基于受体和配体的虚拟筛选整合平台研究
新药开发中的虚拟筛选技术研究
新药开发中的虚拟筛选技术研究近年来，虚拟筛选技术在新药开发领域中得到了广泛应用，其在药物研发过程中的重要作用越发凸显。
本文旨在探讨新药开发中的虚拟筛选技术的研究现状及其应用前景。
一、虚拟筛选技术简介虚拟筛选技术是一种利用计算机模拟方法，通过对化合物或药物的结构进行预测和筛选，从大量的候选化合物中精选出潜在的药物分子。
相较于传统实验筛选，虚拟筛选技术具备成本低、高效快速等优势，成为新药研发领域的重要手段。
二、虚拟筛选技术的研究方法1. 分子对接法分子对接是基于分子的理论模型，通过模拟受体和配体之间的结合作用，预测药物相互作用的强弱和结合方式。
分子对接方法可分为结构基础和评分函数两个层面。
2. 三维定量构效关系（3D-QSAR）3D-QSAR是一种基于药物分子结构与活性之间的关系进行定量分析的方法。
它通过构建药物分子的三维结构，计算分子间的相互作用能，进而预测药物的活性和选择性。
3. 虚拟筛选库的建立建立虚拟筛选库是进行虚拟筛选的前提。
在建立虚拟筛选库时，需要收集和整理大量的药物分子信息，并对其进行分子描述符计算和数据库构建。
通过建立具有多样性和可筛选性的虚拟筛选库，可以提高虚拟筛选的效率和准确性。
三、虚拟筛选技术的应用前景1. 提高新药研发效率虚拟筛选技术在药物研发过程中能够快速筛选出具备潜在活性的化合物，有助于加速新药研发的速度。
它可以避免大量实验的重复性工作，降低研发成本。
2. 发现多靶点药物虚拟筛选技术能够对多个靶点进行筛选，并找到能够同时与多个靶点相互作用的化合物。
这对于疾病的综合治疗具有重要意义，有望开发出更加高效和低毒的多靶点药物。
3. 预测药物代谢与毒性虚拟筛选技术在筛选过程中可以通过模拟药物与生物体内的代谢酶的相互作用，预测药物代谢途径和毒性。
这能够帮助研究人员及早发现潜在的药物代谢问题和毒性反应，并进行相应的调整和优化。
四、存在的挑战和改进措施虚拟筛选技术的应用仍然面临一些挑战，如模型的准确性、计算的复杂性和虚拟筛选库的建设。
药物筛选工具——基于配体的虚拟筛选
药物筛选工具——基于配体的虚拟筛选随着基因技术、蛋白质化学、蛋白质纯化与鉴定技术的快速发展，近年来，蛋白质三维结构的数量正在不断的增加，大量成药与潜在成药靶标蛋白已被破解随着基因技术。
相比之下，新药研发的速度却依旧落后。
最近几年，计算机辅助药物设计中的虚拟筛选方法，已经成为可靠，相对廉价的用于先导化合物发现的一种重要技术手段。
虚拟筛选(virtual screening，VS)是指基于药物设计理论，借助计算机的技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价的一种方法，其目的是从几十个乃至百万个分子中筛选出新的先导化合物。
（图文：虚拟筛选步骤）从原理上来讲，虚拟筛选可以分为两类，即基于受体（Receptor-based virtual screening）的虚拟筛选和基于配体(ligand-based virtual screening)的虚拟筛选。
基于受体的虚拟筛选也称为基于结构的虚拟筛选，利用分子对接技术，基于受体的三维结构，在结合位点处自动的匹配化合物数据库中的小分子，然后对可能的结合模式运用基于分子力场的打分函数进行结合能计算，最终得到化合物能量排名。
相对于基于配体的虚拟筛选，其优势是能避免活性化合物微小的结构变化所引起的活性改变，但也存在一些不足：1）最大的问题就是打分函数的准确性及适用性，一般考虑到计算速度，通常采用比较简单的打分函数，但简单的打分函数不能很好的考虑到较弱的相互作用；2）基于受体的虚拟筛选需要受体结构和指定结合位点，但许多重要的靶标都没有可用的受体结构；3）而且分子对接存在需要解决的问题：分子的柔性熔化剂效应打分函数基于配体的方法是依据结构决定性质原理，这类方法有：1）药效团模型（pharmacophore modeling），是对一系列已知有活性的化合物进行药效团研究，通过构象分析、分子叠合等方法归纳得到对化合物活性起到关键作用的一些基团的信息；2）定量构效关系(quantitative structure activity relationship ,QSAR)，是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子和生物大分子相互作用，有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法；3）结构相似性方法（structual similarity, SSIM）是通过各种描述符或指纹进行相似性匹配，从而判断化合物是否具有类似活性或治病机理。
支持虚拟筛选的数据库管理工具的研究与实现
支持虚拟筛选的数据库管理工具的研究与实现药物设计是随着药物化学学科的诞生而相应出现的,主要应用于创新药物先导化合物结构的发现和优化。
虚拟筛选是药物设计方法的延伸和推广,是创新药物研究的新方法和新技术。
虚拟筛选是指利用计算机强大的计算能力,采用三维药效基团模型搜寻或分子对接的方法,在化合物数据库中寻找可能的活性化合物。
整个筛选过程需要用到配体分子往往有数百万个。
随着计算科学和计算方法的不断发展,以及计算机性能的不断提高,虚拟筛
选的计算速度也在不断的提高。
与此同时,在虚拟筛选速度稳步提高的情况下,
化合物数据库的访问成了制约筛选速度的一个重要因素。
所以设计一个支持大规模虚拟筛选的数据库管理工具可以有效的提高药物筛选的速度和效率。
支持筛选的小分子数据库所具有的数据量往往是巨大的,其分子数从几十万到上千万不等。
此外化合物数据库存储结构的复杂性也是造成数据量庞大的一个主要原因。
而传统的集中式数据处理方式因其可靠性不高,系统的可扩充性较差,势必会成
为整个系统的瓶颈。
此时数据的分布式处理成为了一种必然。
本文所做的工作就是围绕上述问题展开的。
本文首先阐述了本论文的研究背景,介绍了国内外典型化学数据库及化学数据库管理工具的研究现状,分析了典型的虚拟筛选数据管理工具的特点。
其次研究了化合物数据的处理技术,包括分子属性计算、格式转换、分子二维结构编辑和分子的二维三维显示技术。
最后研究了分布式数据库技术和分布式数据库代理框架Amoeba,并在此基础上设计和实现了化合物数据的检索、子结构查询、数据子集的构建和下载等功能。
基于计算机虚拟筛选技术寻找NDM-1抑制剂
基于计算机虚拟筛选技术寻找NDM-1抑制剂冯迪;刘湲;孙影;郑珩【摘要】β-内酰胺类抗生素的广泛使用,使得越来越多的细菌产生由β-内酰胺酶介导的耐药性,针对丝氨酸β-内酰胺酶,目前已有克拉维酸、舒巴坦等抑制剂与临床常用抗生素配伍使用,但尚无金属β-内酰胺酶的有效抑制剂,因此,寻找金属β-内酰胺酶尤其是目前最受瞩目的新德里金属β-内酰胺酶-1[NDM-1(B1类)]的抑制剂是遏制“超级细菌”引起的感染最迫切的要求.虚拟筛选作为发现新的先导化合物、寻找新药物的有力手段,大大缩小了人工进行配体活性筛选研究范围.我们通过计算机虚拟筛选技术,利用Discovery Studio 2.5和GOLD 3.0平台,基于NDM-1晶体结构(PDB:3Q6X),从一个含有2059个天然产物分子的化合物库里筛选得到6个可能具有金属β-内酰胺酶NDM-1(B1类)抑制活性的化合物结构.【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》【年(卷),期】2018(039)002【总页数】5页(P111-115)【关键词】NDM-1酶;抑制剂;计算机虚拟筛选【作者】冯迪;刘湲;孙影;郑珩【作者单位】中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009;中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009;中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009;中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009【正文语种】中文【中图分类】R978.11 引言β-内酰胺类抗生素的广泛使用，使得越来越多的细菌产生由β-内酰胺酶介导的耐药性。
Ambler等[1]将β-内酰胺酶分为A、B、C、D四类，其中A、C、D类依托活性中心的丝氨酸基团发挥水解抗生素作用，被称为丝氨酸β-内酰胺酶。
而B类β-内酰胺酶，发挥活性时需要一到两个金属离子协助，被称为金属β-内酰胺酶(简称金属酶，MBLs)。
目前研究表明B1类金属β-内酰胺酶(NDM-1)可以稳定而高效地水解除单环类之外几乎所有的β-内酰胺类抗生素，且临床使用的丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂均无法对其产生抑制作用。
适配体筛选方法研究进展
适配体筛选⽅法研究进展适配体筛选⽅法研究进展王巍贾凌云*(⼤连理⼯⼤学环境与⽣命学院⽣物科学与⼯程系,⼤连116023)摘要利⽤指数富集配体进化技术(SELEX )可获得与⽬标靶具有特异性结合能⼒的适配体(寡核苷酸)。
经过近20年的研究,适配体被证实可在科研及临床应⽤中部分取代抗体,是有很⼤发展前景的技术领域。
适配体技术发展的关键在于对⽬标靶具有⾼选择性吸附能⼒的适配体的筛选和获得。
⼗⼏年来,以提⾼筛选效率和效果为⽬标的适配体筛选技术不断改进,产⽣了如消减筛选、复合靶筛选、基因组筛选、⽑细管筛选等新⽅法,推动了这⼀技术的发展。
本⽂对现有适配体筛选⽅法进⾏了系统的评述。
关键词适配体,指数富集配体进化技术,筛选⽅法,评述2008-09-08收稿;2008-10-26接受本⽂系国家⾃然科学基⾦(N o .20435020)资助项⽬*E-m ai:l l y j 81@dlut /doc/24e0b9e9b0717fd5360cdc62.html 1 引⾔适配体的概念在1990年由Tuer k 等[1]⾸次提出,是指利⽤指数富集的配体进化技术(syste m atic evo l u tion o f li g ands by exponentia l enr i c hm en,t SELEX )从特定的寡核苷酸库中筛选出对⽬标靶有特异性相互作⽤的寡核苷酸(DNA 或RNA )。
与传统的抗体相⽐,适配体具有以下特点和优势:(1)对⽬标靶分⼦具有与抗体相当甚⾄更⾼的亲和性;(2)可以⼤量、快速的在体外合成,制备⽅法更为简单快捷;(3)可以针对不同种类的⽬标靶进⾏筛选,包括⽣物毒性的分⼦以及只具有半抗原性的分⼦,拓宽了其应⽤范围;(4)稳定性优于抗体,利于储存。
基于适配体的上述优良特性,其在疾病检测、药物研发、临床治疗、分析化学、蛋⽩质组学以及基因表达调控机理研究等多个领域都有着良好的应⽤前景。
⽬前,限制适配体技术应⽤的瓶颈问题仍是适配体的有效筛选技术。
实验药理其中总结
实验药理学期中总结一、实验药理学概论1.实验药理学的研究内容：①药物的药理作用的试验研究②药物作用机理的实验研究③药理学实验技术④药理学试验设计⑤实验结果的分析2.实验药理学的研究目的就是通过探讨药理学实验的特点和规律，使药理学实验符合科学、规范、准确的要求，能够有效地解决药理学研究中的实际问题，为药理学研究提供合理方法和技术保障。
3.实验药理学的特点主要表现为：①以药理学的要求为核心研究实验技术和方法②采用各种可以解决药理学科学问题的技术和方③实验药理学的发展依赖于多学科的发展④实验药理学的核心是创造性的将各种技术方法引入药理学研究中，通过药理学研究实现技术方法的进步和药理学理论的进步。
4.实验药理学的内容是根据药理学的特点进行分类，如：受体药理学，酶药理学，心脏药理学，血管药理学，电生理药理。
分子药理学实验研究5.实验药理学的基本问题1.给药方式：1.1预防给药与治疗给药1.2口服给药与注射（及其他）给药（动物实验）1.3体外实验给药方式：器官实验：药物与器官的接触，药物作用的时间细胞实验：细胞在药物中的暴露时间，药物对细胞生存环境的影响分子水平实验：药物对分子相互作用的影响；药物对生物靶分子的作用2.给药剂量2.1确定药物剂量的基本原则能够反映药物的作用，能够反映药物作用的量效关系，与临床用药密切关联，符合实验要求（如动物给药量，实验环境改变）2.2动物实验给药剂量的确定①动物种属差异②动物接受量的限定（动物胃容量、动物血容量、腹腔注射）③已有药物有效剂量的可能信息（天然产物人用量，已有实验信息等）④合理的计算方法（体重、体表面积等）⑤预实验的必要性（选择适当指标进行多剂量预实验）⑥急性毒性实验（以大剂量进行预实验，最小中毒量、致死量）⑦体外实验的有效浓度（细胞分子水平的实验获得有效浓度，血浆浓度换算）⑧给药途径（口服，静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射2.3体外实验药物浓度的设定条件 ①一般实验浓度：符合常用药物合理剂量②实验类型（细胞实验、生物化学实验、分子生物学实验）③可能的血药浓度，合理的给药量（10-4M －10-6M －10-9M ）；（100ug/ml ，10ug/ml ） 2.4体外实验剂量设置（分子水平实验）药物作用的数学模型，对数曲线的制作，剂量的设置 2.5新药体外筛选的剂量设置 分子水平筛选方法－药物期待活性 样品的特点－化合物和混合物 一般剂量设置：10ug/ml ，10-5M 3．动物选择 3.1动物选择的原则①符合研究目的（能够反应所需要的症状） ②反应药物作用（易于观察药物作用） ③药物作用机制与人类相近（利于评价） ④符合实验要求（均一、稳定、背景清楚） ⑤符合动物管理规范 6.实验设计的3要素①实验因素：可能影响实验指标的实验因素 ②实验单元：接受实验处理的对象 ③实验效应：反映实验处理效果的标志 8.实验设计的类型和特点 方差分析－－单因素方差分析方差分析－－两因素等重复实验的方差分析回归分析：一元线性回归分析：回归系数的最小二乗估计；一元非线性回归分析；多元线性回归分析①正交设计：正交表是正交试验设计的工具，根据均衡分散思想，运用组合数学理论在拉丁方和正交拉丁方的基础上构造的一种表格 交互作用的正交实验设计 多指标实验 ②参数设计三次设计：系统设计，参数设计，容差设计稳健设计：减少波动，寻找使得质量波动达到最小的可控因素的水平组合 灵敏度设计③均匀设计：全面实验法；均匀设计表；使用表二、膜片钳原理技术膜片钳技术的关键是吸管与细胞膜的封接以及电流的测量。
基于结构的虚拟筛选及Maestro的使用教程
朱孔凯 2015-7-22
药物发现面临的挑战
化学空间
>1020 类药化合物
生物空间
104 ~ 105 蛋白
正确的小分子 + 正确的药靶
先导化合物
药物发现
药靶
高通量筛选VS虚拟筛选
晶体结构
未知
已知
基于配体的方法
基于结构的方法
已有活性化合物 没有活性化合物
优点：可进行大规模（上百万分子）筛选。 缺点：费钱；有些体系不适合；命中率低。
Prime---蛋白质结构预测； Glide---配体-受体分子对接； Liaison---预测结合与亲和力； Qsite---研究蛋白质活性区域内的反应机制(QM/MM)； Phase---作基于配体的药效建模； QikProp---用于候选药物的ADME性状预测； LigPrep---用于小分子配体的准备； Epik---对生物环境中的配体质子化状态做精确枚举； Jaguar---高性能初始量子力学组件； MacroModel---应用于材料及生命科学等的化学研究； Strike---用于检查组织性能关系的化学方法统计程序；
导出来用 Pymol 看
谢谢！
件
• Applications Glide Ligand Docking 分子对接 • 把准备好的小分子对接到定义好的网格文件中。
Applications LigPrep
小分子准备 • 优化小分子结构，预测其质子化状态，生成立体异构体。
• Workflows Protein Preparation Wizard 蛋白准备 • 加氢原子，删除水和杂原子基团等，然后简单优化一下蛋白。
பைடு நூலகம்
史上最全药物研发过程全解
史上最全药物研发过程全解我们身边常用的药物多少岁了？青霉素：1941年，76岁；病毒灵：1960年，57岁，而最常备的感冒药阿司匹林于1898年上市，至今已有119年的历史了。
这些老牌药物在科技发展如此迅速的今天，为何依然活跃于每个人的生活中？药物研发之路有多难，看一看就知道了。
（此处，小编回想到无数个泡在实验室的日日夜夜，已经哭晕在厕所）一、结构筛选结构筛选是新药研发过程中至关重要的一项，决定着项目的生死存亡。
1.药物靶点的确认这个是所有工作的开始。
只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。
确定靶标和靶标分析需要基于治疗的疾病，做大量的文献调研和生物信息分析，从基因序列到晶体结构，从基因组学到蛋白质组学。
这一阶段整理的信息特别重要，将直接影响和指导新药研发的全流程。
陶素生化可提供涵盖大部分已知通路和靶点的筛选工具库，助力药物靶点的确认，最受客户欢迎的工具筛选库包括激酶库，GPCR库等，通过这些工具小分子的对靶点活性和功能筛选，鉴定，可以大大加快靶点确认工作的进程。
当科学家发现某个家族或某类蛋白中的一个/几个蛋白对其感兴趣的生物现象的发生起了非常重要的作用，他们会用各类相关的小分子抑制剂，逐个打断其中的蛋白，观察是哪个蛋白的打断对该生物现象的发生有明显的影响，从而确认其所感兴趣的哪个/些蛋白。
例如：科学家发现Rheb通过X蛋白调控自噬的发生。
同时，通过研究发现蛋白是一个激酶。
此时，科学家便可以用激酶的库进行筛选。
通过筛选便可以简单确定X蛋白是哪个/类激酶。
后续，通过RNA干扰等基因水平的技术进一步确认X蛋白的作用等。
2.Hit的发现与获得发现苗头化合物（hit)，hit是指对待特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
发现hit的主要途径包括随机筛选的方法和理性设计的方法，理性设计的方法主要基于受体或配体结构和机制的分子设计。
人工进行分子设计是一项复杂艰难，费时又烧钱的庞大工程。
药物研发工作者很多时候采用虚拟筛选的方式获得hit。
智慧树知到《药物设计学》章节测试答案
第一章1、药物作用的靶点可以是A:酶、受体、核酸和离子通道B:细胞膜和线粒体C:溶酶体和核酸D:染色体和染色质正确答案：酶、受体、核酸和离子通道2、属于生物大分子结构特征的是A:多种单体的共聚物B:分子间的共价键结合C:分子间的离子键结合D:多种单体的离子键结合正确答案：多种单体的共聚物3、药物与靶点发生的相互作用力主要是A:分子间的共价键结合B:分子间的非共价键结合C:分子间的离子键结合D:分子间的水化作用正确答案：分子间的非共价键结合4、生物膜的基本结构理论是A:分子镶嵌学硕B:微管镶嵌学硕C:流动镶嵌学说D:离子通道学说正确答案：流动镶嵌学说5、影响药物生物活性的立体因素包括A:立体异构B:光学异构C:顺分异构D:构象异构正确答案：立体异构,光学异构,顺分异构,构象异构第二章1、哪些信号的分子的受体属于细胞膜离子通道受体A:甾体激素B:乙酰胆碱C:5-羟色胺D:胰岛素正确答案：乙酰胆碱2、 cAMP介导的内源性调节物质有A:5-羟色胺B:乙酰胆碱C:胰岛素D:促肾上腺皮质激素正确答案：促肾上腺皮质激素3、胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的A:蛋白酶B:胆碱酯酶C:单胺氧化酶D:磷酸二酯酶正确答案：磷酸二酯酶4、维生素D是哪类受体的拮抗剂A:VDRB:PRC:ARD:PPARγ正确答案： VDR5、信号分子主要由哪些系统产生和释放A:心脑血管系统B:神经系统C:免疫系统D:内分泌系统正确答案：神经系统,免疫系统,内分泌系统第三章1、下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸类似物A:四氢异喹啉-3-羧酸B:2-哌啶酸C:二苯基丙酸D:焦谷氨酸E:1-氮杂环丁烷-2-羧酸正确答案：2、下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是A:硫代丙烷B:氟代乙烯C:卤代苯D:乙内酰脲E:二硫化碳正确答案：3、维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是A:离子键B:氢键C:酰胺键D:二硫键E:共价键正确答案：4、属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的主要活性肽是A:降钙素B:胰高血糖素D:血管紧张素E:促肾上腺皮质激素正确答案：5、当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为A:类肽B:二肽C:神经肽D:内啡肽E:α-螺旋模拟物正确答案：第四章1、快速可逆性抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂称为A:反竞争性抑制剂B:竞争性抑制剂C:非竞争性抑制剂D:多靶点抑制剂E:多底物类似物抑制剂正确答案：2、非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是A:快速可逆结合C:不可逆结合D:紧密结合E:缓慢-紧密结合正确答案：3、为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是A:甲氧基B:羟基C:羧基D:烷基E:磺酸基正确答案：4、底物或抑制剂与酶活性位点的作用力包括A:静电作用B:范德华力C:疏水作用D:氢键E:阳离子-π键正确答案：5、作为药物的酶抑制剂应具有以下特征A:对靶酶的抑制作用活性高B:对靶酶的特异性强C:对拟干扰或阻断的代谢途径具有选择性D:有良好的药物代谢和动力学性质E:代谢产物的毒性低正确答案：第五章1、下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的合成A:二氧化氮B:谷氨酸C:天冬氨酸D:甘氨酸E:丙氨酸正确答案：2、核酸的生物合成中，胞嘧啶核苷酸是经以下哪种物质转化生成的A:尿嘧啶B:尿嘧啶核苷C:尿嘧啶核苷酸D:尿嘧啶核苷二磷酸E:尿嘧啶核苷三磷酸正确答案：3、下列抗病毒药物中，属于碳环核苷类似物的是A:阿巴卡韦C:西多福韦D:去羟肌苷E:阿昔洛韦正确答案：4、下列抗病毒药物中，属于无环核苷磷酸酯类化合物的是A:泛昔洛韦B:喷昔洛韦C:更昔洛韦D:阿昔洛韦E:西多福韦正确答案：5、 siRNA的单恋长度一般为多少个核苷酸A:13-15B:15-17C:17-19D:19-21E:21-23正确答案：第六章1、药物在没得作用下转变成极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程称为B:药物分布C:药物代谢D:药物排泄正确答案：2、通常前药设计不用于A:提高稳定性，延长作用时间B:促进药物吸收C:改变药物的作用靶点D:提高药物在作用部位的特异性正确答案：3、本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物称为A:前药B:软药C:硬药D:靶向药物正确答案：4、匹氨西林是半合成的广谱抗生素氨苄西林的前药，其设计的主要目的是A:降低氨苄西林的胃肠道刺激性B:增加氨苄西林的胃肠道刺激性C:增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收D:增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收5、按照前药原理常用的结构修饰方法有A:酰胺化B:成盐C:环合D:醚化E:电子等排正确答案：第七章1、普鲁卡因的酯基被替换成了下列哪个基团而开发成了抗心律失常药普鲁卡因胺？A:酰胺B:亚胺C:醚D:硫酯正确答案：2、非经典的生物电子等排体不包括A:环与非环结构及构象限制B:构型转换C:可交换的基团D:基团的反转正确答案：3、狭义的电子等排体是指（）都相同的不同分子或基团A:原子数B:电子总数C:电子排列状态D:极性正确答案：4、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但（）及其他性质与母体化合物是相似的分子或基团A:摩尔质量B:空间效应C:电性D:溶解性正确答案：5、下列哪个选项属于Me-too药物的专利边缘的创新策略A:改变粒度B:局部化学结构进行改造C:随机筛选D:引入杂原子正确答案：第八章1、关于孪药下列说法不正确的是A:可分为同孪药和异孪药B:同孪药均为对称分子C:异孪药为不对称分子D:可减少各自的毒副作用E:是前药的一种形式正确答案：2、关于多靶点药，下列说法不正确的是A:HAART鸡尾酒疗法为多药单靶点药B:多组分药物为多药单靶点药C:单药多靶点药物的最大特点是其对多个靶点的低亲和力相互作用D:单药多靶点药是指单体药物可以与体内的多个药物靶点发生相互作用进而产生生物学活性E:单药多靶点药为严格意义上的多靶点药物正确答案：3、多靶点药物的设计方法不包括A:药效团连接法B:药效团叠合法C:电子等排替换法D:筛选法E:从天然产物中发现正确答案：4、孪药的连接方式包括A:直接结合B:连接链模式C:重叠模式D:电子等排替换模式E:聚合模式正确答案：5、孪药可作用于A:酶B:受体C:核酸D:酶和受体E:离子通道正确答案：第九章1、组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以哪种键合方式装配成不同的组合A:离子键B:共价键C:分子间作用力D:氢键正确答案：2、通过（）可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需的理化性质和生物活性的结构。
基于药效团的虚拟筛选技术发现全新转化因子β受体1拮抗剂
摘要：作为治疗恶性肿瘤的新药，转化生长因子β受体1（TGFβR1）拮抗剂获得了广泛关注。
作者基于TGFβR1-BMS22的复合物晶体结构和文献报道了抑制剂数据构建了两个药效团模型A02和B10。
应用这两个药效团模型，作者虚拟筛选了DruglikeDiverse、MiniMaybridge和Zinc Drug-like等数据库，发现了两种全新的TGFβR1拮抗剂骨架。
并将筛选出的化合物经过类药五规则和ADMET性质预测。
最终化合物YXY01-03具有新颖的骨架，良好的药物性质，潜在的活性，可能比BMS22具有更高的安全性，这可能对进一步的研究有价值。
MaXFlow生物医药智能创新平台，由创腾科技自主研发，旨为不同领域的一线创新科技工作者提供一个合作共享的B-S架构平台。
以“数据自由，模型自由”为理念，在结构模型与预测模型进行融合的基础上，实现模拟与AI需求的合并，为研发赋能。
药效团模型（Pharmacophore）：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，可以认为是大量活性化合物共同的成药特征。
基于药效团模型，科研人员可以进行快速的药物虚拟筛选工作，寻找结构新颖的活性分子；也可以解释化合物的构效关系，进行化合物的结构优化与改造；此外，还可以进行化合物靶标的识别，实现反向找靶。
Discovery Studio中的Catalyst模块，是经典的药效团模型生成、验证及虚拟筛选的工具，可以基于配体、受体以及复合物结构进行定量、定性的药效团模型研究。
基于药效团的虚拟筛选技术发现全新转化因子β受体1拮抗剂ref：Molecules. 2018 Oct 31;23(11). pii: E2824；IF=3.06链接：doi: 10.3390/molecules23112824作为治疗恶性肿瘤的新药，转化生长因子受体1（TGFβR1）拮抗剂获得了广泛关注。
作者首先对TGFβR1-BMS22复合物结构6B8Y，应用DS_Receptor-Ligand Pharmacophore Genereation模块，生成基于结构的药效团。
筛选分子新受体的方法
筛选分子新受体的方法主要有以下几种：
1.基于结构的虚拟筛选：这种方法依赖于已知的受体结构信息，
通过计算机模拟和算法分析，从大量候选分子中筛选出可能与
受体结合的分子。
这种方法的准确性取决于受体结构的准确性
和计算机模拟的精度。
2.基于配体的虚拟筛选：这种方法则是从已知的配体（即能够与
受体结合的分子）出发，通过计算机模拟和算法分析，寻找与
已知配体具有相似结构或性质的分子。
这种方法的优点是可以
利用已有的药物分子信息，快速筛选出潜在的新药候选分子。
3.基于亲和力的筛选：这种方法利用生物亲和力技术，如亲和层
析、亲和色谱等，从复杂的混合物中筛选出能够与特定受体结
合的分子。
这种方法的优点是直观、准确，但缺点是操作复杂、
成本高。
4.基于细胞活性的筛选：这种方法利用细胞培养技术，通过检测
候选分子对细胞活性的影响，筛选出具有特定生物活性的分子。
这种方法的优点是能够直接反映分子在细胞水平上的作用效果，但缺点是操作繁琐、周期长。
受体和配体相互作用的研究进展
受体和配体相互作用的研究进展在生物医学领域的研究中，受体和配体相互作用的研究一直是一个热门的话题。
受体是一种蛋白质或其他分子，它们在细胞膜上或细胞内通过与分子配体结合发挥生物活性。
有很多不同类型的受体，例如G蛋白耦联受体、酪氨酸激酶受体和离子通道受体等。
而配体是受体结合的小分子，它们可以是内源性的（例如激素、神经递质或代谢产物等），也可以是外源性的（例如药物或毒素等）。
受体和配体之间的相互作用在生物学中扮演着至关重要的角色。
在药物研发中，通过针对受体的变异和调节配体活性，可以研制出新型的药物。
因此，对于受体和配体相互作用的研究具有重要的理论和应用价值。
本文将讨论受体和配体相互作用的研究进展。
一、受体和配体相互作用的研究方法受体和配体相互作用的研究早期主要依赖生物化学和药理学方法。
例如，利用受体溶液和放射性标记的配体，并在放射计数器中测量其结合，可以获得配体与受体的结合亲和力和结合容量等信息。
这种方法可以通过竞争性结合实验研究不同配体的选择性和特异性。
然而，这种方法需要大量的蛋白质样品，并且可能会出现非特异性结合和标记假阳性等缺点。
近年来，科学家们开发了许多新的研究方法，来研究受体和配体相互作用。
其中最重要的一种方法是晶体学。
晶体学是一种利用蛋白质晶体的X射线衍射模式来确定受体的结构的方法。
通过X射线衍射模式，科学家可以了解蛋白质的三维结构，以及其与配体结合的模式。
这种方法对于药物设计来说尤为重要，因为它可以帮助研究人员了解药物如何结合并激活或抑制受体，并为新药开发提供有力的支持。
另一种方法是计算机模拟。
计算机模拟可以在不需要大量蛋白质样品的情况下，对受体和配体相互作用进行研究。
通过计算机模拟，科学家可以预测配体和受体之间的相互作用方式，从而指导药物设计和开发。
该方法与实验相结合，可以有效地提高受体和配体相互作用的研究效率和准确性。
二、受体和配体相互作用在药物研发中的应用在药物研发中，受体和配体相互作用的研究是非常重要的。
高通量筛选和虚拟筛选技术在药物研发中的应用
高通量筛选和虚拟筛选技术在药物研发中的应用随着科学和技术的不断进步，药物研发领域也在不断发展。
高通量筛选和虚拟筛选技术成为药物研发中的重要手段，为药物的发现和优化提供了更高效和精确的方法。
本文将讨论高通量筛选和虚拟筛选技术在药物研发中的应用，以及其带来的潜在益处和挑战。
高通量筛选（HTS）是一种通过对化合物库进行大规模快速筛选，以鉴定具有特定活性的化合物的技术。
传统筛选方法通常十分耗时和费力，而高通量筛选提供了一种更加快速和精确的方式。
高通量筛选技术通常结合了自动化设备和机器学习算法，能够在短时间内对数千个甚至上百万个化合物进行筛选。
通过高通量筛选技术，科研人员可以在较短时间内鉴定出多种具有潜在药物活性的候选化合物。
高通量筛选技术在药物研发中的应用广泛。
首先，它可以用于药物发现的初步筛选阶段，帮助科研人员快速找到具有潜力的候选化合物。
其次，高通量筛选技术还可以用于药物优化的过程中，帮助研发人员筛选出更具活性和选择性的化合物。
此外，高通量筛选技术还可以用于药物安全性评估，帮助鉴定出可能存在的毒副作用，并提前进行预防和干预。
虚拟筛选（VS）技术是一种利用计算机模拟和分子建模方法，对候选化合物进行筛选和评估的技术。
虚拟筛选技术通过模拟大量化合物与靶标之间的相互作用，预测与靶标结合能力和活性。
这种方法可以帮助科研人员在实际实验之前，对候选化合物进行更准确和经济的评估。
虚拟筛选技术在药物研发中的应用也十分重要。
首先，虚拟筛选技术可以在药物发现的初期阶段，通过对已有化合物库进行筛选，筛选出具有潜力的候选化合物。
其次，虚拟筛选技术还可以用于药物优化的过程中，通过模拟和计算，对化合物进行结构优化，从而提高其活性和选择性。
此外，虚拟筛选技术还可以用于药物的再利用，通过对已有药物进行模拟筛选，发现其在其他疾病治疗上的潜在应用。
高通量筛选和虚拟筛选技术在药物研发中的应用带来了许多潜在益处。
首先，它们极大地提高了药物研发的效率和速度。
药物设计中的计算机辅助技术
药物设计中的计算机辅助技术近年来，计算机技术在药物设计领域中的应用越来越广泛。
药物设计是一项十分复杂的工艺，需要对药物分子与生物大分子进行精细的理解和设计。
传统的药物设计方法是基于实验研究和经验的，但这些方法需要耗费大量时间和金钱，并且效果不太稳定。
而计算机辅助技术的出现，为药物设计提供了快速、准确、高效的解决方案。
本文将简要介绍一些计算机辅助技术在药物设计中的应用。
一、计算机模拟技术计算机模拟技术是药物设计中最常用的一种计算机辅助工具。
依据不同的研究对象，包括分子对分子、分子对大分子、大分子对大分子等，可以采用分子动力学（MD）、蒙特卡罗模拟（MC）、分子对接（DOCK）、分子力场（FF）等多种方法。
MD是一种计算机模拟技术，用于预测分子在不同条件下的运动轨迹、构象和能量。
它将分子组装到所需的初始状态，通过单步模拟使其逐步运动到目标结构。
MD模型通常基于牛顿运动方程，模拟分子的动力学行为。
MC是另一种计算机模拟技术，用于预测分子的热力学特性。
它将分子置于大量的随机环境中，以模拟温度变化、压力变化等。
在模拟过程中，分子会跳入或跳出较低或较高的能量状态，从而获得更精确的能量和构象信息。
DOCK则是一种计算机模拟技术，用于预测分子之间的结合。
它通过优化构象和能量，找到最适合的分子结合方式。
DOCK常常运用于药物分子与大分子如受体的配体结合位点的寻找和研究。
FF则是另一种计算机辅助技术，用于计算和优化分子的力场。
它基于分子力学规律，可以估算分子在不同条件下的热力学动力学性质。
以上几种计算机模拟技术可以相互结合，从而组成更为高效的药物设计工具。
二、人工智能技术人工智能技术是近年来较为热门的计算机辅助技术之一。
基于深度学习和机器学习等算法，人工智能技术能够从大量数据中识别模式，构建预测模型并进行预测。
目前，大量研究表明，人工智能技术在药物设计中的应用效果较好。
例如，基于人工神经网络的药物筛选方法可以自动化筛选大量的小分子药物和大分子受体配体，并预测它们的潜在活性。
虚拟筛选技术及其应用
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3. 虚拟筛选在药物设计中的应用举例 ——用一个虚拟筛选药物研发门户网获得一种新型的登革热病毒蛋
白酶抑制剂
Received: September 2, 2014
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1.2 虚拟筛选技术的定义
虚拟筛选（virtual screening, VS)是计算机辅助药物设计方法的延伸和推广 ，针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(QSAR) 模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR
模型的化合物，进行实验筛选研究。
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能量和空间匹配
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第四步:命中化合物的后处理 最后一步是命中化合物的后处理 通过计算分子的类药性质ADME/T (吸收、器 官分布、体内代谢、排泄 和毒性)性质的估算，排除那些不具有类药性质的分 子。可以利用一些经验规则如“五规则” 等，快速排除那些不适合进一步药 物开发的分子。
，并评价其与受体的结合活性，从而筛选出有潜力的配体小分子。
• LBVS是根据现有药物（配体）的结构、理化性质与活性关系(SAR)的分析，建立定量构效 关系(QSAR)或药效基团模型，预测筛选新化合物的活性。
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1.4 虚拟筛选技术的数据库
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1.5 虚拟筛选技术的优势
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1.3 虚拟筛选技术的分类
分类
基于受体生物大分 子结构的虚拟筛选
（SBVS）
基于配体小分子的 虚拟筛选（LBVS
虚拟筛选在中药研究中的应用前景与不足
虚拟筛选在中药研究中的应用前景与不足姓名：汪岩学号：S2010210 专业：中药学计算机药物虚拟筛选技术是20世纪后期起发展起来的新药发现新技术，该项技术应用了现代科学研究的成果和技术，使药物发现的方式方法和理论都产生了巨大变化。
药物筛选是药物发现的最初阶段和关键步骤，其目的是发现新药。
由于采用动物模型进行药物筛选的成本高、效率低、速度慢、样品需要量大等特点，近年来已逐步从以体内实验筛选为主，转变为以体外实验筛选为主特别是以高通量筛选(high throughput screening，HTS)为主的新药发现模式[1]。
高通量筛选采用自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测方法和手段采集生物活性数据，每天可以完成数万甚至数十万个样品的活性检测，从而极大地提高了药物筛选的速度。
高通量筛选技术的应用，使得待筛样品的数量成为药物筛选的重要瓶颈，因此新的化学合成技术特别是组合化学合成技术得到快速发展和广泛应用。
据理论推算，一个组合化学工作者一年可合成1×104～1×105个化合物，若将所有的组合化学库加在一起，目前的化合物数量可达1×l09甚至更多[2]，大量化合物的出现虽然满足了高通量药物筛选的需要，但是对于如此海量化合物的活性评价，如果采取高通量筛选的方法，其阳性率很低，一般不到万分之一。
在这种情况下，仅仅依赖于高通量筛选技术发现先导化合物，其成本高且成功率低，将造成大量不必要的浪费。
因此，目前开展药物筛选，还需要引入其他新理论、新方法和新技术，以提高新药发现的几率，降低新药发现的成本。
药物虚拟筛选是基于药物设计理论，借助计算机技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价，其阳性率一般在5％～20％，远远高于高通量筛选的阳性率[3]，但虚拟筛选的计算结果最终还需要实验结果来验证。
因此，虚拟筛选技术与实验筛选技术优势互补，如果将两者结合起来，将有利于新药的快速发现。
discovery-studio-libdock打分
discovery studio libdock打分-回复discovery studio libdock打分是一种常用的蛋白质分子对接方法，可以用于预测分子间的结合能力。
本文将一步一步回答与discovery studio libdock打分相关的问题，并阐述其在药物设计和分子模拟中的应用。
首先，我们来介绍一下discovery studio libdock打分的基本原理和流程。
discovery studio libdock是基于分子对接的一种计算方法，通过模拟分子之间的相互作用来预测它们的结合能力。
在使用该方法之前，我们首先需要准备两个分子：配体和受体，它们分别代表了待评估的药物分子和目标蛋白。
然后，我们将配体和受体通过一系列的计算步骤引导到合适的位置，并进行结合能力的打分。
计算过程中涉及到的参数包括分子的构象、电荷、亲和力场等。
接下来，我们来详细讨论discovery studio libdock打分的计算流程。
首先，我们需要为配体和受体进行参数化和优化。
配体的参数化包括给分子原子赋予合适的电荷和力场参数。
而对于受体，我们需要通过能量最小化或分子动力学模拟等方法获得其最稳定的构象。
之后，我们需要定义一个grid网格，用于将受体的活性位点划分为一组由空腔组成的电荷分布点。
在进行分子对接之前，我们需要将配体引导到受体附近的合适位置，一般采用随机搜索或分子动力学模拟等方法。
当配体和受体就位之后，我们就可以开始进行discovery studio libdock打分了。
该方法通过将配体和受体进行柔性对接，计算它们之间的相互作用能量。
其中，相互作用能量包括静电相互作用能、范德华相互作用能和解旋能等。
在这个过程中，我们可以使用不同的打分函数来权衡相互作用的不同贡献。
打分函数的选择可以根据实际需求进行调整和优化。
最后，我们需要对得到的分子进行评估和分析。
一般来说，我们使用某种评估指标来衡量配体与受体之间的结合能力。
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７ ・
法， 并 通 过实验 对 本 文算 法 和 传 统 的直 方 图 均衡 增
［ ４ ］ Ｓ ｃ ｏ ｗ Ｍ Ｊ ， Ａｓ ａ ｒ ｉ Ｖ Ｋ． Ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｒ ｕ ｌ ｅ ａ ｎ ｄ ｈ ｏ ｍ ｏ ｍ ｏ ｒ ｐ ｈ ｉ ｃ ｈ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ ｅ ｎ －
基 于受体 和 配体 的虚 拟 筛 选 整 合 平 台研 究
孙 银 雪
（ 吉林师范大学 信息 网络 中心， 吉林 四平 １ ３ ６ ０ ０ ０）
摘
要： 虚拟 筛选是计算机辅助药物设计的最重要 方法之 一 ， 可分为基 于受体虚拟 筛选 和基 于配体虚拟 筛选两种 方法． 根
据蛋 白靶标结构是否 已知 ， 选择基 于配体 的虚拟 筛选方法和基 于受体 的虚拟 筛选方 法进行 筛选． 近几年 随着药物研 究的新 方法 和新技术的发展 ， 分子对接 和药效团搜 索， 以及 定量构 效关 系模 型成为虚拟 筛选的几个重要 方法， 目前 已经有一 些软件平 台发 布并且应用到虚拟 筛选过程 中． 比如 Ｄｏ ｃ ｋ ６ ． ５ 、 Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｒ Ｇ ｉ ｓ ｔ 、 Ａ ｕ ｔ ｏ ｄ ｏ ｃ ｋ等等． 该 文整合 并开发 了一 个既基 于受体 又可以基 于配体
配体对接的且具有 高效计算性 能的 Ｄ ｏ ｃ ｋ ６ ． ５ ． 在它 的计算过程 中， 通过计算打分 函数来评价对接 的正
确性 ， 如果 分数 越 高 ， 分 子 的 活性 作 用 力 就 越 大 ， 根 据 不 同 的分 子结 构 可 以选 择 多种 打 分 方 式 ， 包 括 氢 键 打分 函数 、 Ｇ Ｂ ／ Ｓ Ａ、 Ｐ Ｂ ／ Ｓ Ａ 打 分 函数 和 能 量 打 分
等．
１ 虚拟筛选平 台使 用的主要 底层软件
１． １ ＵＳ ＣＦ Ｄｏ ｃ ｋ ６． ５
Ｕ Ｃ Ｓ Ｆ Ｄ ｏ ｃ ｋ ６ ． ５是 基 于受体 的虚 拟筛 选 软 件 ， 它 是第 一 个 由 加 利 福 尼 亚 州 立 大 学 旧 金 山 分 校 的
Ｋ ｕ ｎ ｔ ｚ 小组于 １ ９ ８ ２年 开发 的分 子对 接 程 序 ， 是 目前
进 行 虚 拟 筛选 的 平 台 ， 设 计 的 总 体 思 想是 基 于 一 个 分 子 图 形界 面 ， 整合 Ｄ ｏ ｃ ｋ ６ ． ５ 、 Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｒ Ｇ ｉ ｓ ｔ 、 聚类 方 法 ， 以及 定 量 关 系模 型 等 辅 助软件 ， 实现 并 完成 了基 于 受 体 和 配 体 的 虚 拟 筛 选 流程 ． 关键词 ： 虚 拟 筛选 ； 受体 ； 配体 ； 分 子 对接 ； 药 效 团搜 索 ； 定 量 关 系模 型
虚 拟筛 选 是 计 算 机 辅 助 药 物设 计 的核 心 技 术 之一 ． 广 义地讲 ， 只要是 基于某 种 问题 形式 的数 据
应 用最 为广 泛 的分 子对 接 程 序 之 一 ＿ ４ ． 它 从 最 初 的 只能实 现 刚性对 接 的 Ｄ ｏ ｃ ｋ １ ． ０发 展到 可 以实现柔 性
用 最广 泛 的药物设 计 方法 ， 同 时它 也 成 功 发 现 了 针
对某种疾 病 的药 物分 子 ， 例如 Ｈ Ｉ Ｖ蛋 白酶 抑制 剂 Ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ａ ｖ ｉ ｒ （ 已 上市 ） 的设 计 、 老年痴呆 症药物 Ｅ ２ ０ ２ ０
的 开发 （ 已上 市 ） 、 唾液 酸酶 抑制 剂 的设计 （ 已上 市 ）
中图分类号 ： Ｔ Ｐ ３ ９ 文献标志码 ： Ａ 文章编 号： １ ０ ０ ８— ７ ９ ７ ４ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ４—０ ０ ０ ７— ０ ３
计算 机辅 助 药物 设 计 ¨ 是 利 用 计算 机 的计 算 、
分析， 建 立合 适 的提 问结构 ， 进 而进行 小 分子数 据 库 的搜索 ， 如基 于药 效 团模 型的 虚拟筛 选 ． 基于受 体 的 虚 拟筛选 主 要是 指通 过分 析 受 体 的 三 维结 构 ， 找 到 作 用位 点 ， 根 据小 分 子与作 用位 点 的相互 作用 ， 如静 电作用 、 疏水 作用 和 氢 键作 用来 评 价 筛 选 出真 正 的 先 导化合 物 ．
函数 等．
费． 它一般可以分为基 于受体和配体的虚拟筛选两 种 形式 ， 基 于配 体 的虚 拟 筛 选 是 通 过对 已知 具 有 药
物 活性 一组 化合 物 的 结 构 、 理 化性 质 与生 物 活 性 的
收 稿 目期 ： ２ ０ １ ５—０ ３—２ ５
Hale Waihona Puke 作者简 介： 孙银雪 ， 女， 吉林长春人 ， 吉林师范大学长春校区网络信息科科员
库筛选方法都可 以称为虚拟筛选 ， 比如基于药效团 的数 据 库搜 索 、 基于定量构效关 系（ Ｑ Ｓ Ａ Ｒ） 的 数 据 库 搜索 、 基 于分 子对 接 的数 据 库搜索 等 ． 它 的 目标 是
在 化合 物数 据库 中 ， 发现具 成 药性 的先 导化合 物 ， 降 低 实验 筛选 化合 物数 量 ， 缩短 研究周 期 ， 节 约研究 经
逻辑判断、 图形显示等功能进行药物设计的技术 ， 它
涉及 多学 科 的先 进 技 术 、 方法 和成果 ， 其 中包 括 物
理、 化学 、 数学 、 计算机科学等． 它可以分为基于配体 的药 物 设 计 方 法 和 基 于 蛋 白 靶 点 的 药 物 设 计 方 法 Ｊ ． 目前 为 止 ， 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 已经 成 为应
第３ ６卷 第 ４期
２ ０ １ ５年 ８月
通 化 师 范 学 院 学 报（ 自然科学）
Ｊ ＯＵ ＲＮＡＬ ＯＦ Ｔ ＯＮＧＨＵＡ Ｎ ＯＲＭＡＬ ＵＮＩ ＶＥ ＲＳ Ｉ Ｔ Ｙ
Ｖｏ １ ． ３ ６ №４ Ａｕ ｇ ．２ ０１ ５
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． １ ３ ８ ７ ７ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｃ ｎ ２ ２—１ ２ ８ ４ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ８ ． ０ ０ ３