西林的合成路线主要包括以下几个步骤：1.6-氨基青霉烷酸的制备：通过青霉素 G 侧链的酰化反应，制备 6-氨基青霉烷酸。
2.4-羟基 -3-甲基苯乙酸的制备：通过邻苯二甲酸酐和甲醇的反应，制备 4-羟基 -3-甲基苯乙酸。
3.侧链的连接：将 6-氨基青霉烷酸与 4-羟基 -3-甲基苯乙酸通过酰化反应连接，形成哌拉西林侧链。
4.β-内酰胺环的合成：将侧链与青霉素 G 的β-内酰胺环通过肟醇反应连接，形成哌拉西林。
【合成路线的优点和局限性】优点：1.合成路线成熟，易于操作；2.产率高，可达到 80% 以上；3.可以进行大规模生产。
局限性：1.合成过程中可能产生副产物，影响产品质量；2.某些步骤需要高温高压条件，能耗较高；3.部分试剂和溶剂对环境有一定危害。
【结论】综上所述，哌拉西林的工艺合成路线已经相当成熟，但仍然存在一些优化空间。
半合成抗生素
第四类是“抗绿脓杆菌青霉素”，这类青霉素抗菌 谱比第三类更广，并对绿脓杆菌有抑制作用。
半合成抗生素
第15页
1、窄谱青霉素
这类青霉素以苯氧烷基青霉素为主，如苯氧乙基青霉素、 苯氧丙基青霉素，它们均为青霉素V（苯氧甲基青霉素）同 系物。它们生物与化学性质与青霉素V相同，主要对革氏阳 性菌作用较强，与天然青霉素相比并没有突出优点。
对它们结构改造，往往都从细菌耐药机制 为依据，有放矢地进行。所以，即使半合成化 合物为数不多，但有效新衍生物却不少。
半合成抗生素
第30页
1965年发觉各种耐药菌对卡那霉素及其它氨基 糖苷类抗生素失活反应，主要是由三种不一样类 型酶所引发：
(1)氨基糖苷乙酰转移酶
(2)氨基糖苷磷酸转移酶
(3)氨基糖苷腺苷转移酶。
依据一样构想又合成了34-双去氧卡那霉素B，它抗菌 活性与卡那霉素B相比，对耐药大肠杆菌提升了16~32倍， 对绿脓杆菌活性提升了8~32倍。
半合成抗生素
第33页
卡那霉素结构改造另一路径借助于丁酰苷菌素化学结 构启发。
丁酰苷菌素是1971年发觉一个氨基糖苷类抗生素， 有A、B两种成份，其中丁酰苷菌素B活性较高，它化学 结构和核糖霉素很相同，仅在2-脱氧链霉胺个别多一个 4-氨基-2-羟基丁酸（简称AHB）侧链。
6-氨基青霉烷酸工业生产方法，常见有两种。
半合成抗生素
第11页
（一）青霉素酰基酶裂解法
采取由微生物产生青霉素酰基酶裂解天然青霉素来大 量制取6-APA。
依据裂解底物不一样，可将青霉素酰基酶分成两大类。 一类存在于霉菌、酵母菌及放线菌中，对苯氧甲基青霉素 （青霉素V）裂解能力较强。
阿莫西林克拉维酸钾合成路线
阿莫西林克拉维酸钾合成路线引言阿莫西林克拉维酸钾是一种广泛应用于临床的抗生素，它由阿莫西林和克拉维酸钾组成。
阿莫西林是一种半合成的广谱β-内酰胺类抗生素，而克拉维酸钾则是一种β-内酰胺酶抑制剂。
阿莫西林克拉维酸钾具有双重抗菌活性，对许多细菌感染具有较好的疗效。
在本文中，我们将详细介绍阿莫西林克拉维酸钾的合成路线。
该合成路线分为以下几个步骤：阿莫西林的合成、克拉维酸的合成以及最后的合成反应。
阿莫西林的合成阿莫西林的合成主要包括以下几个步骤：苯丙酸的甲基化、甲基苯丙酸的酰化、酰化产物与4-氨基苯甲酸的缩合反应以及最后的氨基化反应。
1.苯丙酸的甲基化：首先，将苯丙酸与甲醇进行反应，利用酸催化剂将苯丙酸甲基化得到甲基苯丙酸。
2.甲基苯丙酸的酰化：将甲基苯丙酸与酰氯反应，生成酰化产物。
3.酰化产物与4-氨基苯甲酸的缩合反应：将酰化产物与4-氨基苯甲酸进行缩合反应，生成阿莫西林的前体。
4.氨基化反应：最后，将阿莫西林的前体与氨水进行反应，进行氨基化反应，生成阿莫西林。
克拉维酸的合成克拉维酸的合成主要包括以下几个步骤：2-甲氧基乙酯的合成、2-甲氧基乙酯的羧酸化、羧酸化产物的酰化、酰化产物的水解以及最后的合成反应。
1.2-甲氧基乙酯的合成：首先，将乙醇与甲醇反应，生成2-甲氧基乙醇。
然后，将2-甲氧基乙醇与碘化氢反应，生成2-甲氧基乙酯。
2.2-甲氧基乙酯的羧酸化：将2-甲氧基乙酯与过氧化苯甲酰进行反应，进行羧酸化反应，生成羧酸化产物。
3.羧酸化产物的酰化：将羧酸化产物与酰氯反应，生成酰化产物。
4.酰化产物的水解：将酰化产物与碱进行反应，进行水解反应，生成克拉维酸。
合成反应最后，将阿莫西林和克拉维酸进行合成反应，生成阿莫西林克拉维酸钾。
该反应需要在适当的溶剂和温度条件下进行，并添加适量的催化剂。
结论阿莫西林克拉维酸钾是一种重要的抗生素，具有双重抗菌活性。
其合成路线主要包括阿莫西林的合成、克拉维酸的合成以及最后的合成反应。
世界最大半合成抗生素项目在鲁南投产
万 吨 ／ 年 航 母 级 生 产 企 业 问世
，
。
我 国聚氯 乙 烯产业 将
。
三 是 经 过 3 年 攻 关和 2 0 0 0 余 次 实 验
自主 研 制 的 在 国 内处 于
进 入 产 业 规 模 优 势 向竞 争 力 优 势 转 化 的 过 程 见
，
可 以预
抗 高 温 高 密 度 水 基 钻 井 液 体 系性 能 稳 定 领 先 水平
口
而 新 规 划 的 大 型 电石 法 聚 氯 乙 烯 装 置 如 ： 淮
、 、
集 团投 入 运 行
7
，
-
将 改 变 该 产 品依 赖 进
一
的局 面
。
北 矿 业 集 团 河 南平 煤 集 团
，
3 1 13
油 田 的勘 探
开
40
万 吨 ／年
，
产 品性 能 和 生
一
出资 比例 是 各
，
50％
。
产 成 本 颇 具 竞 争 优 势 随着 扩 建 项 目 的 完 成 打 造 的聚 氯 乙 烯 行 业 巨舰 将 驶 入 市 场
，
，
批新近
许 智 明表 示
3 1 1 3 区 块 是 其在 马 达 加 斯 加 投 资 的
54 9
．
双方在 4
3 日在 西 安 市 签 署 的 投
亿元
，
增长
5％
净利润
47
亿元
，
增
资 合 作勘 探 开 发 经 营 马 达 加 斯 加 3 1 1 3 油 田 油 气 资 源 协 议书
。
长5
．
5％
。
知 情 人 士 透 露 双 方 已 经 在 4 月 7 日得 到 马 达 加 斯
庆大霉素的生产工艺
庆大霉素的生产工艺庆大霉素是由青霉素G经过氧化和乳酸酯化反应得到的一种半合成抗生素。
以下是庆大霉素的生产工艺。
1. 培养产菌：首先选取青霉素G生产菌属青霉菌，如Penicillium chrysogenum，进行菌种的筛选和培养。
培养条件包括温度、pH值、培养基成分等。
青霉素G的合成主要发生在青霉菌的菌丝体中。
2. 发酵培养：将选定的青霉菌菌种接种到发酵罐中，培养菌丝体。
发酵条件一般为温度28-30℃，pH值为6.8-7.2，通入适量空气，维持适当的通气和搅拌速度，提供充足的营养物质供菌体生长和产生青霉素G。
3. 提取和精制：发酵液中含有青霉素G及其他有机物，需要进行提取和精制。
提取通常采用有机溶剂如酒精、乙酸乙酯等，将发酵液和有机溶剂进行充分萃取。
精制步骤包括过滤、蒸馏、结晶等。
4. 氧化反应：经过提取和精制后得到的青霉素G需要进行氧化反应。
氧化反应通常采用过氧化苄基氯化钡或过氧化酯类试剂进行。
该反应将青霉素G的侧链进行氧化，生成青霉素G 酸。
5. 乳酸酯化反应：青霉素G酸难以吸收，需要将其转化为易吸收的酯类物质。
乳酸酯化反应是将青霉素G酸与乳酸进行酯化反应，生成乳酸庆大霉素。
这一步骤一般在碱性条件下进行。
6. 结晶和干燥：将乳酸庆大霉素溶液进行结晶和干燥，得到庆大霉素的结晶体。
庆大霉素结晶后，通常需要进行干燥处理，得到干燥的庆大霉素产品。
7. 包装和贮存：将干燥的庆大霉素产品进行包装和贮存，通常采用密封的铝箔袋或玻璃瓶进行包装，避免产品受潮和污染。
庆大霉素的生产工艺简单明了，通过菌种培养、发酵、提取和精制、氧化反应、乳酸酯化反应、结晶和干燥等步骤，最终得到高纯度的庆大霉素产品。
这种半合成抗生素具有广谱抗菌活性，对多种细菌感染都有一定的疗效，对临床上的疾病治疗具有重要的意义。
哌拉西林工艺合成路线
哌拉西林工艺合成路线摘要：一、哌拉西林简介二、哌拉西林的合成路线1.原料和试剂2.合成步骤3.工艺优化三、合成过程中的关键问题及解决方法四、哌拉西林的用途和市场前景正文：【一、哌拉西林简介】哌拉西林（Piperacillin）是一种半合成青霉素类抗生素，具有广谱抗菌作用，对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌具有很强的抑制作用。
由于其广泛的抗菌谱和较高的抗菌活性，哌拉西林被广泛应用于临床治疗各种感染性疾病。
【二、哌拉西林的合成路线】哌拉西林的合成路线主要有以下几步：1.合成β-内酰胺环：通过催化氢化法制备β-内酰胺环，这一步是整个合成过程中的关键步骤，需要选用合适的催化剂和反应条件。
2.引入侧链：将β-内酰胺环与侧链进行偶联，形成哌拉西林。
这一步需要选用合适的偶联试剂和反应条件，以提高偶联效率。
3.成盐：将哌拉西林转化为盐酸盐形式，以提高其溶解度和稳定性。
【三、合成过程中的关键问题及解决方法】1.催化剂选择：在合成β-内酰胺环的过程中，催化剂的选择至关重要。
通常采用贵金属催化剂，如钯、铂等，通过优化催化剂的种类、浓度、载体等因素，提高催化效率。
2.反应条件优化：为了提高合成效率，需要对反应温度、压力、反应时间等条件进行优化。
可以通过实验室小试和放大试验，寻找最佳反应条件。
3.侧链引入：在引入侧链的过程中，需要选择合适的偶联试剂，如有机锡试剂、钯催化剂等。
同时，要控制反应温度、反应时间等条件，以提高偶联效率。
4.成盐过程：在成盐过程中，可以选择适当的酸或碱进行酸碱中和，生成盐酸盐形式。
此过程需要注意酸碱度的控制，以避免过酸或过碱导致的副反应。
【四、哌拉西林的用途和市场前景】哌拉西林作为一种广谱抗生素，在临床上具有广泛的应用。
随着抗菌药物需求的不断增长，哌拉西林市场前景十分广阔。
同时，随着合成技术的不断进步，哌拉西林的生产成本逐渐降低，市场需求将进一步扩大。
未来，哌拉西林在我国医药领域将具有更加广泛的应用和市场前景。
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
半合成青霉素和头孢菌素的合成方法，其实说起来还挺有意思的，简直像是化学界的“厨房秀”。
想象一下，化学家们就像厨师一样，把各种原料一股脑儿地倒进锅里，搅拌得热火朝天。
青霉素的合成过程，最开始是从青霉菌里提取的，大家都知道，青霉素是抗生素界的“老大”，拯救了无数生命。
提取的第一步，就是把青霉菌培养起来，像养小宠物一样，给它们提供温暖、湿润的环境，喂点养分。
然后，青霉菌会慢慢分泌出青霉素，这时候就得把它提取出来了。
提取出来的青霉素其实是一种基本结构，后面还得做点儿“加工”。
这时候就要用到化学反应了。
比如说，先把青霉素和一些化学试剂混合，就像是往锅里加调料，调出不同的风味。
通过这种“半合成”的方式，科学家们可以合成出很多不同种类的青霉素，比如说阿莫西林、氨苄青霉素等等。
这些青霉素在医疗上可是大显身手，打击细菌无敌手。
像我们身边的小感冒，大多数情况下，医生开出来的药里，都有青霉素的身影。
说到头孢菌素，那可真是个“大人物”。
它最早也是从一种真菌中提取的，跟青霉素有些相似。
不过，头孢菌素的结构要复杂得多，合成过程也就相对复杂。
先得从头孢菌素的原料开始说起，得把合适的真菌培养好，然后提取出头孢素，这就像从鸡蛋里孵出小鸡。
接下来就得把这个头孢素“改装”成我们需要的头孢菌素。
科学家们通常会利用不同的化学反应，把头孢素上的一些基团换掉，这样就能制造出各式各样的头孢菌素。
再说说头孢菌素的“个性化”合成。
科学家们会根据不同的需求，比如对抗特定的细菌，调配不同的化学物质，就像调酒师调制鸡尾酒，细腻又讲究。
通过一系列的反应，合成出来的头孢菌素，能在临床上派上大用场，甚至对抗一些耐药性细菌。
这在药物开发中，简直是逆风翻盘的英雄事迹。
而在这个过程中，科学家们可是要面临各种挑战。
就像在厨房里做饭时，有时火候掌握不好，调料加多了，那可就变成“失败之作”。
在合成药物的过程中，控制反应条件、时间、温度等，都是关键。
药品生产技术《半合成头孢菌素的结构改造》
药品生产技术《半合成头孢菌素的结构改造》半合成头孢菌素是一类经过特定结构改造的头孢菌素抗生素，其结构
改造主要就是去掉了其肽链部分，只保留了其头部结构，可以给肽的合成
加速，这样就能够减少药物的制备时间和原料投入。
半合成头孢菌素的结构改造是一个复杂而细致的工作，主要包括除去
肽链以及保留头部结构这两个步骤。
首先，应根据药品的特性，选择合适
的原料，然后制备一定量的药物。
在这一步中，要尽量保证原料的活性，
避免影响最终的效果。
接着，采用蛋白质测序技术，精确定位肽链的位置，并进行剪切，从而剔除肽链部分，得到需要的头部结构。
最后一步是保持头部结构的稳定性和活性。
首先要消除头部结构中的
水分子，接着采用氢键和疏水性聚合物等形式，将头部结构维持到最稳定
的状态，以保证其在未来的使用过程中具有高的稳定性。
最后通过对半合
成头孢菌素抗生素的生物活性、抗菌活性和安全性等进行相关测试，来确
保药物的安全性。
由于半合成头孢菌素的结构改造过程十分复杂，并且改变原有的物质
结构，需要在改造的过程中尽可能保证其最终的活性、安全性和效果。
第七章 半合成抗生素生产工艺1
H H H N S N O OH
R O
H H H S N N O
O OH 3-Hydroxycephalosporin
O O Cephalosporin Lactone
(二)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征
H2N O O OH O H H N S O CH3 O O 7-ADCA H2N H H N S CH3 OH
分类
第一代
抗菌谱
窄，与PG相似 PG相似 2、 G+ > 2、3 代 G- 差 比一代广 1代 G+ < = 1代 >1代 <2代 G- >1代，<2代 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效 更广 1、 G+ < 1、2代 1、 G - > 1 、2 代 对绿脓杆菌、 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效 G+作用增强 G+作用增强 G- >3 代 对绿脓杆菌、 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效
第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐ß-内酰胺酶， 第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐ß 内酰胺酶， 主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳 性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。 性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。
第二代头孢菌素
HO H H H S N O O CO2H N S N N N CH2SO3H N H3CON H H H N Sห้องสมุดไป่ตู้O O CO2H O N O NH2 HO NH2 H H H S N N O CO2H O CH3 O
第三代头孢菌素
N OCH3 N H 2N S O COHN H H S N HN CH2OCOCH3 COOH HN S O N OCH3 COHN H H S N H COOH
第7章_半合成抗生素生产工艺
第七章半合成抗生素的生产工艺7.1概述半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造增加了稳定性、降低了毒副作用、扩大了抗菌谱、减少了耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。
如头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadroxil）、头孢拉定（Cefradine）、头孢克洛（Cefaclor）、头孢克肟（Cefixime）、头孢哌酮（Cefoperazone）、头孢呋辛（Cefuroxime）、头孢曲松（Ceftriaxone）、克拉霉素（Clarithromycin）、阿奇霉素（Azithromycin）、舒巴坦（Sulbactam）、米诺环素（Minocycline）等。
本章以头孢菌素为例，介绍半合成抗生素的生产工艺。
7.1.1头孢菌素的研究1、结构特点头孢菌素与青霉素是两类β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，可以开环、发生酰化作用，干扰细菌的转肽酶，阻断其交联反应，使细菌不能合成细胞壁而破裂死亡，最终抑制细菌生长。
β-内酰胺环与噻唑环或噻嗪环的并合可以提高其对亲核性反应的活性，青霉素类2-位的羧基和头孢菌素类的2-位羧基也是必要结构，头孢菌素类的2-双键是不可缺少的，青霉素类6-氨基和头孢菌素类7-氨基的不同酰基取代可以改变化合物的抗菌活性及对β-内酰胺酶的耐受性。
SN R1OCOOH 1234567青霉素基本结构SNR2OR1COOH12345678头孢菌素基本结构图7－1 β-内酰胺类抗生素的两种基本母环结构头孢菌素与青霉素比较，过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应，研究认为由于头孢菌素过敏反应中没有共同的抗原簇，因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪环，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇，表明各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间只要侧链（R）不同，就不能发生交叉过敏反应。
抗生素的生物合成
• （1）非核糖体介导的肽类化合物的合成 • 利用多酶复合体系合成的寡肽（作为一 种重要的机制），如短杆菌肽 （gramicidins）、细菌素 （bactitracin）和短杆菌酪肽 （tyrocidin）及真菌次级代谢产物，如 恩链孢菌素（enniatins）和环孢菌素 （cyclosporins） 。由多酶体系的多功 能基因所控制的 ，非核糖体形成机制的 这种特性有利于低分子量多肽的结构多 样性的特殊方式，而这些多肽就是许多 微生物形成的次级代谢产物。
• 1、大环内酯抗生素的生物合成 • 大环内酯抗生素又可分为非多烯类和多烯类 • 前者有12元环的：酒霉素和新酒霉素； 14元环的：红霉素、竹桃霉素、蓝卡霉 素、苦霉素、巨大霉素； 16元环的：柱晶白霉素、交沙霉素、针 棘霉素、螺旋霉素、碳霉素、麦里多霉素； • 后者有制霉菌素、两性霉素、鲁斯霉素、匹马 菌素等。
• 硫模板机制
P197图4-31
• （2）核糖体介导的肽类化合物的合成 由核糖体介导生物合成的肽类次级代 谢产物具有多种生物活性，一般分子量 较大，如抗菌的乳链菌肽、枯草菌素、 乳酸菌肽、抗病毒的肉桂霉素。这类化 合物生物合成是由核糖体介导的肽类化 合物的组成氨基酸是由基因直接编码的， 与一般蛋白质的合成相同。
Eb—红霉素内酯B； Ea—红霉素内酯A； M—碳霉糖
（五）多肽类化合物的生物合成
• 许多次级代谢产物是氨基酸的衍生物，它们或者是纯 粹以氨基酸作为组成的化合物，或者是氨基酸与其他 代谢物（糖、脂肪酸）相结合的产物，或者是一个或 几个氨基酸的衍生物相结合的产物，它们总称为多肽 类或环肽化合物。已经知道在次级代谢产物的生物合 成中肽键的形成有三种方式： • ① 通过简单的酶偶联形成至多5个氨基酸的短链多肽 （谷胱甘肽、肽聚糖）；② 通过多酶复合体合成非核 糖体合成的长链多肽（包括大约50个氨基酸）；③ 通 过核糖体合成的机制。
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向醚化液中加入甲醇和水，于-10 ℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6 ，搅拌30min，放置结晶1h，甩滤、洗涤、干燥得到7-ACA。
7-ACA化工工艺流程
酶水解法难度较大，应用困难；化学裂解法虽操作复杂， 生产设备要求高，“三废”处理工作量大，但其生产工艺 比较稳定成熟，收率也能达到较高水平，因此应用广泛。
化工合成：
7-ACA化学合成：
酯化 氯化 醚化 水解
将头孢菌素C、二氯甲烷、三乙胺、二甲苯胺投入反应罐，然后缓缓加 入三甲基氯硅烷，投料比 (1:10.52:0.5:2.32:2.9)，25~30 ℃反应1h， 得到酯化液。
将酯化液降温到-35 ℃，缓缓加入二甲苯胺、五氯化磷(1:1.35:1.3) ， 控制反应温度-30℃，反应1.5h得到氯化液。
CO2H O
头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩( Cefalothin)
ON O
O CH3
头孢乙腈(COC2HefacOetrile)
半合成抗生素生产路线
第二代头孢菌素结构:
HO H H H
N
S
H3CON H H H
N
S
O O
N
S NN
O
CO2H
NN
CH2SO3H
O O
N
O NH2
CO2H O
菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学
的性质。
半合成抗生素生产路线
头孢类抗生素的中间体（原料）： 7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)，是头孢菌素中最常用的母
核，目前正在生产的头孢菌素总数在50种以上，临床常用 的头孢品种也在30个以上。结构式：
GCLE（7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯）
头孢替坦( Cefotatan) CH3
NH2 H H H N
O O
N Cl
CO2H
氯碳头孢 (Loracarbef)
半合成抗生素生产路线
第三代头孢菌素结构:
N
H2N
S
N OCH3 COHN H H S
N O
CH2OCOCH3
COOH
头孢噻肟(Cefotaxime)
HN HN S
N OCH3 COHN H H S
第四代头孢菌素结构:
S H2N
N
O
HH
N
S
NH OCH3O
N
N
COO
头孢匹罗(Cefpirom)
S H2N N
O H
N NH
OCHO3
H S
N COO
头孢吡肟(Cefepime)
N CH3
H2N
NO
S N N
HH
N
S
H
ON
N NN
OCH3
COO
头孢唑兰(Cefozopran)
S H2N N
O H
N NH
O OCH3
H S
N COO
N N
NH2
CH2OH
头孢瑟利(Cefoselis)
半合成抗生素生产路线
头孢类抗生素的结构改造： 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修
饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌、活性β-内酰胺酶稳定性。 7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗
三甲基氯硅烷 二甲苯胺 头孢菌素C
二氯甲烷
酯化
头孢菌素C三甲硅酯
硅脂亚胺醚化物 水、甲醇
醚化
正丁醇 二甲苯胺
硅脂氯化物
PCl5 氯化
水解
7-ACA
半合成抗生素生产路线
第一代头孢菌素结构:
NN
HH H
N
S
HH H
N
S
NN
O O
N
S NN
CO2H
S CH3
S
O O
N CO2H
O N
头孢唑林( Cefazolin)
头孢噻啶( Cefaloridine)
N
HH H
NS
S
HH H NS S
HH H NS C
ON O
O CH3 O
N
O
O CH3 N
CO2H O
半合成抗生素生产路线
半合成抗生素：
半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）是在生物合成抗 生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳 定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过人工化学合成进行 结构改造，以增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、 减少耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。因 为是基于它原有的结构作为起始原料，所以称之为“半合 成”。例如：如头孢氨苄、克拉霉素、阿奇霉素。
半合成抗生素生产路线
生产路径：
发酵（酶法）
目前人们研究较多的是两步酶法制备7-ACA。首先,头孢菌素C 在通氧气情况 下被D-氨基酸氧化酶催化,产生具有酮基的中间体和H2O2 。这个中间体较不 稳定,很容易被同时产生的H2O2 化学氧化脱羧,转变成戊二酰基-7-氨基头孢 烷酸（GL-7-ACA） 在GL-7-ACA 酰化酶的作用下脱去其侧链,生成7-ACA。 目前国内7-ACA大部分的生产厂家，如：山东鲁抗、河北石药、山西威齐达 等已将7-ACA的生产线，由化学法转换为酶法，7-ACA D-氨基酸氧化酶和 GL-7-ACA 酰化酶国内也有厂家大批量生产。
N
O
H
COOH
头孢唑肟(Ceftizoxime)
N
H2N
S
N OCH3 COHN H H S
N O
CH2S
COOH
CH3
N
N
NH H2N
S
N
O
O
CH3
O C COOH
N
CH3
COHN H H S
N
O
N+
COOH
头孢曲松(Ceftriaxone)
头孢他啶(Ceftazidime)
半合成抗生素生产路线
HO
头孢尼西 (Cefonicid) 头孢呋辛( Cefuroxime)
NH2 H H H
N
S
CH3
O
N
O
CO2H
头孢丙烯( Cefprozil)
CH2NH2 H H H
CONH2
N
S
O
N
HOOC S NN
OCH3
H N
HS
O
CO2H
NN
CH2COOH
O O
N
S NN
CO2H
NN
头孢雷特( Ceforanide)